缺氧對阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與動脈粥樣硬化的影響

王亞芬 曠湘楠 尹玉潔 韓寧馨 郝苑潔 魏亞茹 王曉琪 賈振華

摘要 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種常見的以睡眠時上氣道反復塌陷為特征的慢性睡眠呼吸疾病，與高脂血癥、動脈粥樣硬化和心血管風險相關。近年來，已有研究證實OSAS是動脈粥樣硬化（AS）形成的獨立危險因素，會加速AS的發(fā)生和發(fā)展。目前有理論提出動脈粥樣硬化發(fā)生的關鍵因素之一是動脈壁氧供需不平衡，而OSAS的典型特征是慢性間歇性缺氧（CIH），所以推測CIH可能是OSAS加速AS形成的中間機制，然而其具體機制尚未完全明確，因此現就其可能的機制進行綜述，以期為臨床治療和研究提供啟示。

關鍵詞 間歇性缺氧;阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征;動脈粥樣硬化;炎癥;內皮功能障礙;氧化應激;代謝失調;血小板聚集和活化;交感神經活動

Abstract Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS） is a common chronic sleep breathing disorder characterized by repeated upper airway collapse during sleep，and is associated with hyperlipidemia，atherosclerosis，and cardiovascular risks.In recent years，studies have confirmed that OSAS is an independent risk factor for the formation of atherosclerosis（AS） and will accelerate the occurrence and development of AS.At present，there are theories that one of the key factors in the occurrence of atherosclerosis is the imbalance between the supply and demand of oxygen in the arterial wall，and the typical feature of OSAS is chronic intermittent hypoxia（CIH），so it is speculated that CIH may be an intermediate mechanism for OSAS to accelerate the formation of AS.However，the specific mechanism has not yet been fully clarified，so this paper summarizes its possible mechanism as follows，in order to provide enlightenment for clinical treatment and research.

Keywords Intermittent hypoxia; Obstructive sleep apnea syndrome; Atherosclerosis; Inflammation; Endothelial dysfunction; Oxidative stress; Metabolic dysregulation; Platelet Aggregation and activation; Sympathetic nerve activity

中圖分類號：R666;R543.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.002

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，其主要表現是在睡眠過程中上氣道完全或部分阻塞和（或）呼吸中樞驅動降低，導致呼吸暫停為特征的一組臨床綜合征。有研究已經證實OSAS是動脈粥樣硬化形成的獨立危險因素[1-3]。它也可能會促使高血壓、中風等一系列心血管疾?。–VD）的發(fā)生，增加潛在的心血管死亡率[4-6]。慢性間歇性缺氧（CIH）作為OSAS的重要病理特征，以反復急性缺氧然后迅速復氧為主要特點，比持續(xù)性缺氧的損傷更重（機體對持續(xù)性缺氧的反應以適應為主，而對間歇性缺氧的反應則更多的是損傷的過程）。而目前對AS形成的假說中有觀點認為“動脈壁氧供需失衡”是其關鍵因素，所以CIH很可能是OSAS加速AS的中間機制，但是其體機制尚不明確，可能涉及系統(tǒng)性炎癥、氧化應激、內皮功能障礙、血小板的聚集和分化、代謝功能失調、交感神經活動失常、補體系統(tǒng)的激活等[7-8]。因此，現就以上幾種可能發(fā)生的機制進行綜述，以期為制定降低心血管風險的治療和預防措施提供機會，提高未來我們預測心血管事件風險的能力。

1 炎癥反應

CIH是OSAS的核心病理機制，與局部和全身炎癥關系密切[9]，而AS是一個涉及多種炎癥細胞類型和介質的慢性炎癥過程，OSAS多次缺氧/復氧（H/R）循環(huán)可激活炎癥通路，上調炎癥介質、趨化因子、黏附分子等的下游表達，導致多種炎癥細胞尤其是淋巴細胞和單核細胞的活化，進而引起血管炎癥損傷促使AS。以下幾種途徑可能參與炎癥反應的發(fā)生。

1.1 核因子κB途徑

核因子κB（NF-κB）是調節(jié)多種炎癥反應的關鍵因子，是炎癥反應的啟動器。研究發(fā)現施加CIH因素對高脂飲食誘導的斑塊形成影響顯著[10]，其中P50基因缺失減少了CIH和高脂飲食誘導的核因子κB的活化，并消除了CIH和高脂飲食誘導的AS，推測抑制NF-κB的激活可以減少由CIH和高脂肪飲食造成的嚴重AS，可見核因子κB可能是CIH和高脂肪飲食影響下AS發(fā)病的路徑和核心機制。

1.2 Toll樣受體4途徑

Toll樣受體4（TLR4）激活后可誘導細胞內多種信號轉導通路，最終激活MAPK，產生多種炎癥介質，介導炎癥反應[11]。Zeng等[12]通過研究發(fā)現IH促進動脈粥樣硬化斑塊脆弱性的增加，可能是通過觸發(fā)TLR4/NF-κB信號通路的激活，也進一步證明了TLR4在內皮細胞中缺氧-復氧激活的TLR4/NF-κB炎癥信號通路中所起的作用以及對AS的影響。

1.3 單核細胞趨化蛋白與趨化因子受體途徑

單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）在動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞中大量存在，負責血管內膜中單核細胞的招募、活化和分化，是早期AS的關鍵蛋白[13-14]。趨化因子受體2（CCR2）是MCP-1的主要受體之一，在AS中發(fā)揮著重要作用[15]。MCP-1與CCR2的結合不僅導致單核細胞的趨化，還導致單核細胞的黏附和擴散[16-17]。Chuang等[18-19]通過研究發(fā)現重度OSA患者因為IH導致單核細胞中CCR2基因表達的增加，說明IH可以提高CCR2基因的表達和單核細胞對MCP-1的趨化能力。并在后期的實驗中發(fā)現IH可上調RANTES誘導的趨化因子受體5（CCR5）mRNA和蛋白水平以及單核細胞的趨化性。由以上推測，IH條件下單核細胞趨化和黏附增加可能是促使動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的重要機制。

1.4 白三烯途徑

LTs（白三烯）是花生四烯酸在炎癥細胞中產生的脂質介質，有研究表明LTs可能是OSAS和AS之間的分子聯(lián)系[20]。Stanke-Labesque等[21]研究發(fā)現IH是OSAS的一個主要特征，它參與了LTB4通路的激活、血管重構和動脈粥樣硬化。Gautier-Veyret等[22]也發(fā)現了IH參與了OSAS中半胱氨酰白三烯（CysLT）途徑的激活與IH相關的血管重構，促使OSAS誘導AS的形成。

然而，炎癥機制可能不是唯一解釋，因為有研究發(fā)現布洛芬不能完全消除頸動脈體因為缺氧發(fā)生的生化反應，這說明炎癥抑制不能完全逆轉對頸動脈的損傷作用[23]。因此，炎癥反應的增加只能解釋CIH相關AS形成的部分機制。

2 內皮功能障礙

CIH重復的H/R誘導內皮細胞損傷的機制除了炎癥機制外，血管活性因子表達失衡、細胞間黏附分子上調和血管內皮細胞凋亡也可能參與其中[8]。通過HIF-1α的激活，使細胞能夠適應在低氧環(huán)境中低代謝的需要。但HIF-1通過與VEGF啟動子區(qū)缺氧反應元件結合而上調VEGF的生成，導致細胞增殖、遷移、增強細胞通透性和血管生成。IH還誘導ROS的產生，促進白細胞活化和全身炎癥反應增強的黏附分子的生成，并降低循環(huán)一氧化氮水平[24-25]，促使內皮功能出現障礙進而引發(fā)AS，以下這些途徑可能參與其中。

2.1 miRNA途徑

miRNA參與內皮細胞和血管功能的調控，而內皮功能障礙是AS的早期風險因素。Liu等[26]通過研究miRNA在CIH誘導的內皮損傷之間的關系發(fā)現，miRNA通過調控細胞凋亡和自噬相關基因的表達在CIH中發(fā)揮著重要作用。Bi等[27]研究發(fā)現，miR30a介導Beclin1的轉譯控制可能減弱CIH中內皮細胞自噬，這可能是內皮細胞功能障礙和損傷的重要原因。Khalyfa等[28]闡明了外體miRNA-360可以作為潛在OSAS和（或）肥胖兒童血管功能和心血管疾病風險的一個新的關鍵介質。由以上可知，miRNA影響的內皮功能障礙可能是OSAS加速AS的重要機制之一。

2.2 CCAAT增強子結合蛋白β途徑

Feng等[29]認為IH在OSAS中可損傷內皮細胞，并通過低氧應激反應中缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的高表達上調內皮素-1（ET-1）導致細胞凋亡，并發(fā)現在IH的條件下，人臍靜脈內皮細胞中HIF-1α/C/EBPβ/ET-1通路主宰著內皮細胞損傷的病理過程，定向敲除CCAAT增強子結合蛋白β（C/EBPβ）可以抑制ET-1的表達阻礙內皮細胞的凋亡，但不影響耐缺氧保護因子HIF-1α表達，對其下游的血管內皮因子的保護作用不會產生影響。由此可推測，C/EBPβ對IH誘導的內皮細胞損傷是個有前途的靶標，是OSAS基因治療的靶點，有助于延緩AS的進程。

2.3 內皮細胞特異性分子途徑

內皮細胞特異性分子（Endocan）是一種與炎癥有關、增加黏附分子表達和導致內皮功能障礙的新型分子[30]，是OSA患者血管內皮系統(tǒng)早期損傷的一個有意義的新標志物。Sun等[31]研究了IH下內皮細胞特異性分子1（ESM-1）的調節(jié)作用及其機制，發(fā)現IH通過內皮細胞中HIF-1α/VEGF通路使ESM-1顯著上調，增強了單核細胞與內皮細胞之間的黏附，推測ESM1可能是IH誘導內皮功能障礙導致AS的潛在靶點。

2.4 微粒途徑

微粒（MPs）是由獨特的脂層組成，在正常生理狀態(tài)下存在，參與炎癥、止血和血管生成。但是在不同的臨床情況中，MPs的保護或有害作用仍在討論。Trzepizur等[32]通過研究發(fā)現，MPs可能通過促進內皮功能障礙、炎癥和血管高反應性，在OSA相關的血管損傷的病理生理學中發(fā)揮作用，MPS可能成為一種新的血管功能障礙的生物載體。

3 氧化應激反應

缺氧相關自由基的氧化應激與OSAS患者心血管疾病之間存在重要的聯(lián)系。許多研究通過測量氧化應激標志物證實了OSAS與氧化應激的關系。其中脂質過氧化物的增加，超氧化物歧化酶的活動減少，會增強肝臟脂質含量和血漿膽固醇、三酰甘油和瘦素水平，引起一系列心腦血管并發(fā)癥。

3.1 金屬硫蛋白途徑

金屬硫蛋白（MT）是體內清除自由基能力最強的蛋白質之一。它具有很強的抗氧化活性，可以作為抗氧化劑使用。一項研究評估了MT基因敲除小鼠在CIH暴露3天、1周、3周和8周后的氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡[33]，在MT基因敲除小鼠中，MT基因敲除小鼠出現更早、更嚴重的氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡，CIH介導的動脈纖維化、動脈炎癥和氧化損傷以及凋亡出現得更早和更嚴重。此外，動脈MT水平在早期升高，但在后期明顯下降，提示CIH可通過誘導炎癥和氧化應激反應而觸發(fā)AS，MT可能在此過程中起重要作用。

3.2 核因子E2相關因子2/血紅素加氧酶-1途徑

核因子E2相關因子2（Nrf2）/血紅素加氧酶-1（HO-1）通路參與多種組織器官的氧化應激損傷，是機體最重要的內源性保護體系之一，在氧化損傷保護中發(fā)揮著重要作用。有研究將EA.hy926細胞暴露在間歇性常氧或間歇性缺氧后[34]，觀察Nrf2/HO-1通路對EA.hy926細胞氧化應激、炎癥和凋亡的影響，結果顯示刺激Nrf2/HO-1可以抑制IH誘導的細胞氧化應激和細胞凋亡，但不影響細胞培養(yǎng)液中炎癥介質的積聚。提示Nrf2/HO-1途徑是CIH誘導血管內皮細胞損傷促進動脈粥樣硬化發(fā)展的重要機制之一。

4 代謝功能失調

IH誘導的代謝功能障礙可能在OSA的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用，但其確切機制仍不清楚，可能包括缺氧本身、交感神經激活和由此引起的全身炎癥[35-37]。OSA患者中觀察到的代謝失調可能是內皮損傷和動脈僵硬度增加等一系列心血管疾病的重要原因[5]，主要涉及脂肪和葡萄糖代謝異常。

4.1 脂質代謝途徑

缺氧作為肥胖引起脂肪組織功能障礙的關鍵因素[38]，脂肪細胞肥大導致脂質負載，介導炎癥和代謝功能障礙，進而誘導游離脂肪酸的釋放，激活多種信號通路。雖然OSAS和脂質代謝異常之間的直接因果關系尚未確定，但有大量重要且越來越多的證據表明二者存在著很強的相關性。Drager等[39]通過總結得出脂肪組織缺氧可能參與了OSA致動脈粥樣硬化前期血脂異常的發(fā)病機制。孫中新[40]發(fā)現HIF-1/SREBP-1c/FAS通路的激活是暴露在CIH條件下肝細胞脂質代謝異常的重要分子機制。Taylor等[41]也發(fā)現了IH會導致人脂肪細胞炎癥反應增強，對炎癥介質IH和TNF-α的敏感性高?？傊?，許多因素為OSA創(chuàng)造了一個促炎環(huán)境，導致血脂異常的發(fā)生以及動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生。但Thunstrm等[42]研究發(fā)現OSA對冠心病炎癥活動增加的影響與肥胖無關。

4.2 葡萄糖代謝途徑

胰島素抵抗（IR）是代謝綜合征的主要病理生理特征之一，當OSA嚴重時，患者會反復出現胰島素-葡萄糖代謝異常。He等[43]過研究發(fā)現，氧化應激和全身炎癥介質、脂肪因子的釋放與IH密切相關，且與IH的嚴重程度成正比，由于IR和葡萄糖耐受不良與炎癥密切相關，所以推測OSA和IR之間存在密切關系。IR不僅是CIH誘導的重要病理效應之一，也是AS的重要致病因素，它在CIH介導的AS發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，已成為目前熱門研究領域之一。然而，在最近一項針對患有OSAS的肥胖成年人的隨機對照試驗中[44]，胰島素抵抗和血清三酰甘油水平在隨機接受減肥治療和減肥與CPAP聯(lián)合治療的組中有所降低，但在僅接受CPAP治療的組中未見降低?？傊?，目前還沒有足夠的臨床證據支持OSAS或CIH與人類IR和（或）血脂異常發(fā)生的因果關系。

5 血小板聚集和活化

血小板參與AS斑塊的形成和發(fā)育，并促進AS斑塊的不穩(wěn)定性和破裂。因此，抑制血小板聚集和活化可以潛在地預防相關的繼發(fā)性心血管疾病[43]。研究發(fā)現OSAS患者的血小板聚集和活化功能存在異常[45]。血小板中血小板微粒（PMPs）具有促炎、促凝和抗內皮功能，在輕度OSAS患者的血小板和白細胞源性顆粒水平顯著升高，這可能是增加患心腦血管疾病、血小板活化不當以及AS的風險之一[46]，然而CIH介導的血小板活化的具體信號轉導機制仍缺乏證據，所以研究CIH誘導血小板聚集、活化和血管內皮損傷的功能特性，有助于了解AS的形成機制，為預防OSAS相關繼發(fā)性AS等血管疾病提供新的思路。

6 交感神經活動失常

神經心源性和神經激素失調在OSAS被認為是缺氧的后果，無對抗或過度交感神經張力都可能對膽固醇代謝產生不利影響[47]。OSAS患者的交感神經持續(xù)興奮，刺激兒茶酚胺的釋放和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，從而引起神經體液失調。神經內分泌紊亂導致的AS與血壓波動、糖脂代謝紊亂、血管內皮損傷、血小板活化、動脈斑塊形成、破裂等因子密切相關。一項前瞻性臨床研究比較了伴有OSAS和未伴有OSAS患者的肌肉交感神經活動，發(fā)現OSAS患者可能是通過增加外周和中樞化學反射反應來增加交感神經活動的[47]。

此外，補體系統(tǒng)是體液先天免疫的一部分，目前雖然在OSA中還沒有研究過補體系統(tǒng)，但在心血管疾病和糖尿病進行過研究[48-49]。Horvath等[50]通過研究發(fā)現了OSA患者中循環(huán)C3a的水平明顯升高，這提示了存在補體激活。雖然此研究不能明確區(qū)分補體激活是否是OSA的原因或后果，但是此研究結果強調了補體系統(tǒng)在OSA中的潛在作用，可以作為OSA與動脈粥樣硬化疾病研究的新方向。

7 小結

目前有大量證據表明動脈粥樣硬化病變中存在嚴重的缺氧區(qū)域，但對于CIH在OSA加速AS的作用機制研究尚處于初始階段，可能涉及文中的系統(tǒng)性炎癥、氧化應激、內皮功能障礙、血小板的聚集和分化、代謝功能失調、交感神經活動失常、補體系統(tǒng)的激活等機制以及NF-κB、TLR4、LTs等重要分子。但是CIH是如何通過這些具體的分子途徑介導AS的產生尚未有明確的定論，未來想要闡明間歇性缺氧在OSA相關動脈粥樣硬化中的作用，還需要做大量的工作繼續(xù)探究其具體的發(fā)病機制，尋找明確的生物標志物，為治療OSA相關AS提供新的靶標，以便于尋求有效干預策略和治療藥物。

參考文獻

[1]Valham F，Mooe T，Rabben T，et al.Increased risk of stroke in patients with coronary artery disease and sleep apnea：a 10-year follow-up[J].Circulation，2008，118（9）：955-960.

[2]Young T，Finn L，Peppard PE，et al.Sleep disordered breathing and mortality：eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort[J].Sleep，2008，31（8）：1071-1078.

[3]Song D，Fang G，Greenberg H，et al.Chronic intermittent hypoxia exposure-induced atherosclerosis：a brief review[J].Immunol Res，2015，63（1-3）：121-130.

[4]Lee W，Nagubadi S，Kryger MH，et al.Epidemiology of Obstructive Sleep Apnea：a Population-based Perspective[J].Expert Rev Respir Med，2008，2（3）：349-364.

[5]Redline S，Yenokyan G，Gottlieb DJ，et al.Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke：the sleep heart health study[J].Am J Respir Crit Care Med.2010，182（2）：269-277.

[6]Marshall NS，Wong KK，Cullen SR，et al.Sleep apnea and 20-year follow-up for all-cause mortality，stroke，and cancer incidence and mortality in the Busselton Health Study cohort[J].J Clin Sleep Med，2014，10（4）：355-362.

[7]Bauters F，Rietzschel ER，Hertegonne KB，et al.The Link Between Obstructive Sleep Apnea and Cardiovascular Disease[J].Curr Atheroscler Rep，2016，18（1）：1.

[8]Ma L，Zhang J，Liu Y.Roles and Mechanisms of Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome and Chronic Intermittent Hypoxia in Atherosclerosis：Evidence and Prospective[J].Oxid Med Cell Longev，2016，2016：8215082.

[9]Wu CX，Liu Y，Zhang JC.Chronic intermittent hypoxia and hypertension：a review of systemic inflammation and Chinese medicine[J].Chin J Integr Med，2013，19（5）：394-400.

[10]Song D，Fang G，Mao SZ，et al.Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis by NF-κB-dependent mechanisms[J].Biochim Biophys Acta，2012，1822（11）：1650-1659.

[11]Kim BW，Koppula S，Hong SS，et al.Regulation of microglia activity by glaucocalyxin-A：attenuation of lipopolysaccharide-stimulated neuroinflammation through NF-κB and p38 MAPK signaling pathways[J].PLoS One，2013，8（2）：e55792.

[12]Zeng X，Guo R，Dong M，et al.Contribution of TLR4 signaling in intermittent hypoxia-mediated atherosclerosis progression[J].J Transl Med，2018，16（1）：106.

[13]Amasyali B，Kose S，Kursaklioglu H，et al.Monocyte chemoattractant protein-1 in acute coronary syndromes：complex vicious interaction[J].Int J Cardiol，2009，136（3）：356-357.

[14]Tieu BC，Lee C，Sun H，et al.An adventitial IL-6/MCP1 amplification loop accelerates macrophage-mediated vascular inflammation leading to aortic dissection in mice[J].J Clin Invest，2009，119（12）：3637-3651.

[15]Kuziel WA，Morgan SJ，Dawson TC，et al.Severe reduction in leukocyte adhesion and monocyte extravasation in mice deficient in CC chemokine receptor 2[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1997，94（22）：12053-12058.

[16]Green SR，Han KH，Chen Y，et al.The CC chemokine MCP-1 stimulates surface expression of CX3CR1 and enhances the adhesion of monocytes to fractalkine/CX3CL1 via p38 MAPK[J].J Immunol，2006，176（12）：7412-7420.

[17]Hiraoka M，Nitta N，Nagai M，et al.MCP-1-induced enhancement of THP-1 adhesion to vascular endothelium was modulated by HMG-CoA reductase inhibitor through RhoA GTPase-，but not ERK1/2-dependent pathway[J].Life Sci，2004，75（11）：1333-1341.

[18]Chuang LP，Chen NH，Lin SW，et al.Increased C-C chemokine receptor 2 gene expression in monocytes of severe obstructive sleep apnea patients and under intermittent hypoxia[J].PLoS One，2014，9（11）：e113304.

[19]Chuang LP，Chen NH，Lin SW，et al.Monocytic C-C chemokine receptor 5 expression increases in in vitro intermittent hypoxia condition and in severe obstructive sleep apnea patients.Sleep Breath[J].2019，23（4）：1177-1186.

[20]Stanke-Labesque F，Pépin JL，Gautier-Veyret E，et al.Leukotrienes as a molecular link between obstructive sleep apnoea and atherosclerosis[J].Cardiovasc Res，2014，101（2）：187-193.

[21]Stanke-Labesque F，Pépin JL，de Jouvencel T，et al.Leukotriene B4 pathway activation and atherosclerosis in obstructive sleep apnea[J].J Lipid Res，2012，53（9）：1944-1951.

[22]Gautier-Veyret E，Bck M，Arnaud C，et al.Cysteinyl-leukotriene pathway as a new therapeutic target for the treatment of atherosclerosis related to obstructive sleep apnea syndrome[J].Pharmacol Res，2018，134：311-319.

[23]Del Rio R，Moya EA，Iturriaga R.Contribution of inflammation on carotid body chemosensory potentiation induced by intermittent hypoxia[J].Adv Exp Med Biol，2012，758：199-205.

[24]Ip MS，Lam B，Chan LY，et al.Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure[J].Am J Respir Crit Care Med，2000，162（6）：2166-2171.

[25]Noda A，Nakata S，Koike Y，et al.Continuous positive airway pressure improves daytime baroreflex sensitivity and nitric oxide production in patients with moderate to severe obstructive sleep apnea syndrome[J].Hypertens Res，2007，30（8）：669-676.

[26]Liu KX，Chen GP，Lin PL，et al.Detection and analysis of apoptosis-and autophagy-related miRNAs of mouse vascular endothelial cells in chronic intermittent hypoxia model[J].Life Sci，2018，193：194-199.

[27]Bi R，Dai Y，Ma Z，et al.Endothelial cell autophagy in chronic intermittent hypoxia is impaired by miRNA-30a-mediated translational control of Beclin-1[J].J Cell Biochem，2019，120（3）：4214-4224.

[28]Khalyfa A，Kheirandish-Gozal L，Khalyfa AA，et al.Circulating Plasma Extracellular Microvesicle MicroRNA Cargo and Endothelial Dysfunction in Children with Obstructive Sleep Apnea[J].Am J Respir Crit Care Med，2016，194（9）：1116-1126.

[29]Feng Y，Li Q，Wu Y，et al.Blocking C/EBP β protects vascular endothelial cells from injury induced by intermittent hypoxia[J].Sleep Breath，2019，23（3）：953-962.

[30]Balta S，Mikhailidis DP，Demirkol S，et al.Endocan--a novel inflammatory indicator in newly diagnosed patients with hypertension：a pilot study[J].Angiology，2014，65（9）：773-777.

[31]Sun H，Zhang H，Li K，et al.ESM-1 promotes adhesion between monocytes and endothelial cells under intermittent hypoxia[J].J Cell Physiol，2019，234（2）：1512-1521.

[32]Trzepizur W，Martinez MC，Priou P，et al.Microparticles and vascular dysfunction in obstructive sleep apnoea[J].Eur Respir J，2014，44（1）：207-216.

[33]Zhou S，Wang Y，Tan Y，et al.Deletion of metallothionein exacerbates intermittent hypoxia-induced oxidative and inflammatory injury in aorta[J].Oxid Med Cell Longev，2014，2014：141053.

[34]Han Q，Yeung SC，Ip MS，et al.Intermittent hypoxia-induced NF-κB and HO-1 regulation in human endothelial EA.hy926 cells[J].Cell Biochem Biophys，2013，66（3）：431-441.

[35]Coughlin SR，Mawdsley L，Mugarza JA，et al.Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome[J].Eur Heart J，2004，25（9）：735-741.

[36]Hargens TA，Guill SG，Kaleth AS，et al.Insulin resistance and adipose-derived hormones in young men with untreated obstructive sleep apnea[J].Sleep Breath，2013，17（1）：403-409.

[37]Lesser DJ，Bhatia R，Tran WH，et al.Sleep fragmentation and intermittent hypoxemia are associated with decreased insulin sensitivity in obese adolescent Latino males[J].Pediatr Res，2012，72（3）：293-298.

[38]Ryan S.Adipose tissue inflammation by intermittent hypoxia：mechanistic link between obstructive sleep apnoea and metabolic dysfunction[J].J Physiol，2017，595（8）：2423-2430.

[39]Drager LF，Polotsky VY，O′Donnell CP，et al.Translational approaches to understanding metabolic dysfunction and cardiovascular consequences of obstructive sleep apnea[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015，309（7）：H1101-1111.

[40]孫中新.間歇性低氧對肝細胞脂質代謝的影響及可能機制[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2014.

[41]Taylor CT，Kent BD，Crinion SJ，et al.Human adipocytes are highly sensitive to intermittent hypoxia induced NF-kappaB activity and subsequent inflammatory gene expression[J].Biochem Biophys Res Commun，2014，447（4）：660-665.

[42]Thunstrm E，Glantz H，Fu M，et al.Increased inflammatory activity in nonobese patients with coronary artery disease and obstructive sleep apnea[J].Sleep，2015，38（3）：463-471.

[43]He Q，Yang QC，Zhou Q，et al.Effects of varying degrees of intermittent hypoxia on proinflammatory cytokines and adipokines in rats and 3T3-L1 adipocytes[J].PLoS One，2014，9（1）：e86326.

[44]Chirinos JA，Gurubhagavatula I，Teff K，et al.CPAP，weight loss，or both for obstructive sleep apnea[J].N Engl J Med，2014，370（24）：2265-2275.

[45]Riccioni G，Sblendorio V.Atherosclerosis：from biology to pharmacological treatment[J].J Geriatr Cardiol，2012，9（3）：305-317.

[46]Olson LJ，Olson EJ，Somers VK.Obstructive sleep apnea and platelet activation：another potential link between sleep-disordered breathing and cardiovascular disease[J].Chest，2004，126（2）：339-341.

[47]Somers VK，Dyken ME，Clary MP，et al.Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea[J].J Clin Invest，1995，96（4）：1897-1904.

[48]Martin-Ventura JL，Martinez-Lopez D，Roldan-Montero R，et al.Role of complement system in pathological remodeling of the vascular wall[J].Mol Immunol，2019，114：207-215.

[49]Pickup JC.Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27（3）：813-823.

[50]Horvath P，Tarnoki DL，Tarnoki AD，et al.Complement system activation in obstructive sleep apnea[J].J Sleep Res，2018，27（6）：e12674.

（2021-04-20收稿 責任編輯：徐穎）