大黃酚納米制劑研究進(jìn)展

王 脈 喬春友 王銀月 王 樹

1 河北北方學(xué)院藥學(xué)系，張家口，075000，中國(guó)

2 張家口市第一醫(yī)院，張家口，075000，中國(guó)

隨著對(duì)納米領(lǐng)域的不斷探索，納米技術(shù)逐漸被應(yīng)用于各行各業(yè)的研發(fā)與生產(chǎn)中。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中納米技術(shù)解決了藥物在給藥過程中的一系列問題，如提高藥物水溶性及藥物靶向能力、提高治療指數(shù)等問題［1］。為了進(jìn)一步提高納米制劑的理化性質(zhì)，降低毒副作用，研究者們對(duì)納米載體材料的研究也逐步增多。大黃酚有著豐富的藥理作用，但由于其水溶性差、生物利用度低等問題，在基礎(chǔ)研究及臨床治療中無法充分顯示出其豐富優(yōu)異的藥理作用，因此多種大黃酚納米制劑應(yīng)運(yùn)而生。本文對(duì)納米制劑和大黃酚納米制劑的研究進(jìn)展綜述如下。

1 納米制劑研究現(xiàn)狀

納米制劑是指由藥物與納米載體材料構(gòu)成，能夠在納米層次上利用納米載體材料特殊性來改變所載藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)等方面的性質(zhì)，從而顯著改善臨床療效的納米組裝體。起到包載作用的載體材料一般包括三方面作用：①對(duì)所載藥物的攜帶保護(hù)作用；②幫助所載藥物通過輸送屏障到達(dá)病灶部位或作用細(xì)胞；③降低藥物或治療過程中的毒副作用。所載藥物包括小分子藥物和多肽、蛋白質(zhì)、核酸藥物siRNA、mRNA、DNA 等大分子藥物或有影像功能等起到診斷幫助的分子。以抗腫瘤藥物為例，納米制劑可有效改善傳統(tǒng)小分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，并可利用腫瘤組織的增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)（EPR 效應(yīng)）［2］來實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的富集［3］。

1.1 納米制劑載體材料

目前用于納米制劑的納米載體材料主要包括：有機(jī)納米材料、無機(jī)納米材料、生物納米材料、復(fù)合納米材料等。

1.1.1 有機(jī)納米材料

有機(jī)納米材料又有脂質(zhì)納米材料與聚合物納米材料兩種，可以制成納米脂質(zhì)體、納米膠束、納米凝膠等納米制劑。有機(jī)納米材料制備的藥物載體具有生物相容性高、藥物包載性好、毒性低、靶向性好等優(yōu)勢(shì)。陳棟［4］等以Pluronic F127 為納米制劑載體材料，Kartogenin 為包載藥物制備納米膠束，增加了Kartogenin 的水溶解度，證明了Kartogenin-Pluronic F127 膠束可有效促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

1.1.2 無機(jī)納米材料

無機(jī)納米材料具有制備簡(jiǎn)單、形狀和大小可控、易于改性等優(yōu)點(diǎn)，其獨(dú)特的光電性能賦予其成像、靶向傳遞和增效藥物治療等潛在功能。常見的無機(jī)納米材料有碳納米材料、鈣納米顆粒、二氧化硅納米顆粒、磁性納米顆粒、金納米顆粒等。余圣［5］等以高效氯氟氰菊酯（cyhalothrin，LC）為模型藥物，通過物理吸附作用將LC 負(fù)載在中空介孔二氧化硅（HMSN）納米粒中，通過酰胺化反應(yīng)在HMSN 表面接枝羧甲基-β-環(huán)糊精（CM-β-CD）作為封堵分子，制備得到具有α-淀粉酶響應(yīng)型菊酯/二氧化硅納米粒（CM-β-CD/LC/HMSN）。

1.1.3 生物納米材料

生物納米材料有內(nèi)源性天然納米材料與仿生納米材料兩種，如DNA 納米材料、脂蛋白等。Tang 等［6］以牛血清白蛋白為載體，制備紫杉醇-維生素E 白蛋白納米粒（paclitaxel-VE nanoparticles，PTX-VE NPs），以提高乳腺癌的化療效果。

1.1.4 復(fù)合納米材料

利用有機(jī)納米材料對(duì)復(fù)合納米材料進(jìn)行修飾或改性，以改善其物理、化學(xué)性質(zhì)和代謝動(dòng)力學(xué)，例如將無機(jī)金屬納米材料引入脂質(zhì)或聚合物納米材料中制備磁性劑。金哲浩［7］等采用薄膜分散法制備了磁性氧化鐵納米脂質(zhì)體，增強(qiáng)了磁性氧化鐵的成像效果。

1.2 納米制劑存在的問題

納米制劑研發(fā)就是為了解決傳統(tǒng)藥物在臨床應(yīng)用上的缺陷或者具有顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物在臨床治療上的作用。目前，納米藥物制劑與傳統(tǒng)藥物制劑的區(qū)別主要在于改善藥物性質(zhì)，如提高難溶性藥物的水溶性，改善原制劑的副作用（如改善阿霉素的心肌毒性）等。目前臨床使用的納米藥物并未提高藥物的臨床治療療效，而主要是以降低了相應(yīng)藥物的毒副作用的臨床優(yōu)勢(shì)而被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，如多美素（1999 年美國(guó)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督局正式批準(zhǔn)的聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素）主要起到降低阿霉素對(duì)心臟毒性的作用，因此，納米制劑目前存在最大的問題就是如何進(jìn)一步提高納米制劑的臨床療效。

進(jìn)一步提高納米制劑療效的關(guān)鍵在于如何將包載藥物高效遞送到病灶部位或細(xì)胞。以靜脈注射為例，靜脈注射納米制劑的藥物遞送過程是CAPIR 級(jí)聯(lián)過程（血液循環(huán)circulation、C，腫瘤部位富集accumulation、A，腫瘤組織滲透penetration、P，到達(dá)腫瘤細(xì)胞并被內(nèi)吞internalization、I，在細(xì)胞內(nèi)釋放出活性藥物drug release、R）［8］。要想提高納米制劑的療效，需要提高有效到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)且具有藥理活性的藥物量，也就需要高效完成CAPIR 級(jí)聯(lián)過程的每一步，因此提高納米制劑療效主要可通過以下三個(gè)方面：

1.2.1 納米制劑的穩(wěn)定性

藥物在到達(dá)R 環(huán)節(jié)之前，藥物分子必須穩(wěn)定地包載于載體中，避免釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)或非靶器官中，到達(dá)R 環(huán)節(jié)后，納米制劑載體解組裝釋放包載藥物發(fā)揮藥理作用。

1.2.2 納米制劑載體的性質(zhì)

在到達(dá)C、A 環(huán)節(jié)之前，納米制劑載體表面需要具有減少納米制劑與細(xì)胞或蛋白的相互作用的功能，使納米藥物能夠有效躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別清除而獲得長(zhǎng)循環(huán)效能，使納米制劑流經(jīng)病灶部位時(shí)能有效通過EPR 作用外滲進(jìn)入病灶部位［9］。達(dá)到目標(biāo)位置后，需要將功能基團(tuán)暴露在納米顆粒表面，以黏附在細(xì)胞膜表面，從而改善納米顆粒與細(xì)胞之間的相互作用，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞作用。

1.2.3 納米制劑的粒徑

納米制劑粒徑的尺寸不同對(duì)血液循環(huán)時(shí)間、病灶部位富集作用與滲透作用等都有較大影響［10-11］。早在2007 年，研究者發(fā)現(xiàn)較小尺寸（<30 nm）有利于納米制劑在病灶部位中的滲透［12］；2015 年另有研究表明較大尺寸的納米制劑（30～100 nm）可使納米制劑載體具有較長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間及富集作用［13］。

2 大黃酚納米制劑的研究進(jìn)展

2.1 大黃酚藥理作用研究進(jìn)展

大黃酚（chrysophanol）是大黃、何首烏、虎杖的主要有效成分，化學(xué)名為 1，8-二羥基-3-甲基蒽醌（1，8-dihydroxy-3-methylanthraquinone），分子式為C15H10O4，相對(duì)分子量254.23，為金黃色六角形片晶（丙酮中結(jié)晶）或針狀結(jié)晶（乙醇中結(jié)晶），含有多個(gè)羰基和羥基，同時(shí)又具有蒽醌類三環(huán)芳香結(jié)構(gòu)（如Fig.1 所示），幾乎不溶于水，易溶于沸乙醇、溶于苯、氯仿、乙醚、冰醋酸及丙酮等，極微溶于石油醚，具有豐富的藥理作用，廣泛應(yīng)用于臨床治療和基礎(chǔ)研究中。

Fig.1 The chemical structure of chrysophanol

大黃酚的藥理作用有：①神經(jīng)保護(hù)作用：劉倫［14］等在研究中用改良 Himori 法（暫時(shí)性阻斷兩側(cè)頸總動(dòng)脈法）構(gòu)建小鼠腦缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)大黃酚具有顯著增強(qiáng)缺血再灌注小鼠腦組織抗氧化能力，起到神經(jīng)保護(hù)作用。②免疫保護(hù)作用：宋博翠［15］等建立環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫抑制小鼠模型發(fā)現(xiàn)大黃酚能夠通過增強(qiáng) T、B 淋巴細(xì)胞增殖來提高免疫抑制小鼠的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)，上調(diào)血清中白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和IL-4 水平，促進(jìn)溶血素水平升高和抗體細(xì)胞生成，表明大黃酚對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫抑制小鼠有顯著的免疫保護(hù)作用。③抗結(jié)腸癌作用：代繼源［16］等以體外培養(yǎng)結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞和體內(nèi)荷瘤裸鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)了大黃酚通過AMP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路抑制結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞的增殖、侵襲及荷瘤小鼠腫瘤形成。大黃酚還可通過線粒體途徑抑制癌細(xì)胞增殖，減輕結(jié)腸癌HCT116 細(xì)胞移植瘤小鼠模型瘤體積并對(duì)腫瘤組織中Ki-67陽性細(xì)胞有抑制作用，下調(diào)抗凋亡基因B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）水平，提升半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9，3（caspase-9，3）活性以達(dá)到抗結(jié)腸癌作用［17］。④抗炎作用：朱培［18］等通過給小鼠腹腔注射脂多糖建立小鼠炎癥模型，觀察不同濃度的大黃酚對(duì)脂多糖誘導(dǎo)小鼠炎癥模型肝組織和肺組織損傷的影響以及血清中炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，研究發(fā)現(xiàn)大黃酚能通過抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF-α水平從而有效改善脂多糖誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型中的炎癥反應(yīng)。⑤改善記憶認(rèn)知能力的作用：大黃酚能通過活化磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號(hào)通路，升高海馬組織內(nèi)PI3K、Akt mRNA 蛋白水平來改善異氟烷誘導(dǎo)的小鼠記憶認(rèn)知功能減退［19］。⑥緩解膿毒癥引起的肺損傷作用：大黃酚可促進(jìn)模型大鼠巨噬細(xì)胞向M2 型極化進(jìn)而緩解膿毒癥大鼠模型肺損傷，下調(diào)大鼠肺組織中半胱天冬酶（cleaved caspase-3、cleaved caspase-9）表達(dá)量，抑制NF-κB p65、ERK1/2 通路活性［20］。⑦降低血脂和血清胰島素水平、減輕小鼠心肌損傷的作用：大黃酚可通過調(diào)節(jié)Sirt1/HMGB1/NF-κB 信號(hào)通路，上調(diào)自發(fā)性糖尿病小鼠沉默信息調(diào)節(jié)因子l（Sirt1），抑制CK 和LDH 活性，下調(diào)炎性細(xì)胞因子IL-1、mRNA 和IL-6 表達(dá)，降低血脂和血清胰島素水平，減輕小鼠心肌損傷［21］。另有研究表明，大黃酚可成為預(yù)防與治療新生大鼠心肌細(xì)胞表面肥大潛在候選化合物［22］。⑧大黃酚還具有降脂、保肝等藥理作用：胡云芝［23］等發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食誘導(dǎo)的幼齡大鼠非酒精性脂肪肝模型（NAFLD 模型）中伴隨著肝脂肪變性、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、凋亡小體增多，經(jīng)大黃酚干預(yù)，大鼠分解代謝基因PPARα 和CPT-1 的表達(dá)明顯上調(diào)，脂質(zhì)合成代謝基因ACC 與SPEBP-1c，炎癥因子IL-1β與IL-6 水平明顯降低。⑨抗肺癌作用：大黃酚呈劑量依賴性抑制人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549、H738 小鼠移植瘤模型細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲，其機(jī)制與調(diào)節(jié)ROS/HIF-1a/VEGF 信號(hào)通路抑制CD31、CD34 的表達(dá)，增加胞內(nèi)含量，并破壞細(xì)胞膜電位，下調(diào)血管生成素水平相關(guān)［24］。

2.2 大黃酚納米制劑的研究進(jìn)展

2.2.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體，又稱固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles，SLN），以固態(tài)天然或合成的類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)，粒徑一般在10～1 000 nm，是目前藥物納米制劑中研究最為廣泛的納米載體之一。卵磷脂在水中分散時(shí)，因其疏水作用可以彎曲自發(fā)形成封閉的囊泡結(jié)構(gòu)，其內(nèi)核為親水相，可用于包載親水性藥物，形成的脂質(zhì)雙分子膜間為親油相，可用于包載親脂性藥物。脂質(zhì)體作為藥物納米制劑載體具有增加難溶藥物的溶解度、減輕副作用與不良反應(yīng)、提高藥物療效，減少藥量、提高藥物輸送靶向性、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間、易于修飾等特點(diǎn)。隨著脂質(zhì)體納米制劑的不斷發(fā)展，一些由脂質(zhì)體包載的藥品已經(jīng)被成功應(yīng)用于臨床，比如首個(gè)成功應(yīng)用于臨床的多柔比星脂質(zhì)體［25］，隨后又相繼開發(fā)出了柔紅霉素脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體可以說是在藥物納米制劑研究領(lǐng)域最成功的制劑，正因如此，許多關(guān)于大黃酚脂質(zhì)體制劑的研究也在不斷出現(xiàn)。

基于脂質(zhì)體易于修飾的優(yōu)勢(shì)，庚麗麗［26］等采用薄膜超聲分散法制備大黃酚脂質(zhì)體，并使用兩性物質(zhì)CMCS 對(duì)其進(jìn)行表面修飾，制得了穩(wěn)定性好、粒徑分布均勻、包封率高的大黃酚pH 敏感性脂質(zhì)體，有效增加了大黃酚脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向細(xì)胞的能力，可以提高大黃酚在靶向部位的蓄積量，其具有的pH 敏感性也可以根據(jù)體內(nèi)pH 微環(huán)境使大黃酚在特定pH 的靶向部位釋放。高宏敬［27］等采用薄膜超聲法制備了以Fe3O4為載體的大黃酚磁性脂質(zhì)體，磁性脂質(zhì)體可以通過體外磁場(chǎng)效應(yīng)起到引導(dǎo)大黃酚在體內(nèi)的移動(dòng)與定位，進(jìn)而提高大黃酚的靶向性，能夠降低大黃酚的刺激性。但由于脂質(zhì)體儲(chǔ)存穩(wěn)定性差，且Fe3O4作為強(qiáng)極性的磁性金屬顆粒，在放置一定時(shí)間后，易出現(xiàn)Fe3O4沉淀物。也有研究者［28］提出了改善大黃酚脂質(zhì)體穩(wěn)定性的方案，王立華等采用載體沉積法制備了大黃酚前體脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體在使用前為固體粉末狀，使用時(shí)將其溶于水中水合為脂質(zhì)體混懸液。并且該大黃酚前體脂質(zhì)體還可以做成片劑或膠囊劑，方便其運(yùn)輸和儲(chǔ)存。該方案解決了大黃酚脂質(zhì)體難以保存的問題，有效提高了大黃酚脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性。雖然目前大黃酚脂質(zhì)體制劑的研究已有一定進(jìn)展，但也存在如急性過敏綜合征［29］、保存穩(wěn)定性差等一些弊端，因此對(duì)于大黃酚脂質(zhì)體制劑的開發(fā)還要進(jìn)一步深入研究。

2.2.2 納米囊

納米囊，又稱微囊，屬于微膠囊的范疇，微膠囊包含固體或液體藥物，使用天然或人造合成高分子材料作為載體材料（膠囊壁）。一般來說，粒徑在1～250 μm之間的稱微囊，粒徑在0.1～1 μm 之間的稱亞微囊，粒徑在10～100 nm 之間的稱納米囊。納米囊的制備方法一般有噴霧干燥法、復(fù)凝法等，納米囊較其他藥物納米制劑最大的優(yōu)勢(shì)在于減少了復(fù)方配伍禁忌，其最早面向的模型藥物多以揮發(fā)油類為主［30］，如藿香揮發(fā)油等，在中藥復(fù)方制劑研究相對(duì)缺乏的大背景下，納米囊包載中藥復(fù)方的能力具有著一定價(jià)值與意義。納米囊還具有有效掩蓋藥物不良?xì)馕?，降低藥物的刺激性，提高藥物的穩(wěn)定性的特點(diǎn)，且具有緩釋作用，但在大黃酚納米囊制劑的研究上仍有不足。2011 年，嚴(yán)春臨［31］等采用復(fù)凝法制備了大黃酚微囊，顯著提高了大黃酚的穩(wěn)定性，能夠有效減少大黃酚對(duì)胃的刺激性，掩飾其苦味。該大黃酚微囊在人工腸液中的溶出度較好，但在水及人工胃液中的溶出效果不佳。2012 年，朱成琳［32］等采用界面聚合法制備出了大黃酚聚氰基丙烯酸丁酯納米囊，該納米囊在小鼠體內(nèi)組織分布較好，在腦組織及肝組織分布具有靶向性，能很好地透過血腦脊液屏障來充分發(fā)揮作用，有效延長(zhǎng)了大黃酚在體內(nèi)的作用時(shí)間。由此可見，大黃酚納米囊制劑的開發(fā)具有很大的潛力，但是其研究不夠廣泛，也不夠深入，相比較大黃酚脂質(zhì)體制劑的研究來說，其囊才的選擇、納米囊的制備工藝、質(zhì)量評(píng)判水平上還比較欠缺，有待進(jìn)一步探索。

2.2.3 包合物

包合物是一種有機(jī)晶體，通過包嵌于載體分子結(jié)構(gòu)中形成的包合體，一般通過包合物中的靜電作用力、疏水作用力、范德華力等相互作用結(jié)合被包載藥物。包合物具有增加藥物溶解度、液體藥物固體化、降低藥物刺激性等作用。包合物的制備方法有飽和溶液法、共研磨法、冷凍干燥法、電磁攪拌-噴霧干燥法和共沉淀法等方法，李紅［33］等分別采用以上方法，以包封率、滲漏率和累積釋放率為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)大黃酚-β-葡聚糖超分子復(fù)合物的制備方法進(jìn)行了考察，研究表明最適合大黃酚-β-葡聚糖超分子復(fù)合物的制備方法為電磁攪拌-噴霧干燥法，其制得的大黃酚-β-葡聚糖超分子復(fù)合物具有較高的包封率和穩(wěn)定性。吳振［34］等采用電磁攪拌-噴霧干燥法制備了大黃酚葡聚糖復(fù)合物，但就目前研究來說，在大黃酚葡聚糖復(fù)合物的形成過程中起到包合作用的功能性小分子研究未見報(bào)道，且形成的大黃酚葡聚糖包合結(jié)構(gòu)及其特性的研究尚且不足。目前包合物的研究較廣，但研究深度不夠，包合作用具體機(jī)制尚不明確，且因其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在包載藥物釋放時(shí)，存在溶蝕性釋放，導(dǎo)致釋放藥物過早，且存在一定競(jìng)爭(zhēng)性釋放特點(diǎn)［35］。

2.2.4 其他大黃酚納米制劑

固體分散體的最大特點(diǎn)在于其制劑中間體的角色，它可以通過將藥物固體化以便進(jìn)一步被包載于各種納米制劑中。固體分散體在溶解時(shí)使藥物高度分散，通過增大藥物溶出表面積來提高溶出速率與吸收速率［36］。韓剛［37］等以聚乙二醇6 000 為載體制備了大黃酚固體分散體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了大黃酚固體分散體能增加大黃酚的溶解度，改善大黃酚的溶出度。但目前未見有考察固體分散體粒徑等其他條件的研究，無法判斷是否具有能作為其他納米制劑載體中間體的可能性。若大黃酚固體分散體能夠作為其他納米制劑的中間體，則可以進(jìn)一步增加大黃酚的靶向性、矯味等作用，為大黃酚納米制劑的研究提供一種新的思路。

納米乳劑，也稱為微乳劑，是霍爾和舒爾曼在1943年首次發(fā)現(xiàn)和報(bào)道的。粒徑一般在1～100 nm 之間。納米乳一般有：油包水型（W/O）、水包油型（O/W）和雙連續(xù)型。李倩［38］等采用滴定法制備大黃游離蒽醌O/W 型納米乳。納米乳存在的問題不容忽視，其最主要的就是納米乳穩(wěn)定性低，不易儲(chǔ)存。當(dāng)中藥單體成分包載于納米乳內(nèi)時(shí)，微小的載藥乳滴使得藥物粒子更易團(tuán)聚，從而出現(xiàn)乳劑分層，乳滴凝聚、乳劑絮凝、乳滴變大、乳滴合并等現(xiàn)象。在目前研究中，針對(duì)中藥成分納米乳的不穩(wěn)定性，有先固化后復(fù)溶解決方案，通過冷凍干燥、噴霧干燥等技術(shù)固化納米乳，使用時(shí)再進(jìn)行納米乳粉末的復(fù)溶，該方案是改善納米乳穩(wěn)定性的熱點(diǎn)研究方向，但對(duì)于復(fù)溶后納米乳中藥物療效的研究考察較少，對(duì)該方案的完善研究還要進(jìn)一步繼續(xù)。

白蛋白納米粒具有較其他納米制劑更好的生物相容性、生物可降解、無免疫原性等特性。白蛋白通過其表面存在的多種藥物結(jié)合位點(diǎn)與多種帶電氨基酸以靜電吸附作用結(jié)合藥物。白蛋白表面的各種功能基團(tuán)賦予其更好的靶向性和組織滲透性。白蛋白納米粒制備方法有去溶劑法、自組裝法、乳化法等，但乳化法中需要利用到有機(jī)溶劑或者交聯(lián)劑，存在一定毒性問題，應(yīng)用較少。辛娟［39］等制備了大黃酚白蛋白納米粒，生物相容性較其他大黃酚制劑更好，安全性更強(qiáng)，且具有能夠與機(jī)體血漿白蛋白快速交換的生物能力，提高生物利用度，但白蛋白造價(jià)過高，且雖然在一定程度上提高了大黃酚的水溶性，但在研究中體外溶出仍較緩慢，其脂溶性有待進(jìn)一步改善。

3 展望

大黃酚納米制劑仍需面對(duì)諸多挑戰(zhàn)。大黃酚對(duì)胃腸道有一定刺激性，生物利用度不高，市面上基本是以復(fù)方制劑的形式出現(xiàn)，然而復(fù)方制劑卻無法完全發(fā)揮大黃酚的藥效；大黃酚屬于脂溶性化合物，在水中溶解度極小，使用有機(jī)溶劑又會(huì)對(duì)人體造成一定的損傷。因此，所選擇的納米載體材料至少具有增溶性、增強(qiáng)生物利用度和無毒性的特點(diǎn)。大黃酚理化性質(zhì)不穩(wěn)定，極易氧化，在實(shí)驗(yàn)室納米制劑的基礎(chǔ)研究中，很難做到完全避光避氧。雖然目前大黃酚納米制劑所面對(duì)的挑戰(zhàn)較多，但隨著研究的不斷深入，相信大黃酚納米制劑的研究將會(huì)取得更深入的突破。