程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體抑制劑免疫相關(guān)不良反應(yīng)的中醫(yī)病因病機及治法

陳泓志 梁偉林 顧瞻 張慧卿

摘要 程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑可引發(fā)與既往治療手段不同的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論及藥性理論的相關(guān)知識，嘗試對PD-1/PD-L1抑制劑進行中藥化性能分析，認(rèn)為PD-1/PD-L1抑制劑的藥物性能屬辛溫之品，趨向升浮，歸于肺、脾、胃經(jīng)，其免疫相關(guān)不良反應(yīng)的主要病因為“免疫藥毒”，主要病機為風(fēng)邪兼雜濕邪與熱毒合阻于肌膚，脾胃虛弱以及氣血虧虛，并提出了相應(yīng)的治法，以期對免疫治療的臨床療效及安全性的提升起到積極作用。

關(guān)鍵詞 免疫治療;免疫相關(guān)不良反應(yīng);病因分析;病機分析;中藥性能

Abstract Programmed cell death-1 and its ligand （PD-1/PD-L1） inhibitors could cause immune-related adverse reactions different from previous treatments. According to the relevant knowledge of traditional Chinese medicine （TCM） basic theories and medicinal property theories， we try to analyze the Chinese herbal properties of PD-1/PD-L1 inhibitors and think that they are warm in four qi and pungent in five flavors， have the ascending and floating nature， and enter the lung， spleen and stomach meridians. The main etiology of immune-related adverse reactions is “immune drug toxicity”. The main pathogenies respectively are the exogenous pathogenic wind with dampness and heat toxicity which blocks the skin， the deficiency of spleen and stomach and the deficiency of qi and blood. Also， we propose the corresponding treatments in order to improve the clinical efficacy and safety of immunotherapy.

Keywords Immunotherapy; Immune-related adverse reactions; Etiology analysis; pathogeny analysis; Properties of Chinese medicinal herbs

中圖分類號：R242文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.007

腫瘤免疫治療是一種通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方式[1]。近年來，腫瘤的免疫治療因其對于常規(guī)療法無效的晚期腫瘤具有顯著療效而受到極大關(guān)注，并于2013年被Science雜志評為年度十大科技突破之首，為晚期腫瘤治療帶來新的希望[2]。目前免疫治療，特別是免疫檢查點抑制劑在多種惡性腫瘤的治療中已取得突破性進展，開啟了腫瘤免疫治療的新篇章。免疫檢查點抑制劑是一種通過抑制免疫檢查點活性，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車，重新激活對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)的新型抗瘤藥物[3]。其中，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑是目前最常用的免疫治療藥物，臨床治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、腎細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤療效顯著[4-12];但同時也帶來了一系列臨床相關(guān)不良反應(yīng)，且與既往化療、放療、靶向治療引起的不良反應(yīng)有所不同，此類不良反應(yīng)會導(dǎo)致自身免疫耐受失衡，并累及到正常組織引發(fā)系列炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)[13]。

PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良反應(yīng)具有獨特的發(fā)生機制，涉及全身多個器官，其發(fā)生具有一定的延時性，且通常伴隨長期的、慢性的，甚至難以預(yù)料的致死性毒性，因此，臨床上我們應(yīng)該重視免疫相關(guān)不良反應(yīng)監(jiān)測，并積極給予針對性的預(yù)防和治療[14]。一項回顧性研究表明，相較于臨床試驗，患者實際嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率更高[15]。一項臨床試驗中與PD-1/PD-L1抑制劑治療相關(guān)的不良反應(yīng)系統(tǒng)評價顯示：最常見不良反應(yīng)依次是疲勞（18.26%）、瘙癢（10.61%）和腹瀉（9.47%），而嚴(yán)重不良反應(yīng)依次是疲勞（0.89%）、貧血（0.78%）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（0.75%）[16]。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)能在一定程度上限制PD-1/PD-L1抑制劑的廣泛應(yīng)用，且目前尚缺乏有效防治手段。既往臨床實踐及多項研究已表明，在腫瘤放化療、靶向治療等領(lǐng)域，中醫(yī)藥在減輕相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者生命質(zhì)量等方面療效確切[17-20]。據(jù)此，針對免疫相關(guān)不良反應(yīng)，在充分發(fā)揮中醫(yī)整體論治及辨證施治的基礎(chǔ)上，我們有理由相信中醫(yī)藥同樣可以發(fā)揮相應(yīng)的特色及優(yōu)勢。我們嘗試對PD-1/PD-L1抑制劑進行中藥化性能分析，歸納免疫相關(guān)不良反應(yīng)的病因病機，初步提出相應(yīng)的治法供臨床參考，以期對免疫治療的臨床療效及安全性的提升起到一定的積極作用。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的中藥化性能

基于臨床應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑后出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的癥狀、體征等著手觀察，從中醫(yī)基礎(chǔ)理論、中藥藥性理論等探討其相關(guān)特點，明確其四氣、五味、升降沉浮和歸經(jīng)，賦予其中藥性能與內(nèi)涵，為進一步結(jié)合中醫(yī)理論辨證論治提供中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)。

1.1 四氣：溫?zé)?/p>

四氣指的是藥物的寒熱溫涼4種不同藥性，反映藥物在影響人體陰陽盛衰、寒熱變化方面作用傾向的屬性?？傮w而言，PD-1/PD-L1抑制劑作用體現(xiàn)為全方位激活免疫系統(tǒng)以重啟免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞機制，故常引發(fā)機體免疫功能亢進反應(yīng)，而其不良反應(yīng)在臨床上多表現(xiàn)為皮膚發(fā)熱、紅腫、皮疹、瘙癢等一派偏熱性病癥[16]，從“紅、腫、熱、癢”特點可推斷其四氣屬性偏于溫?zé)幔淦⒊潭然蛞蚧颊唧w質(zhì)及病變部位不同而有所差異。

1.2 五味：辛味

五味主要反映藥物功效在補、泄、散、收、下等方面作用特征的屬性。推斷PD-1/PD-L1抑制劑五味屬性為辛味，主要源于“辛能散結(jié)滯”的功效特點[21]，腫瘤屬中醫(yī)學(xué)積聚、癥瘕的范疇，而PD-1/PD-L1抑制劑針對多種腫瘤的確切療效已被證實，這種治療作用可類比于中藥散積消腫、活血化瘀的功效，因而推知五味屬辛味。同時，結(jié)合皮膚不良反應(yīng)的主要臨床特點為皮疹、瘙癢，可散發(fā)全身，符合中藥辛散走竄的特點，故認(rèn)為其具有“辛”的特性。

1.3 升降浮沉：升浮

升降浮沉是反映藥物作用趨向性的屬性，主要與氣機的升降出入有關(guān)。PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢，且臨床患者皮損又以上半身多見，其病勢向上向外、病位在表，風(fēng)邪犯于肌表則發(fā)為瘙癢，符合氣機升與出的方向。這也基本符合《本草綱目》“酸咸無升，辛甘無降，寒無浮，熱無沉”的藥物一般規(guī)律。

1.4 歸經(jīng)：肺、脾、胃經(jīng)

歸經(jīng)是反映藥物作用定位的屬性。PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)以乏力、皮疹及胃腸道反應(yīng)為主，可見氣虛、肺胃蘊熱、脾胃不和是相應(yīng)的中醫(yī)病機，結(jié)合“肺主皮毛”和脾胃為后天之本的生理特性，可推斷其主歸肺、脾、胃三經(jīng)。

1.5 毒性：小毒

毒性也是中藥的一種性能概念，它既概括反映了中藥的偏性及由此產(chǎn)生的治療效應(yīng)，又反映出藥物有毒無毒的安全特征及在一定條件下對機體的損害性[22]。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》已有關(guān)于藥物毒性的論述，并在《素問·五常政大論》中按照毒性程度將藥物分為大毒、常毒、小毒和無毒之品。毒性的有無及大小也是《神農(nóng)本草經(jīng)》藥物三品分類法的主要依據(jù)之一?，F(xiàn)代藥物毒性分類參考《中華人民共和國藥典》分為大毒、有毒、小毒和無毒之品。從PD-1/PD-L1抑制劑現(xiàn)代毒性評價來看，它可以產(chǎn)生累及全身幾乎所有組織器官的不良反應(yīng)，且接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者90%會出現(xiàn)不同程度的毒性，其中大多數(shù)為輕到中度，嚴(yán)重或危及生命的毒性也時有發(fā)生。此外，橫向比對來看PD-1/PD-L1抑制劑總體不良反應(yīng)發(fā)生率少于化療[14]。因此，我們將PD-1/PD-L1抑制劑的毒性定義為小毒，并結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論、中藥藥性理論及現(xiàn)代免疫學(xué)的概念，將其稱為“免疫藥毒”。

2 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的病因病機

2.1 皮膚相關(guān)不良反應(yīng)

瘙癢、皮疹和反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥均為PD1/PD-L1抑制劑引起的常見皮膚不良反應(yīng)[16，23]，從中醫(yī)理論而言，其主要病因可歸于外源性的具有溫?zé)嵝辽⑵缘摹懊庖咚幎尽?，以及腫瘤患者的本身“癌毒”。從皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的表現(xiàn)來看，主要可見風(fēng)、濕、熱毒之邪合而為病的特點。

PD1/PD-L1抑制劑偏性所致“免疫藥毒”具有溫?zé)嵝辽⑸〉奶匦?，從中醫(yī)角度分析其皮膚相關(guān)不良反應(yīng)多為風(fēng)、濕、熱三邪侵及肌表而發(fā)病。《諸病源候論·瘡病諸候》指出：“肺主氣，候于皮毛;脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風(fēng)濕所乘;內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡也。”PD1/PD-L1抑制劑歸于肺經(jīng)，肺主皮毛，風(fēng)邪主動且善行而數(shù)變，乘虛而入阻于肌膚，致使?fàn)I衛(wèi)不和氣血運行失常，肌膚失于濡養(yǎng)而發(fā)病，臨床可見瘙癢流竄不定、皮疹發(fā)無定處、皮膚干燥、脫屑等。此外，風(fēng)邪為百病之長，常與他邪合而為病，如風(fēng)熱、風(fēng)濕，風(fēng)熱交織，除瘙癢外，還可見大面積散在分布或互相融合的紅色丘疹等?！懊庖咚幎尽逼赃€歸于脾胃經(jīng)，熱毒化火燔灼脾胃生化之營血，外發(fā)于皮膚而發(fā)病，臨床可見肌膚灼燒的自覺感受、鮮紅色皮膚結(jié)節(jié)等表現(xiàn)[23]。而熱毒亦可和濕氣相結(jié)，濕熱蘊蒸溢于肌膚而發(fā)病，臨床可見瘙癢抓破伴有滲液、好發(fā)于紅斑之上的水皰，含有黃色渾濁膿液的膿皰等。

腫瘤患者的“癌毒”是不可忽視的次要病因?！夺t(yī)宗必讀·積聚》指出“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，我國著名中醫(yī)腫瘤大家林洪生教授進一步結(jié)合“伏毒”理論認(rèn)為“癌毒”具有深伏于內(nèi)，遷延日久，蠶食正氣，損傷臟腑的特點[24]，可見正氣隨著邪氣即“癌毒”的發(fā)展而不斷損耗，首先可損及肺衛(wèi)之氣而御風(fēng)、濕、熱毒之邪外出無力;其次可損及肺陰而不得榮養(yǎng)皮毛肌膚，表現(xiàn)為皮膚干燥、風(fēng)疹瘙癢等;甚至還可耗傷陰液而致血虛生風(fēng)，表現(xiàn)為干燥、肥厚、粗糙、脫屑為主的頑固性皮損。

患者體質(zhì)是邪氣致病的重要影響因素[25]。“免疫藥毒”侵犯皮膚，根據(jù)患者素體寒熱差異，可形成多種不同的證候。素體蘊熱者，可形成風(fēng)熱蘊膚證、毒熱蘊結(jié)證;素體脾虛多濕者，可形成濕熱壅滯證;素體陰血虧少者，可形成血虛風(fēng)燥證。上述“癌毒”與體質(zhì)因素皆可助推風(fēng)、濕、熱毒之邪合而發(fā)病的過程，對皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的癥狀發(fā)展和變化產(chǎn)生一定的影響作用[26]。

2.2 胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)

腹瀉是第三高發(fā)的不良反應(yīng)，也是最為常見的胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)[16]。此類腹瀉以大便溏薄、狀如水樣為主要特征，患者舌質(zhì)紅或暗紅，苔膩或黃膩，或伴有痙攣、里急后重、腹痛、發(fā)熱、血便和黏液便等結(jié)腸炎表現(xiàn)[27-28]。臨床以脾胃虛弱為核心病機，兼有濕熱中阻?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出“五臟六腑皆稟氣于脾”，《脾胃論》也有“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元氣，若胃氣本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，元氣亦不能充，而諸病之由生，扶正必先補脾土”“人以脾胃中元氣為本”的說法，可見脾胃作為后天之本，其升清降濁的運化功能對機體非常重要。PD1/PD-L1抑制劑藥性偏于辛散溫?zé)幔瑢俸臍庵?，長期使用不僅損耗脾胃之氣，還可導(dǎo)致熱毒侵襲中焦，進而影響脾胃氣機運行，津液不得脾之升清而流注于下，水谷不得胃之降濁而完谷不化，因此基本可見腹瀉、大便稀溏;此外，脾氣不得散精而合為濕，并與PD1/PD-L1抑制劑所致熱毒相結(jié)聚而阻于中焦，煎灼血絡(luò)，進而發(fā)為痙攣、里急后重、腹痛等癥狀，如若熱毒亢盛還可外發(fā)為高熱，內(nèi)生有血便和黏液便等結(jié)腸炎表現(xiàn)。

此外，腫瘤患者往往平素脾胃虛弱，古人云“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。因而各大醫(yī)家在論治腫瘤時，非常重視腫瘤與脾胃的關(guān)系，治療上也尤為注意顧護脾胃。林洪生教授強調(diào)祛邪不傷正，補益不礙胃，顧護脾胃之氣應(yīng)當(dāng)貫穿腫瘤治療始終[29];楊宇飛教授強調(diào)化療導(dǎo)致腫瘤患者的虛損以脾腎之氣羸弱為主，應(yīng)將健脾和胃作為治療的關(guān)鍵之一[30];林麗珠教授強調(diào)腫瘤治療的同時應(yīng)顧護患者的脾胃功能，而非過度峻補或者過度攻邪進而損傷脾胃功能[31]。

2.3 氣血虧虛相關(guān)不良反應(yīng)

疲勞是最常見不良反應(yīng)，而貧血則是第二高發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。二者分別以氣虛和血虛為主要病機，鑒于“氣為血之帥，血為氣之母”同源互化、互為依托的關(guān)系而常在發(fā)病過程互相累及，進而出現(xiàn)一系列氣血虧虛相關(guān)不良反應(yīng)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度來看，疲勞是貧血引發(fā)的最主要的主觀感受，通過血紅蛋白水平的降低直接影響血液攜氧能力，進而使患者產(chǎn)生頭暈、疲乏等系列癥狀，這也印證了氣血虧虛可相互影響的說法[32]。

疲勞屬中醫(yī)“氣虛”范疇，源于辛溫?zé)崴幬飩蚝臍庵滓约澳[瘤患者氣血虧虛的基本病理生理狀態(tài)。氣虛直接影響氣的推動、溫煦和營養(yǎng)作用，進而導(dǎo)致人體臟腑經(jīng)絡(luò)的正常生理功能減弱，最終整體氣化不利而致使氣血的新陳代謝與相互轉(zhuǎn)化減弱，疲勞由此產(chǎn)生。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看符合癌性疲勞的定義，指的是由腫瘤及其相關(guān)治療引起的、持續(xù)存在的、與患者活動量無關(guān)的主觀疲勞感，與此類免疫相關(guān)不良反應(yīng)的疲勞癥狀相一致[33]。癌性疲勞進一步提示，一方面腫瘤可導(dǎo)致臟腑氣血陰陽失調(diào)、正氣虛弱，另一方面PD1/PD-L1抑制劑的藥物偏性也可損傷人體正氣，進一步造成臟腑氣血虧虛，日久不復(fù)。

貧血屬中醫(yī)“血虛”范疇，與藥物辛散之性耗傷陰血有關(guān)，同時因為氣虛既導(dǎo)致營氣化血失源，又導(dǎo)致“中焦受氣取汁，變化而赤”的氣化生血乏力。而貧血作為PD1/PD-L1抑制劑治療的常見不良反應(yīng)，發(fā)病類型以輕中度為主，臨床表現(xiàn)為對患者產(chǎn)生多種不良影響。特別是對患者主觀感受上的影響。因此從氣血同源理論與實際臨床表現(xiàn)，都可以認(rèn)為此類貧血是由疲勞的進一步發(fā)展所致。

此外，氣血之間同源互化、互根互用的關(guān)系秉承于脾胃的運化功能，可見于疲勞與貧血各自的病機。脾主四肢，其運化功能失常時無法將水谷精微輸送到全身各個臟腑，因而可表現(xiàn)為疲乏倦怠、四肢肌肉消瘦無力，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙、能量代謝水平低下、肌肉代謝相關(guān)酶活性降低等導(dǎo)致疲勞的理論一致;脾為“氣血生化之源”，氣血皆賴于脾胃水谷精微的化生，進而充養(yǎng)全身的臟腑組織，即《景岳全書》所言“血者水谷之精也，源源而來，生化于脾”。

3 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的治法

3.1 皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的中醫(yī)防治

皮膚相關(guān)不良反應(yīng)治療宜外治與內(nèi)服并用，“內(nèi)外并治”源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，從“外病內(nèi)治，內(nèi)病外治”的理論中濃縮與提升而來，可分別針對此類皮膚相關(guān)不良反應(yīng)“本虛標(biāo)實”的病機特點。外治法當(dāng)以祛風(fēng)、清熱、燥濕為主，選用苦參、黃芩、白鮮皮等清熱燥濕類中藥溻漬或藥浴。其中中藥溻漬長于消炎、鎮(zhèn)痛和抑制滲出，通過收縮皮膚末梢血管控制滲出、減輕局部炎癥引起的灼熱感、抑制末梢神經(jīng)的病理性沖動等方式發(fā)揮作用，適用于濕熱蘊蒸肌膚而基于熱性皮疹產(chǎn)生的水皰、膿皰等滲液情況[34-35];而中藥藥浴長于抑菌和消腫，通過抑制細(xì)菌繁殖，促進血液循環(huán)，加快新陳代謝等方式發(fā)揮作用，適用于流竄不定、發(fā)無定處等皮疹或瘙癢情況[36]。內(nèi)服法則基于辨證論治，分別針對風(fēng)熱侵犯肌表者選用消風(fēng)散，濕熱蘊結(jié)肌膚者選用萆薢滲濕湯，熱毒入于營血者選用清營湯加減，陰虛血燥在內(nèi)而毒邪結(jié)聚在外者選用荊防四物湯，氣陰兩傷者選用增液湯合益胃湯加減等。

預(yù)防方面可使用保濕劑。現(xiàn)代研究表明保濕劑可以改善皮膚角質(zhì)層的含水量，并在其表面形成一層油脂膜而防止水分的進一步丟失，進而使經(jīng)表皮失水率降低，以促進皮膚屏障的修復(fù)，對于皮膚相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的皮疹、瘙癢等癥狀具有良好的預(yù)防和前期的緩解和控制作用[37]。其中蘆薈具有良好的保濕和止癢作用，不僅能提高表皮細(xì)胞水含量、保持皮膚濕潤，還能提高致癢閾而發(fā)揮止癢效果[38]。

3.2 胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)的中醫(yī)防治

胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)治療當(dāng)以健脾和胃為主，輔以清熱燥濕，選用參苓白術(shù)散、香砂六君子、理中丸等作為基礎(chǔ)方，配合葛根芩連湯。如若久瀉不愈而致中氣下陷，選用補中益氣湯;如若里急后重、腹痛痙攣，甚至血便或黏液便嚴(yán)重，加以葛根芩連湯、芍藥湯等，但在清熱燥濕的同時應(yīng)注意苦寒之品勿進一步敗傷脾胃。如若出現(xiàn)飲食積滯可適量配伍神曲、麥芽、山楂及雞內(nèi)金等消食導(dǎo)滯類中藥。

預(yù)防方面，接受免疫治療的患者平素應(yīng)當(dāng)調(diào)養(yǎng)脾胃，可采用食療方法服用山藥、薏米、茯苓、蓮子、扁豆等藥食同源類中藥。其中薏苡仁具有利水滲濕、健脾止瀉等功效，通過膳食調(diào)節(jié)可有效改善腸道環(huán)境、調(diào)節(jié)腸道菌群構(gòu)成、降低糞便黏性，對于緩解腹瀉和保護腸道具有積極的治療作用[39]。同時薏苡仁又是一味具有明確防治腫瘤功效的藥食兩用之品，其中的三酰甘油類成分具有明確的抗癌作用，以薏苡仁油為原料研制出的抗癌藥康萊特注射液已在臨床中協(xié)同其他藥物治療癌癥[40]。針對結(jié)腸炎患者，情志活動也是重要的刺激和復(fù)發(fā)因素，久病患者常伴有不同程度的精神神經(jīng)癥狀，如焦慮、憂郁、睡眠質(zhì)量不好等，并進一步增強腸蠕動、腸道內(nèi)的炎性物分泌和腸道的敏感性，繼而使得病情加重或反復(fù)遷延[41-42]?？舍槍x用中醫(yī)傳統(tǒng)五音療法聯(lián)合穴位按摩以舒緩身心，具有簡便易行、成本低廉的優(yōu)勢。

3.3 氣血虧虛相關(guān)不良反應(yīng)的防治

氣血虧虛相關(guān)不良反應(yīng)應(yīng)防治并重。治療方面，此類患者因需長期調(diào)補氣血，可服用相關(guān)中成藥。如氣虛自汗、易感冒者，選用玉屏風(fēng)散;氣短乏力、口干舌燥者，選用生脈飲;面色無華、頭暈?zāi)垦?、甚則心悸失眠、女性月經(jīng)不調(diào)者，選用養(yǎng)血飲、復(fù)方阿膠漿;兼并上述氣血虧虛表現(xiàn)者，則選用八珍顆粒。

預(yù)防方面，同樣可采用食療方法服用參類、阿膠、當(dāng)歸、山藥、扁豆、大棗等調(diào)補氣血的中藥。此外還可采用中醫(yī)傳統(tǒng)非藥物療法，首推針灸治療，選取百會、足三里和三陰交為主穴，如伴有頭痛加以太陽、風(fēng)池，伴有失眠加以神門、本神等穴位，有針對性地調(diào)整機體自穩(wěn)功能、調(diào)動機體抗病能力，進而重建陰陽平衡。還可輔以拔罐、刮痧、按摩等治療手段[43]。

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑的免疫不良反應(yīng)是以藥物引起的“免疫藥毒”為主要病因。主要病機特點可見風(fēng)邪兼雜濕邪與熱毒，侵及肌表而發(fā)為瘙癢、皮疹等皮膚相關(guān)不良反應(yīng);辛散耗氣至脾胃虛弱而出現(xiàn)中焦氣機運行失常，升降失和而發(fā)為腹瀉等胃腸道相關(guān)不良反應(yīng);氣血虧虛則因氣血生化虧耗不足且相互累及而發(fā)為疲勞、貧血等相關(guān)不良反應(yīng)。免疫檢查點抑制劑是未來腫瘤治療的方向，中醫(yī)藥緩解免疫相關(guān)不良反應(yīng)也將大有可為。譬如針對疲勞目前尚無切實行之有效的藥物治療手段，多采取心理教育、運動療法、睡眠療法等非藥物手段進行干預(yù)[44];而針對貧血目前的主要治療藥物為重組人促紅細(xì)胞生成素，然而有研究表明，該藥對約40%的患者仍無效[45]。相比較而言，中醫(yī)藥針對此類疲勞與貧血伴隨的系列癥狀具有不可替代的優(yōu)勢，因此可以起到重要的補充作用。但仍存在諸多不足之處，目前尚缺少大樣本的中醫(yī)藥治療的臨床病例，也尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持相關(guān)理論。因此病因病機分析相對局限，待到相關(guān)病例及經(jīng)驗得到一定程度的積累，再適時進行歸納與總結(jié)，對于免疫相關(guān)不良反應(yīng)能有更進一步的認(rèn)識與應(yīng)對方法。

參考文獻

[1]葉因濤，王晨，孫蓓.PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的研究進展[J].中國腫瘤臨床，2015，42（24）：1178-1182.

[2]郭振紅，曹雪濤.腫瘤免疫細(xì)胞治療的現(xiàn)狀及展望[J].中國腫瘤生物治療雜志，2016，23（2）：149-160.

[3]許標(biāo)波，賀毅憬，王韋力，等.腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床治療的研究進展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2016，21（2）：218-224.

[4]黃瑩，許可，王煒，等.免疫檢查點抑制劑在非小細(xì)胞肺癌臨床診療中的研究進展[J].中華腫瘤雜志，2020，42（9）：713-717.

[5]Park R，Eshrat F，Al-Jumayli M，et al.Immuno-Oncotherapeutic Approaches in Advanced Hepatocellular Carcinoma [J].Vaccines（Basel），2020，8（3）：447.

[6]Mok TSK，Wu YL，Kudaba I，et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated，PD-L1-expressing，locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer：a randomised，open-label，controlled，phase 3 trial [J].Lancet，2019，393（10183）：1819-1830.

[7]Si L，Zhang X，Shu Y，et al.A Phase Ib Study of Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Chinese Patients With Advanced or Metastatic Melanoma [J].Transl Oncol，2019，12（6）：828-835.

[8]Tang B，Chi Z，Chen Y，et al.Correction：Safety，Efficacy，and Biomarker Analysis of Toripalimab in Previously Treated Advanced Melanoma：Results of the POLARIS-01 Multicenter Phase Ⅱ Trial[J].Clin Cancer Res，2020，26（18）：5048.

[9]Shi Y，Su H，Song Y，et al.Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma（ORIENT-1）：a multicentre，single-arm，phase 2 trial[J].Lancet Haematol，2019，6（1）：e12-12e19.

[10]Song Y，Wu J，Chen X，et al.A Single-Arm，Multicenter，Phase Ⅱ Study of Camrelizumab in Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma[J].Clin Cancer Res，2019，25（24）：7363-7369.

[11]Qin S，Ren Z，Meng Z，et al.Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma：a multicentre，open-label，parallel-group，randomised，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2020，21（4）：571-580.

[12]Hayashi H，Nakagawa K.Combination therapy with PD-1 or PD-L1 inhibitors for cancer[J].Int J Clin Oncol，2020，25（5）：818-830.

[13]汶柯，童永亮，蔡蕓，等.PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件文獻計量分析[J].中國新藥雜志，2019，28（15）：1907-1912.

[14]徐婭，朱健，朱詩聰，等.PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)毒副反應(yīng)研究進展[J].華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2019，33（7）：511-515.

[15]Fujimoto D，Yoshioka H，Kataoka Y，et al.Efficacy and safety of nivolumab in previously treated patients with non-small cell lung cancer：A multicenter retrospective cohort study[J].Lung Cancer，2018，119：14-20.

[16]Wang Y，Zhou S，Yang F，et al.Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials：A Systematic Review and Meta-analysis[J].JAMA Oncol，2019，5（7）：1008-1019.

[17]李小江，郭婧瑤，郭姍琦，等.針對靶向治療非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥作用“減毒增效”的研究進展[J].天津中醫(yī)藥，2020，37（3）：350-354.

[18]毛啟遠(yuǎn)，周慧靈，關(guān)靚，等.林洪生“固本清源”理論治療原發(fā)性肝癌經(jīng)驗思想[J].中華中醫(yī)藥雜志，2020，35（8）：3950-3953.

[19]江海軍，何斌，張彤，等.楊宇飛治療晚期結(jié)直腸癌驗案3則[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2020，26（9）：187-189.

[20]徐劍焜，陳漢銳，林麗珠.林麗珠教授中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌臨床經(jīng)驗[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，21（11）：192-195.

[21]孫玉平，張鐵軍，曹煌，等.中藥辛味藥性表達(dá)及在臨證配伍中的應(yīng)用[J].中草藥，2015，46（6）：785-790.

[22]趙軍寧，楊明，陳易新，等.中藥毒性理論在我國的形成與創(chuàng)新發(fā)展[J].中國中藥雜志，2010，35（7）：922-927.

[23]秦叔逵，馬軍，李進，等.卡瑞利珠單抗致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥臨床診治專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2020，25（9）：840-848.

[24]張玉人，林洪生，張英.基于“伏毒”學(xué)說的扶正祛毒法防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的理論探討[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，37（9）：586-588，597.

[25]中華中醫(yī)藥學(xué)會皮膚科分會.面部激素藥毒（糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎）中醫(yī)治療專家共識[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2019，18（5）：497-499.

[26]李聰慧.湖北地區(qū)142例玫瑰痤瘡患者臨床資料及中醫(yī)體質(zhì)分析[D].武漢：湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[27]費越，任秀寶，王先火，等.PD-1/PD-L1和CTLA-4單抗的胃腸道毒性發(fā)生與處理[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2019，39（10）：794-799.

[28]John A，Bryan J，Julie B，et al.NCCN Clinical Practice Guidelines in Immunotherapy-Related Toxicities（2020 Version I）[J].JNCCN，2020，18（3）：231-241.

[29]劉志艷，王學(xué)謙，林洪生.林洪生應(yīng)用中醫(yī)藥防治化療后毒副反應(yīng)經(jīng)驗淺析[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，10（3）：314-316，319.

[30]楊宇飛.基于“損者益之”的序貫健脾補腎法協(xié)同化療方案芻議[J].中醫(yī)雜志，2021，62（2）：125-129.

[31]陳壯忠，林麗珠.林麗珠運用中醫(yī)藥治未病思想防治腫瘤擷要[J].江西中醫(yī)藥，2020，51（9）：26-29.

[32]錢門龍，盧寧.癌性疲勞相關(guān)影響因素及其干預(yù)的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（10）：1914-1916，1923.

[33]韓娜，于世英.NCCN癌癥相關(guān)性乏力臨床指引（2006.1版）[J].循證醫(yī)學(xué)，2006，6（3）：175-188.

[34]歷建萍.中藥溻漬的應(yīng)用研究[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，27（6）：1058.

[35]任盛靜，鄭德.中藥溻漬法研究概述[J].中醫(yī)學(xué)報，2017，32（10）：1895-1897.

[36]宋曉蕾，沈芳.中藥藥浴治療濕疹的臨床研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（8）：1678-1680.

[37]楊凱，李海龍，張強，等.保濕劑在尋常性痤瘡治療中的輔助作用及相關(guān)研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（8）：166-169.

[38]秦凱，張旭，莊美玲.蘆薈在皮膚疾病中的應(yīng)用研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10（20）：26-27.

[39]羅博文，劉芳，姜振岳，等.薏苡仁腸道營養(yǎng)學(xué)的研究[J].現(xiàn)代食品，2019，5（14）：81-84.

[40]李曉凱，顧坤，梁慕文，等.薏苡仁化學(xué)成分及藥理作用研究進展[J].中草藥，2020，51（21）：5645-5657.

[41]賀海輝，沈洪，顧培青.潰瘍性結(jié)腸炎緩解期的防治[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31（2）：280-286.

[42]陸新瑜.淺談“治未病”思想體系在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面的運用[J].求醫(yī)問藥（下半月），2011，9（11）：211-212.

[43]孟宏，林磊.非藥物療法治療慢性疲勞綜合征舉要[J].中國民間療法，2003，11（6）：11-12.

[44]陳娟，盧寧.癌性疲勞的相關(guān)研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（11）：2612-2614.

[45]Osterborg A，Brandberg Y，Molostova V，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin，epoetin Beta，in hematologic malignancies[J].J Clin Oncol，2002，20（10）：2486-2494.

（2021-03-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）