奧格列汀合成研究進展

劉竺云，李情情，呂萌，王立中,，張茂風,，管運才，周國春

(1.泰州職業(yè)技術(shù)學院，江蘇 泰州 225300； 2.南京工業(yè)大學，江蘇 南京 211816；3.江蘇省智能制藥產(chǎn)教融合平臺，江蘇 泰州 225300)

奧格列汀(Omarigliptin)化學名為(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-C]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(圖1)，別名MK-3102，是由美國默沙東公司開發(fā)的新一代超長效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑類口服降糖藥[1-2]。2015年9月28日，奧格列汀(商品名Marizev)在日本批準上市，主要作為成年人長效的Ⅱ型糖尿病治療用藥[3-4]。

圖1 奧格列汀的化學結(jié)構(gòu)式

Biftu等[5-6]于2010年率先合成了Omarigliptin。2013年Zacuto等[7]改進反應(yīng)路線，縮短了反應(yīng)步驟，在此基礎(chǔ)上，Chung[8-10]及Delucchi等[11]又優(yōu)化了反應(yīng)條件及路線，避免使用重金屬及毒劇試劑，有利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。筆者對奧格列汀進行了逆合成分析(圖2)。

圖2 奧格列汀逆合成分析

由圖2可見，奧格列汀有3種有效的逆合成切斷方式。按照切斷1和切斷2的組合，可將目標分子分為片段A，B，C+D；按照切斷2和切斷3的組合，可將目標分子分為片段A+B，C+D或A+B，C，D；按照切斷1、切斷2和切斷3，可將目標分子分為片段A，B，C，D。其中片段A+B和片段C+D是合成奧格列汀的關(guān)鍵中間體。按照不同的切斷方式，本文對奧格列汀關(guān)鍵中間體(A+B，C+D)及奧格列汀的合成方法進行了報道。

1 關(guān)鍵中間體[(2R，3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10)的合成(10=片段A+B)

奧格列汀中間體(10)的合成，主要包括6種路徑(見圖3)。

圖3 關(guān)鍵中間體(10)的合成路線

1.1 以N-(二苯基亞甲基)甘氨酸乙酯(2)為原料[8]

2015年，Chung[8]等化合物2和苯磺酸炔丙基酯(3)為起始原料，通過烷基化反應(yīng)、氨基保護、酯化反應(yīng)、?；磻?yīng)、不對稱加氫反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)、硼氫化-氧化反應(yīng)，最后經(jīng)氧化反應(yīng)得到化合物10，9步反應(yīng)總收率42.3%。該路線中使用多種貴金屬催化劑及昂貴的手性配體，且后處理工藝復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 以1,4-二氟苯(11)為起始原料

Ottorino等[11]以1,4-二氟苯(11)為起始原料經(jīng)過傅克反應(yīng)、氨化后成鹽反應(yīng)得到2-氨基-1-(2,5-二氟苯基)乙酮鹽酸鹽(13)，兩步收率77.3%；作為選擇，化合物12也可以經(jīng)重氮化反應(yīng)、催化氫化后成鹽反應(yīng)得到化合物13，兩步收率78.2%；化合物13再經(jīng)酰胺化反應(yīng)、烷基化反應(yīng)分別得到化合物1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸叔丁酯(6)、1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基氨基甲酸芐酯(17)，兩步收率分別為87%～90%，43.5%；再參照1.1合成得到中間體10。該路線中化合物14的制備需要用到劇毒易爆的疊氮化鈉，化合物16、17需要經(jīng)二氧化硅柱層析純化，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，但由化合物11依次經(jīng)12、13、15制備得到化合物6的路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3 以2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(15)或2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代乙基氨基甲酸芐酯(16)為起始原料[11]

根據(jù)Ottorino等報道的另外一種方案是以化合物15或化合物16作為原料依次經(jīng)烷基化反應(yīng)、不對稱加氫反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)得到化合物叔丁基((2R，3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(9)，4步總收率分別為64.7%、69.7%。再參照1.1合成得到中間體10。該路線中使用到價格昂貴的釕試劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.4 以2,5-二氟苯甲醛(24)為起始原料

Biftu等[5-6]及Chung等[9-10]均以2,5-二氟苯甲醛(24)在堿性環(huán)境下與硝基甲烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到(R)-1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙烷-1-醇(25)，收率92%～100%；化合物25再經(jīng)過邁克爾-內(nèi)酯化反應(yīng)、氯化反應(yīng)、消去反應(yīng)、堿促進的結(jié)晶誘導(dǎo)的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化反應(yīng)、硼氫化-氧化反應(yīng)、氫化還原反應(yīng)得到化合物9的總收率為54.9%。再參照1.1合成得到中間體10。該路線中使用到昂貴的手性配體，硝基甲烷毒性很大且易制爆，故不宜規(guī)模化生產(chǎn)。

1.5 以(R)-1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙烷-1-醇(25)為起始原料[5-6]

化合物25使用三氧化鉻或者戴斯馬丁(Dess-Martin)試劑發(fā)生氧化反應(yīng)得到1-(2,5-二氟苯基)-2-硝基乙烷-1-酮(30)，收率80%；化合物30再與3-碘-2-碘甲基丙烯成環(huán)反應(yīng)得到6-(2,5-二氟苯基)-3-亞甲基-5-硝基-3,4-二氫-2H-吡喃(31)，收率30%；化合物31經(jīng)硼氫化鈉還原、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)構(gòu)型轉(zhuǎn)化得到(2S，3R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-亞甲基-3-硝基四氫-2H-吡喃(32)；化合物32在酸性條件下利用鋅還原得到(2R，3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-亞甲基四氫-2H-吡喃-3-胺(33)；化合物33經(jīng)Boc2O保護氨基得到[(2S，3R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-亞甲基四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(34),再經(jīng)四氧化鋨氧化得到[(2R，3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基-5-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(35)；化合物35再經(jīng)高碘酸鈉或者四醋酸鉛氧化得到化合物10；作為選擇，化合物34也可以經(jīng)高碘酸鈉/四氧化鋨一鍋法氧化得到化合物10。該路線中化合物31需要柱層析純化，且收率偏低，氧化反應(yīng)使用了劇毒的四氧化鋨，均不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

1.6 以2-氯-1-(2,5-二氟苯基)乙酮(12)為起始原料[5]

化合物12在DIPEA堿性環(huán)境下與苯酚反應(yīng)得到2,5-二氟苯甲酸苯酯(36)；化合物36在氫化鈉存在下與硝基甲烷反應(yīng)得到化合物30。再參照1.5合成得到中間體10。該路線中同樣使用了毒性很大且易制爆的硝基甲烷，故不宜規(guī)?；a(chǎn)。

2 關(guān)鍵中間體2-(甲基磺?；?-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑43的合成(43=片段C+D)

奧格列汀中間體43的合成，主要包括3種(見圖4)。

圖4 關(guān)鍵中間體43的合成路線

2.1 以1-三苯吡咯烷-3-醇或3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯37為原料[5-8,12]

1-三苯吡咯烷-3-醇或3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(37)發(fā)生斯文(Swern)氧化分別得到1-三苯吡咯烷-3-酮或3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(38)；化合物38與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛發(fā)生縮合反應(yīng)得到3-[(二甲氨基)亞甲基]-4-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(39)，收率88%～99%；化合物39與肼反應(yīng)后在鹽酸條件下環(huán)合形成鹽酸鹽再經(jīng)堿化得到2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑(40)，收率62%；化合物40在堿性條件下經(jīng)Boc2O保護氨基得到化合物41，收率96%；化合物41在氫化鈉或二(三甲基硅基)氨基鈉等堿存在下與甲磺酰氯反應(yīng)得到2-(甲基磺?；?-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸叔丁酯(42)，收率100%[6]、83%～85%[7]、84%[8]、92%[12]；化合物42經(jīng)三氟乙酸水解得到2-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑(43)。在該路線中化合物40的收率偏低。作為選擇，化合物39與水合肼反應(yīng)后在酸性條件下反應(yīng)得到2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑二鹽酸鹽(44)，收率80%，較之前提高了18%；化合物44再在堿性條件下經(jīng)Boc2O保護氨基得到化合物41，收率76%。該路線的整體收率較高，且簡化了反應(yīng)路線及步驟。

2.2 以3-氰基-4-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯45為原料[8]

3-氰基-4-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45)在雷尼鎳/氫氣環(huán)境下與二甲胺反應(yīng)得到化合物39；化合物39與水合肼反應(yīng)得到6a-羥基-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯(46)，收率92%[8]；化合物46在對甲基苯磺酸一水合物存在下發(fā)生消去反應(yīng)得到化合物41，收率87%[8]。再參照2.1合成得到中間體43。該路線中原料易得，反應(yīng)收率較高，后處理純化簡單，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

2.3 以炔丙基胺(47)為原料[9]

化合物47在三乙酰氧基硼氫化鈉催化下與2,2-二甲氧基乙醛反應(yīng)得到N-(2,2-二甲氧基乙基)丙-2-炔-1-胺(48)，然后在酸性條件下脫保護得到2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙烷-1,1-二醇(49)，脫水得到2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙醛(50)；化合物50與甲磺酰肼反應(yīng)后再經(jīng)Boc2O保護氨基得到叔丁基(E)-(2-(2-(甲基磺?；?肼基)乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(51)；作為選擇，化合物48經(jīng)Boc2O保護氨基得到(2,2-二甲氧基乙基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(52)；化合物52在酸性環(huán)境下與甲磺酰肼反應(yīng)得到化合物51；化合物51在堿性環(huán)境下發(fā)生環(huán)合得到化合物41；再參照2.1合成得到中間體43。作為選擇，化合物51也可以在磷酸鉀/過氧乙酸叔丁酯存在下經(jīng)乙二醇二甲醚溴化鎳和醋酸亞銅共同催化反應(yīng)得到化合物42；再參照2.1合成得到中間體43。該路線中原料和催化劑價格較昂貴，合成路線較長，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3 奧格列汀的合成

3.1 按片段A+B→C+D的順序構(gòu)建方式

以化合物42為起始原料與苯磺酸反應(yīng)得到2-(甲基磺?；?-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑苯磺酸鹽(53)，收率99%[6]、95%[8,12]、91%～92%[13]；化合物53在三乙酰氧基硼氫化鈉/二甲基乙酰胺(DMA)體系下與中間體10反應(yīng)得到叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(54)，收率94%[6]、75%～83%[13]；化合物54在硫酸/DMA體系下水解得到奧格列汀(1)，收率89%[6-7]；作為選擇，化合物54也可以使用苯磺酸[8,13]或三氟乙酸[8-9]水解得到化合物1，收率58%(苯磺酸)[8]、90%(三氟乙酸)[8]、69%～71%[13]。該路線反應(yīng)條件溫和、操作簡便、副產(chǎn)物少、收率較高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。同時，化合物42與關(guān)鍵中間體10也可以依次經(jīng)過三氟乙酸脫保護、三乙酰氧基硼氫化鈉/DMA體系下一鍋法制得化合物1，收率63%[14]；也可以化合物53為起始原料與關(guān)鍵中間體10依次經(jīng)過三氟乙酸脫保護、三乙酰氧基硼氫化鈉/DMA體系下反應(yīng)一鍋法制得化合物1，收率57%[14]。該路線均使用一鍋法、操作更簡便、但使用了柱層析分離純化不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)(圖5)。

圖5 奧格列汀合成路線1

2017年，佘陽[15]以(9S，10S)-9-(2,5-二氟苯基)-8-氧雜-1,5-二硫雜螺[5.5]十一烷-10-羧酸乙酯(55)為起始原料先后經(jīng)脫保護反應(yīng)、亞胺化-還原反應(yīng)、氨化反應(yīng)、重排反應(yīng)得到目標化合物1，4步反應(yīng)總收率65.6%。該路線中使用到毒性較大的氯化汞、氧化汞和氨氣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)(圖6)。

圖6 奧格列汀合成路線2

圖7 奧格列汀合成路線3

2016年，黃燕鴿[17]以化合物24為起始原料與4-硝基-1-丁炔經(jīng)不對稱Henry反應(yīng)、分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)、氧化反應(yīng)、加成反應(yīng)、催化還原反應(yīng)得到目標化合物1，5步總收率73.8%。該路線中原料4-硝基-1-丁炔、合成化合物27所使用的催化劑和配體價格昂貴，不適合大工業(yè)化生產(chǎn)(見圖8)。

圖8 格列汀合成路線4

3.2 按片段A+B+C→D的順序構(gòu)建方式

以關(guān)鍵中間體10為起始原料與化合物40的對甲苯磺酸鹽在STAB存在下反應(yīng)得到叔丁基((2R，3S，5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2,6-二氫吡咯[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(81)，收率80%[8]；化合物81再與甲磺酰氯縮合得到化合物54，收率75%～79%[7]、72%[8]；化合物54再參照1.1得到目標化合物1。該路線原料易得、操作簡便、適合工業(yè)化生產(chǎn)(圖9)。

圖9 奧格列汀合成路線5

4 奧格列汀晶型制備

同一藥物的不同晶型在溶解度、溶解速度、潔凈度、結(jié)晶形態(tài)和穩(wěn)定性等方面存在差異，而且在加工、結(jié)晶、處理、壓力穩(wěn)定性和給藥方面具有一定影響。上市商品Marizev屬于奧格列汀(化合物1)的無定形游離堿(表1)，因此研發(fā)更適合臨床應(yīng)用的新晶型對于藥物開發(fā)具有重大意義。

表1 奧格列汀晶型種類及制備[18-19]

5 結(jié)束語

采用逆合成分析，可以將奧格列汀切為A，B，C，D共4個片段，奧格列汀的合成路線以匯聚式為主，其中A+B→C+D型為熱點構(gòu)建方式。對比發(fā)現(xiàn)，路線1.2中以1,4-二氟苯(11)為起始原料，依次經(jīng)12、13、15制備得到化合物6的路線適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線2.2、路線3.1中以化合物42為起始原料分步合成目標化合物1及路線3.2反應(yīng)條件溫和、操作簡便、副產(chǎn)物少、收率較高、具有較高的應(yīng)用前景。同時，也為新型DPP-4抑制劑的研發(fā)提供了一定幫助。