探討不同宮腔粘連分類標準對其術(shù)后生殖結(jié)局的預(yù)測價值

陳 麗，楊 霞，郝麗娟

（重慶市婦幼保健院婦科內(nèi)分泌科，重慶 401147）

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是一種因不當?shù)膶m腔操作或子宮內(nèi)膜感染引起的器質(zhì)性疾病，臨床上患者常常以月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、不孕或者不良孕產(chǎn)史為主訴而就診發(fā)現(xiàn)，嚴重危害育齡期女性的生殖健康，已成為引起患者不孕的主要宮腔因素之一［1-2］。研究報道，IUA 是繼發(fā)性不孕的原因之一，約占不孕癥原因的8%［3］，近一半的IUA 患者合并不孕［4-6］。故準確診斷及治療IUA 極為重要，以改善IUA 患者的生殖結(jié)局。目前，宮腔鏡被認為系診斷IUA 的金標準，而宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhe‐sions，TCRA）是治療IUA 的標準方法［7］。對于IUA的嚴重程度的分度，國際上尚未完全統(tǒng)一，各有利弊。已有大量臨床研究表明，不同程度的IUA 患者，其預(yù)后有顯著差異，生殖結(jié)局亦不同［8-9］。但早期亦有研究認為，粘連程度與患者術(shù)后妊娠率無關(guān)［10］。造成此種相反結(jié)果的原因是由于不同研究所采用的粘連分級標準不同。由于缺乏統(tǒng)一的評分系統(tǒng)，故使用不同分級標準的研究很難對其治療結(jié)果進行比較。故本研究擬通過對接診的所有IUA 患者分別進行美國AFS 評分、歐洲ESGE 評級、Nasr 評分以及國內(nèi)評分，評估不同分級標準與IUA 生殖預(yù)后的相關(guān)性，探尋一種與生殖結(jié)局預(yù)測準確度較高的評分標準，以為今后臨床工作中選擇分級標準提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2017 年1 月至2018 年2 月于重慶市婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科接受宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)的178 例患者。詳細記錄患者一般情況：年齡、術(shù)前月經(jīng)類型等信息。納入研究的患者均有不同程度的月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不育、周期性下腹痛、反復(fù)流產(chǎn)等癥狀。本研究經(jīng)重慶市婦幼保健院倫理委員會批準［倫理號：（2018）倫審（科）024 號］?；颊呷朐簳r已簽署知情同意書同意住院資料用于科學(xué)研究。

納入標準：①所有患者均為我科經(jīng)宮腔鏡檢查確診為IUA；②所有患者均有生育要求；③所有患者均處于月經(jīng)早卵泡期；④隨訪患者術(shù)后2 年內(nèi)妊娠率及活產(chǎn)率。

排除標準：①有雌孕激素應(yīng)用禁忌證；②存在高血壓、糖尿病、心臟病等其他嚴重內(nèi)科疾病。③合并有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。

1.2 分度方法

所有納入的患者均在宮腔鏡下確診為IUA，粘連程度評分分別采用美國生育協(xié)會（American Fer‐tility Society，AFS）評分標準、歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)會（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE）評級標準、2000年Nasr提出的評分標準和國內(nèi)評分標準進行完整評分。以上評分和評級均由兩名資深婦科醫(yī)師采用盲法評出。

1.3 手術(shù)方法

對于未閉經(jīng)者，月經(jīng)干凈后3～7 d，患者未同房；對于閉經(jīng)者，不定時實施手術(shù)，并均排除妊娠可能。分離粘連方式如下：采用德國STORZ 公司生產(chǎn)的宮腔鏡及相關(guān)配套設(shè)備，患者采取膀胱截石位，選擇腰硬聯(lián)合或靜脈全身麻醉，置鏡后觀察宮腔形態(tài)、粘連性質(zhì)、部位、范圍及內(nèi)膜情況。根據(jù)宮腔粘連的部位、粘連帶性質(zhì)及致密程度采取不同的分離方式，手術(shù)方式包括機械性分離及能源性分離，薄型、松散的粘連或纖維粘連帶用光學(xué)試管鏡頭鈍性分離或采用微型剪分離，致密的周邊型肌性粘連用雙極汽化切開。術(shù)中根據(jù)情況酌情加用B超輔助監(jiān)視。術(shù)后放置宮腔球囊5～7 d，并輔助雌孕激素序貫療法：戊酸雌二醇（補佳樂，德國Bayer）4 mg∕d×21 d，月經(jīng)后半期加用地屈孕酮（達芙通，美國Abbott）20 mg∕d×10 d，2 個月后再次行宮腔鏡檢查，根據(jù)宮腔恢復(fù)情況及患者受孕方式適時指導(dǎo)受孕。

1.4 追蹤隨訪

患者進入研究隊列后，建議隨訪檔案，隨訪累計時間12～24 個月，隨訪結(jié)束至妊娠終止。包括的指標有：妊娠率、妊娠方式、活產(chǎn)率及月經(jīng)恢復(fù)情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。分類變量對預(yù)后的預(yù)測效能采用ROC 曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 月經(jīng)模式及恢復(fù)情況、不同粘連范圍、性質(zhì)及輸卵管開口與IUA術(shù)后生殖預(yù)后的差異性比較

178 例IUA 患者中，隨訪2 年內(nèi)妊娠者106 例，總的妊娠率是59.6%，其中選擇輔助生殖受孕者有28 例；妊娠活產(chǎn)者81 例，總的活產(chǎn)率為45.5%。術(shù)前不同月經(jīng)類型及術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況組間的妊娠率及活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；輸卵管開口是否可見組間的妊娠率及活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不同宮腔粘連范圍及粘連性質(zhì)組間的妊娠率及活產(chǎn)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05；表1）。

表1 術(shù)前月經(jīng)模式、術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況、不同粘連范圍、粘連性質(zhì)、輸卵管開口情況與IUA術(shù)后妊娠率、活產(chǎn)率的差異性比較Table 1 The differences of adhesion range，adhesion nature and tubal opening with IUA postoperative pregnancy rate and live birth rate ［n（%）］

2.2 四種評分標準下不同粘連程度間生殖結(jié)局差異比較

178 例患者均采用4 種不同評分標準進行評分，分別與生殖結(jié)局進行比較。結(jié)果顯示不論何種評分，不同粘連程度間的妊娠率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），且粘連越重，其妊娠率越低。AFS 評分、ESEG 評級、Nasr3 組評分下不同粘連程度間的活產(chǎn)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），且粘連越重，活產(chǎn)率越低；但國內(nèi)評分下的不同粘連程度間的活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.072；表2）。

表2 四種評分下不同粘連程度間生殖結(jié)局的差異比較Table 2 Comparison of reproductive outcomes of different degree of adhesion under four kinds of scores ［n（%）］

2.3 ROC曲線評估各評分系統(tǒng)對預(yù)后的預(yù)測效能

ROC 曲線分析4 種評分系統(tǒng)預(yù)測IUA 預(yù)后的效能，結(jié)果顯示，4 種評分（AFS 評分、ESEG 評級、Nasr 評分、國內(nèi)評分）術(shù)后妊娠率曲線下面積（AUC）依次為0.609、0.602、0.645、0.588；術(shù)后活產(chǎn)率AUC 依次為0.596、0.617、0.638、0.575。國內(nèi)評分下妊娠率、活產(chǎn)率的AUC 最?。ˋUC=0.588，P=0.046；AUC=0.575，P=0.084），Nasr 評分下妊娠率、活產(chǎn)率的AUC 最大（AUC=0.645，P=0.001；AUC=0.638，P=0.002），但均＜0.7（表3；圖1）。

表3 四種評分標準下IUA生殖結(jié)局的ROC曲線參數(shù)Table 3 The parameters of ROC curve of different score criteria to IUA prognosis

圖1 四種評分標準下IUA生殖結(jié)局的ROC曲線Fig.1 ROC curve of different classification and prognosis of IUA

3 討論

3.1 IUA概述

IUA 是導(dǎo)致女性女月經(jīng)量減少、閉經(jīng)的主要原因，更是導(dǎo)致生育期婦女不孕、反復(fù)流產(chǎn)、反復(fù)著床失敗的重要因素［11］，這也是我國生殖外科醫(yī)師所面臨的重要治療難題。正常女性的子宮內(nèi)膜有較強的再生修復(fù)能力，隨著每次月經(jīng)的來潮，功能層完整剝脫后，基底層的增生修復(fù)使宮腔壁再次被光滑的內(nèi)膜覆蓋。當內(nèi)膜基底層受到損傷后，內(nèi)膜不能及時修復(fù)，最終導(dǎo)致宮腔各壁不同程度的纖維瘢痕化，即IUA 的形成［12-13］。導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層損傷的因素主要系宮腔操作和感染（特別是結(jié)核病菌）［14-15］。然而，隨著我國居民生活水平及生活條件的改善，結(jié)核病菌感染所致的IUA 已較為少見，宮腔操作后引起的子宮內(nèi)膜基底層損傷是我國IUA 發(fā)生的重要原因。這可能主要是由于我國女性性生活的提前以及二胎政策的放開，使得無生育計劃的反復(fù)人工流產(chǎn)及不良妊娠后的刮宮操作逐漸增加。由于大部分的IUA 患者處于生育期，故治療IUA 的主要原則是：恢復(fù)其宮腔的正常形態(tài)以達到改善生殖結(jié)局為主要目的。雖然宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)已成為治療IUA 的標準方法，但由于納入IUA 分類的形態(tài)學(xué)指標不同，故國際上對于IUA的評級標準尚未完全統(tǒng)一［16］。尋找合適的診斷評級標準對于治療IUA 及其治療效果的預(yù)測顯得尤為重要。目前國際上采用的IUA 分度標準有：AFS評分、ESGE評級及Nasr評分，以及具有中國特色的國內(nèi)IUA 評分標準。本研究分析這些分級標準中的影響生殖預(yù)后的要素，同時分別對這四種評級系統(tǒng)對宮腔粘連術(shù)后生殖結(jié)局的預(yù)測作用進行分析，為進一步尋找并制定完善的生殖預(yù)后評價系統(tǒng)提供一定的臨床依據(jù)。

3.2 不同宮腔形態(tài)學(xué)指標與生殖預(yù)后的關(guān)系

本研究納入178 例IUA 患者，對其相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析比較得出：輸卵管開口不是影響IUA 術(shù)后妊娠率和活產(chǎn)率的主要危險因素，而粘連范圍及性質(zhì)是影響妊娠結(jié)局的重要因素，粘連范圍越大、粘連性質(zhì)越偏肌性，其生殖結(jié)局越差。分析其原因可能：其中輸卵管開口與妊娠結(jié)局無關(guān)，這主要是由于我們納入的患者妊娠方式包括輔助受孕及自然受孕兩種，而輸卵管開口是否可見只是影響精子與卵子結(jié)合的因素之一，可能影響自然妊娠結(jié)局，但對于術(shù)后直接選擇胚胎移植的患者，輸卵管開口并不是影響其胚胎著床的主要因素。然而，不論自然妊娠還是輔助受孕，子宮內(nèi)膜的完整性及宮腔形態(tài)正常才是受精卵著床及植入的關(guān)鍵因素。有研究表明，IUA 患者的宮腔形態(tài)異常，內(nèi)膜損傷使活性內(nèi)膜面積減少，從而導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)等，胚胎著床成功與否與活性內(nèi)膜所占的面積密切相關(guān)［17］。本研究結(jié)果得出IUA 的粘連范圍及性質(zhì)是影響生殖結(jié)局的重要因素，同樣印證這一觀點。因為粘連范圍越廣、性質(zhì)越偏向肌性，那么具有活性的內(nèi)膜組織面積就越少，其妊娠率就越低。故宮腔體積的大小以及活性內(nèi)膜的再生面積才是治療IUA 成功的關(guān)鍵。本研究所有患者均根據(jù)其宮腔恢復(fù)情況及受孕方式及時指導(dǎo)受孕，不僅總的妊娠率達59.6%，而且避免了反復(fù)的宮腔操作。這給我們以啟發(fā)：首先，在進行宮腔鏡下粘連分離術(shù)時，需考慮患者術(shù)后妊娠方式的選擇，對于術(shù)后采取輔助受孕的患者，宮腔體部形態(tài)的恢復(fù)以及保護活性內(nèi)膜最為重要，不必要強行分離暴露出輸卵管開口，以免造成子宮穿孔等其他二次損傷。

3.3 IUA嚴重程度與生殖結(jié)局的關(guān)系

既往研究［18］表明，IUA 的嚴重程度與術(shù)后妊娠率存在密切聯(lián)系。本研究采取4 種不同分級標準，得出同樣結(jié)論。不論采取何種評級標準，IUA 的程度越重，其妊娠率及活產(chǎn)率越低。其中，Nasr 評分評級為輕度的患者中，獲得妊娠者及活產(chǎn)者的占比均較其他3 種評級標準中的占比高。盡管各個評分系統(tǒng)不同評級程度妊娠者及活產(chǎn)者的占比不同，但同樣體現(xiàn)了不同嚴重程度患者的生殖結(jié)局方面存在差異。重度IUA 患者的內(nèi)膜損傷程度及宮腔破壞程度越大，活性內(nèi)膜面積越小，對生殖結(jié)局的影響越大。

3.4 不同評分標準對IUA術(shù)后生殖結(jié)局的預(yù)測價值

由于不同評級標準所納入的評級指標不同，目前國際上尚未達成統(tǒng)一標準。不同評分標準對IUA 術(shù)后生殖結(jié)局預(yù)測的能力是否存在差異呢，孫冬華［19］對納入的100 例IUA 患者數(shù)據(jù)分析得出：ESGE 評級對IUA 預(yù)后的預(yù)測能力最強，對活產(chǎn)率的預(yù)測準確度較高（AUC＞0.7），但對妊娠率的預(yù)測準確度較低（AUC＜0.7）。本研究數(shù)據(jù)結(jié)果有所不同，4種評級標準的ROC曲線得出：4種分級標準的AUC 均＜0.7，說明其在與生殖預(yù)后的診斷價值均較低，在預(yù)測生殖結(jié)局方面均存在缺陷。可見，不同研究數(shù)據(jù)及研究中心得出的結(jié)果并不一致。分析原因，4 種評分系統(tǒng)均包含有粘連范圍及粘連性質(zhì)這兩項指標，而這兩項指標經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，與生殖結(jié)局密切有關(guān)。AFS 評分系統(tǒng)中，月經(jīng)類型是其重要指標，但其對生殖結(jié)局的預(yù)測并無優(yōu)勢。由于某些IUA 患者系宮腔下段粘連，可能導(dǎo)致月經(jīng)模式的改變，而實際粘連范圍可能與癥狀不符；其次，我們數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前月經(jīng)類型及術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況與妊娠結(jié)局無明顯相關(guān)性。ESGE 評級較為復(fù)雜，臨床應(yīng)用不便，且主要關(guān)注粘連性質(zhì)。采用此種評分時，對粘連性質(zhì)及范圍的判定無明顯的區(qū)分界限，可能受人為因素影響較大。這些可能是導(dǎo)致AFS評分與ESGE 評分對生殖結(jié)局的預(yù)測效能不佳的原因。國內(nèi)評分結(jié)合AFS 及ESGE 評級，納入了增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度、既往妊娠史和既往刮宮史等指標。據(jù)報道［20］，內(nèi)膜厚度本身可能系影響胚胎著床（妊娠率）的因素之一，而既往刮宮史也是導(dǎo)致IUA 發(fā)生發(fā)展的重要因素［21］；但是，國內(nèi)評分中對于臨床指標的賦分較高，對鏡下指標的賦分相對較低，使得國內(nèi)評分在IUA 分度中過分偏重于臨床指標，而宮腔是否存在粘連這一因素被平衡，從而導(dǎo)致國內(nèi)評分在預(yù)測生殖結(jié)局方面的預(yù)測效能也較弱。而Nasr 評分納入了粘連性質(zhì)及粘連范圍這兩項重要的鏡下指標，與國內(nèi)評分不同的是，只適當增加孕產(chǎn)史這一臨床指標，賦分值所占比例亦不同。雖然Nasr 評分的AUC 最大，但AUC 仍＜0.7，預(yù)測效能強度仍不理想，有一定的局限性。

眾所周知，影響妊娠的因素涉及各個系統(tǒng)，包括卵巢功能、輸卵管、宮腔因素、年齡以及其他內(nèi)分泌免疫因素等，宮腔因素只是其眾多因素之一。肉眼可見的鏡下指標對于IUA 的分度至關(guān)重要，是否納入臨床指標及納入哪些臨床指標進入評分系統(tǒng)，尚需進一步研究。如何有效提高IUA 診斷及治療水平，改善IUA 的預(yù)后是每個生殖外科醫(yī)師的關(guān)注重點。

綜上，IUA 的粘連范圍越大、性質(zhì)越偏肌性、程度越重，其生殖結(jié)局越差。四種評分標準均可用于評價IUA 嚴重程度，但在預(yù)測生殖結(jié)局方面均存在缺陷，其預(yù)測生殖結(jié)局的能力有限，還需要更大樣本數(shù)據(jù)及多中心研究加以支持。本研究系單中心臨床研究，數(shù)據(jù)有限，但為今后進行多中心臨床研究及制定更合理的可以預(yù)測生殖結(jié)局的評分標準提供一定的臨床指導(dǎo)。