28～36周早產(chǎn)兒生后3～21天血FT3、FT4、TSH變化分析

唐本玉，郭 蕾，陳丹純，代 群，李茵雅，林 娟，朱順葉

（1.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科，廣東廣州 510630；2.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒科，廣東廣州 510620）

先天性甲狀腺功能減退（congenital hypothy‐roidism，CH）是導(dǎo)致兒童智力發(fā)育遲緩的最常見病因之一。CH 的發(fā)病率為1∕3 000～1∕4 000［1］，早期診斷是預(yù)防該癥致智力障礙最重要的舉措。2017 年我國新生兒CH 篩查覆蓋率已經(jīng)超過97%，發(fā)病率約為1∕2 050［2］。早產(chǎn)兒甲狀腺功能障礙的發(fā)生率高于足月兒，并隨著早產(chǎn)兒存活率的提高而增加。體質(zhì)量＜1 500 g 的早產(chǎn)兒CH 發(fā)病率報(bào)道從1∕7 到1∕324 不等［3］。目前臨床上缺乏不同胎齡早產(chǎn)兒甲狀腺激素水平的參考范圍，對(duì)于早產(chǎn)兒甲狀腺功能的特征掌握不足，對(duì)甲狀腺功能評(píng)估有較多爭(zhēng)議?，F(xiàn)就2018至2019年中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒甲狀腺檢查資料進(jìn)行分析，旨在了解早產(chǎn)兒不同胎齡的甲狀腺功能差異、影響因素和出生后隨時(shí)間變化的特征。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2018 年7 月1 日至2019 年6 月30日在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院新生兒科住院，且行甲狀腺功能檢查的28～36 周早產(chǎn)兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡28～36 周；出生后3～21 d 在本院行甲狀腺功能檢查。剔除標(biāo)準(zhǔn)：外觀上的明顯缺陷如特殊面容、唇裂、性發(fā)育障礙等，住院期間已明確的染色體疾病或基因異常；檢查前發(fā)生過呼吸窘迫綜合征、心功能不全、其他各種病因需要有創(chuàng)呼吸支持者；兩次及以上靜脈血糖＜2.2 mmol∕L；檢查前使用過多巴胺、糖皮質(zhì)激素；檢查前使用過左旋甲狀腺素片。本研究取得本院倫理委員會(huì)審核豁免知情同意。

1.2 方法

通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)，收集胎齡、性別、出生體質(zhì)量、出生身長、檢查日齡、是否多胎妊娠、是否采用輔助生殖方式所生、母親甲狀腺疾病、母親妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）和促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）。

受試者的FT3、FT4 和TSH 血樣采用股靜脈血1.5 mL 進(jìn)行化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定。該項(xiàng)檢查為患者診療所需，結(jié)果已在電子病例系統(tǒng)中可查詢。

指南推薦足月新生兒篩查的最佳時(shí)間是48～72 h，早產(chǎn)兒可以延長至生后7 d 內(nèi)。我科大部分的早產(chǎn)兒在生后≥48 h～7 d 完成了第1 次甲狀腺功能檢查，其中部分病例在生后2～3 周完成了第2 次甲狀腺檢查。有小部分早產(chǎn)兒因?yàn)轶w質(zhì)量輕導(dǎo)致的采血限制，在生后2～3 周之間才進(jìn)行第1 次甲狀腺檢查。據(jù)報(bào)道早產(chǎn)兒在生后第1 周甲狀腺激素水平有別于生后2～4 周，在生后2～4 周，F(xiàn)T4、TSH值變化較為平緩［4-5］。故本研究中按檢查日齡分為3～7 d（≥48 h～7 d）和8～21 d（2～3 周）組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)3～7 d 組和8～21 d 組FT3、FT4 差異：箱線圖判斷異常值，Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性，Levene’s 檢驗(yàn)方差齊性。不符合正態(tài)分布的兩組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用多重線性回歸，基于胎齡、性別、檢查日齡、小于胎齡兒、人工輔助生殖技術(shù)、多胎、母親甲狀腺疾病和母親GDM，以上8 個(gè)因子，預(yù)測(cè)影響早產(chǎn)兒甲狀腺功能的獨(dú)立因素：Dubin-Watson 值檢測(cè)觀測(cè)值獨(dú)立性；部分回歸散點(diǎn)圖、學(xué)生化殘差與預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖判斷自變量和因變量的線性關(guān)系；學(xué)生化殘差與未標(biāo)化的預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖判斷數(shù)據(jù)等方差性；回歸容忍度和膨脹因子判斷多重共線性；標(biāo)準(zhǔn)化殘差直方圖和P-P 圖驗(yàn)證殘差正態(tài)分布；殘差不滿足方差齊性時(shí)采取加權(quán)最小二乘法擬合進(jìn)行回歸分析。采用Pearson 相關(guān)分析FT3、FT4 水平與胎齡的相關(guān)關(guān)系。采用單因素方差分析不同胎齡早產(chǎn)兒FT3、FT4的差異。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共收集到236例早產(chǎn)兒資料，209例在3～7 d內(nèi)第1 次行甲狀腺功能檢查，排除出院、嚴(yán)重疾病、有創(chuàng)呼吸支持、應(yīng)用多巴胺、糖皮質(zhì)激素和左旋甲狀腺素片因素后，當(dāng)中32例在8～21 d期間的第2次甲狀腺功能檢查結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)，在8～21 d 間還有27例早產(chǎn)兒的第1 次甲狀腺功能檢查結(jié)果納入分析?；举Y料詳見表1。

表1 236例早產(chǎn)兒基本資料Table1 Basic data of 236 preterm infants ［（xˉ±s），n，N（n）］

2.2 28～36 周早產(chǎn)兒3～7 d 和8～21 d 甲狀腺功能檢查的差異

用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)兩組胎齡，兩組胎齡分布近似（圖1）。3～7 d 組中位數(shù)為34 周，8～21 d組中位數(shù)為33 周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Z=-2.502，P=0.010。

圖1 早產(chǎn)兒3～7天組和8～21天組胎齡分布Fig.1 Distribution of gestational age of preterm infants in two groups

用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3～7 d 組FT3 水平（3.23±0.54）pmol∕L 低于8～21 d 組（3.41±0.76）pmol∕L，差值為-0.18［95%CI 為（-0.36，-0.08）］，t=-2.062，P=0.040。

用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3～7 d 組FT4 水平（15.36±3.40）pmol∕L 高于8～21 d 組（13.20±2.63）pmol∕L，差值為2.16［95%CI 為（1.22，3.10）］，t=4.512，P＜0.001。

用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，3～7 d 組TSH 中位數(shù)2.19 U∕mL，8～21 d 組TSH 中位數(shù)2.42 U∕mL，2 組TSH的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Z=-0.194，P=0.846。

2.3 影響28～36 周早產(chǎn)兒出生后3～7 d FT3、FT4水平的獨(dú)立因素

采用逐步回歸，分析胎齡、性別、檢查日齡、小于胎齡兒、多胎妊娠、采用輔助生殖方式所生、母親甲狀腺疾病和母親GDM 對(duì)早產(chǎn)兒3～7 d FT3 水平的影響，最終模型僅納入胎齡1 個(gè)變量，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=74.846，P＜0.001），模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果見表2，胎齡可以解釋FT3水平變異的26.7%。

表2 早產(chǎn)兒出生后3～7 d FT3水平回歸模型的參數(shù)估計(jì)結(jié)果Table 2 Parameter estimation results of FT3 regression model in 3～7 days

采用逐步回歸，分析胎齡、性別、檢查日齡、小于胎齡兒、多胎妊娠、采用輔助生殖方式所生、母親甲狀腺疾病和母親GDM 對(duì)早產(chǎn)兒3～7 d FT4 水平的影響，最終模型納入胎齡和檢查日齡2個(gè)變量（F=64.555，P＜0.001），模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果見表3，早產(chǎn)兒3～7 d FT4 水平受到胎齡和檢查日齡的影響，胎齡對(duì)FT4影響最大。

表3 早產(chǎn)兒出生后3～7 d FT4水平回歸模型的參數(shù)估計(jì)結(jié)果Table 3 Parameter estimation results of FT4 regression model in 3～7 days

2.4 影響28～36 周早產(chǎn)兒出生后8～21 d FT3、FT4水平的獨(dú)立因素

采用逐步回歸，分析胎齡、性別、檢查日齡、小于胎齡兒、多胎妊娠、采用輔助生殖方式所生、母親甲狀腺疾病和母親GDM 對(duì)早產(chǎn)兒8～21 d FT3 水平的影響，最終模型納入胎齡和性別2 個(gè)變量（F=17.481，P＜0.001），模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果見表4，早產(chǎn)兒8～21 d FT3水平受到胎齡和性別的影響，胎齡對(duì)FT3影響最大。

采用逐步回歸，分析胎齡、性別、檢查日齡、小于胎齡兒、多胎妊娠、采用輔助生殖方式所生、母親甲狀腺疾病和母親GDM 對(duì)早產(chǎn)兒8～21 d FT4 水平的影響，最終模型納入胎齡和性別2 個(gè)變量（F=9.676，P＜0.001），模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果見表5，早產(chǎn)兒8～21 d FT4水平受到胎齡和性別的影響，胎齡對(duì)FT4影響最大。

2.5 影響28～36 周早產(chǎn)兒出生后3～7 d TSH 水平的獨(dú)立因素

用多重線性回歸，分析胎齡、性別、檢查日齡、小于胎齡兒、多胎妊娠、采用輔助生殖方式所生、母親甲狀腺疾病和母親GDM 對(duì)早產(chǎn)兒3～7 d TSH 水平的影響，模型F（8，199）=0.228，P=0.985，不具有統(tǒng)計(jì)意義，以上因素均不是影響因素。

用多重線性回歸，分析胎齡、性別、檢查日齡、小于胎齡兒、多胎妊娠、采用輔助生殖方式所生、母親甲狀腺疾病和母親GDM 對(duì)早產(chǎn)兒8～21 d TSH 水平的影響，因殘差不滿足方差齊性，對(duì)胎齡加權(quán)后采用加權(quán)最小二乘法擬合的線性回歸模型，F(xiàn)（8，50）=1.433，P=0.206，不具有統(tǒng)計(jì)意義，以上因素均不是獨(dú)立影響因素。

2.6 28～36周早產(chǎn)兒FT3、FT4水平與胎齡的相關(guān)性

如圖2 所示，早產(chǎn)兒胎齡與FT3、FT4 存在線性關(guān)系。3～7 d、8～21 d FT3 與胎齡、FT4 與胎齡均存在正相關(guān)關(guān)系。生后3～7 d，不同胎齡的FT3 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.001，不同胎齡的FT4 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.001。生后8～21 d，不同胎齡的FT3 水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.001，不同胎齡的FT4 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.001（表6）。各組間兩兩比較見表7。

圖2 早產(chǎn)兒FT3、FT4與胎齡的線性關(guān)系Fig.2 Linear relationships between FT3、FT4 and gestational age in preterm infants

3 討論

甲狀腺產(chǎn)生的甲狀腺原氨酸80%是四碘甲狀腺原氨酸（T4），小于20%是三碘甲狀腺原氨酸（T3），＜1%為其他碘甲狀腺原氨酸，包括反T3（RT3）和二碘甲狀腺原氨酸（T2）。T4 通過脫碘酶（deiodinase，D）的作用，轉(zhuǎn)化為T3。在胎兒期，組織中T3 濃度受到嚴(yán)格控制，T4 更多轉(zhuǎn)化為RT3，同時(shí)循環(huán)T3 轉(zhuǎn)化為T2 失活［6-8］。足月兒出生時(shí)，TSH 迅速增加，刺激T3、T4分泌增加，24～36 h達(dá)到高峰［7］，1 周左右逐漸下降，6 個(gè)月時(shí)T4、FT4 仍稍高于年長兒及成人［3］。早產(chǎn)兒則不同，自出生至糾正胎齡足月，TSH 變化平緩［8］；在32～33 周的早產(chǎn)兒，生后1 h T3 就開始升高，生后7 h T4 才開始升高［7］，提示T3 的增加，可能不在于甲狀腺合成，而在于脫碘酶Ⅲ活性降低和臍帶夾閉的影響。本研究中，TSH 在3～7 d 和8～21 d 的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，缺乏明顯的TSH 高峰，趨勢(shì)平緩。3～21 d 的FT4 趨勢(shì)與足月兒相仿，3～7 d 較高，8～21 d 則降低；FT3 趨勢(shì)則相反，3～7 d 比8～21 d 水平低。原因可能是：早產(chǎn)兒生后對(duì)甲狀腺激素需求增加，以維持產(chǎn)熱等生物過程；但HPT軸發(fā)育不成熟，出生時(shí)寒冷等因素未能刺激TSH 相應(yīng)增加；機(jī)體調(diào)節(jié)脫碘酶活性使T3 降解減少，T4 向T3轉(zhuǎn)化增多，但甲狀腺合成分泌T4、T3低下，故FT3 升高緩慢，同時(shí)T4 合成不足補(bǔ)償轉(zhuǎn)化的消耗，逐漸下降。本研究中FT4 在3～7 d 隨日齡增加而下降，在8～21 d 則不受檢查日齡影響，故推測(cè)T4 向T3 轉(zhuǎn)化增多主要發(fā)生于生后1 周內(nèi)。FT3、FT4 出生后的變化，不同胎齡的早產(chǎn)兒有所不同，如表7 所示，在8～21 d，28～30 周的FT4、FT3 均較3～7 d 時(shí)稍高，而31～36 周的FT4 較3～7 d 降低時(shí)，F(xiàn)T3卻較3～7 d升高，提示T4向T3的轉(zhuǎn)化增多發(fā)生在較大胎齡早產(chǎn)兒，這與D2 在妊娠晚期成熟是吻合的［9］。

胎齡是影響3～7 d、8～21 d 早產(chǎn)兒FT3、FT4 的共同因素。胎齡越小，F(xiàn)T3、FT4 水平越低，與甲狀腺容積小、碘濃集與碘化甲狀腺球蛋白能力低、硫酸鹽化清除快、母親TH供應(yīng)中斷、碘攝入不足或碘暴露增加［7，10-11］等因素有關(guān)。本研究中，男性早產(chǎn)兒8～21 d 的FT3、FT4 較女性低。美國一項(xiàng)關(guān)于240 萬份新生兒CH 篩查的研究［12］，發(fā)現(xiàn)男嬰平均T4 值和中位數(shù)T4 值較女嬰低，中位數(shù)TSH 較女嬰高。荷蘭的一項(xiàng)4 237 名兒童（中位年齡6 歲，4.9～9.1 歲）的研究［13］，男童比女童有更低的FT4 和更高的TSH。從早產(chǎn)兒、足月兒到較大兒童，F(xiàn)T4在性別之間似乎存在天然的差異，原因并不十分明確。有研究發(fā)現(xiàn)GDM母親的新生兒，臍血T4水平更高［14］，在本研究中沒有類似改變，原因可能與本研究對(duì)象為早產(chǎn)兒，甲狀腺不成熟，應(yīng)激反應(yīng)遲鈍有關(guān)。采用輔助生殖技術(shù)的新生兒發(fā)生內(nèi)分泌紊亂的機(jī)會(huì)增加［15］，而本研究尚未發(fā)現(xiàn)其甲狀腺功能與自然受孕者有明顯差別。據(jù)報(bào)道雙胎、多胎新生兒CH 發(fā)病率比單胎高［16］。本研究尚未發(fā)現(xiàn)雙胎與單胎早產(chǎn)兒甲狀腺水平的差別，這可能是樣本量不足導(dǎo)致的。

本研究中胎齡不是TSH的影響因素，跟多數(shù)報(bào)道一致。也有研究認(rèn)為胎齡影響早產(chǎn)兒TSH，甚至負(fù)相關(guān)［8-9，17］。早產(chǎn)兒TSH 可能與宮內(nèi)“壓力”性因素正相關(guān)，如陰道分娩、第二產(chǎn)程時(shí)間長、臍帶繞頸、羊水胎糞污染、工具性分娩、低Apgar 評(píng)分、男性性別等［18］。值得注意的是，早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒TSH 會(huì)延遲升高，多于2～6 周發(fā)生，6～10 周恢復(fù)?？紤]到早產(chǎn)兒TSH 分泌難以預(yù)測(cè)，故一次CH 篩查可靠性比足月兒低，包括歐洲［19］、日本［20］及我國［2，21］的新生兒CH 篩查指南建議對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行常規(guī)第2次篩查。

因此對(duì)于早產(chǎn)兒甲狀腺功能檢查，亟需建立一個(gè)胎齡相關(guān)的甲狀腺激素參考范圍，聯(lián)合TSH、FT4或T4進(jìn)行評(píng)估。

本研究仍存在諸多的局限。首先，209 例病人中只有32例的第2次甲狀腺功能檢查納入了統(tǒng)計(jì)，樣本分布不均；其次各胎齡組的病例分布也不均勻，個(gè)別胎齡組樣本量較小；母親產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素也可能對(duì)新生兒的甲狀腺功能產(chǎn)生影響。未來，可通過多中心聯(lián)合擴(kuò)大樣本量、改善研究方法、延長隨訪的時(shí)間，以達(dá)到真正可以認(rèn)識(shí)早產(chǎn)兒甲狀腺的功能特征。