李雪芹,潘子昂,王杏,趙大偉,林棟棟,楊光,劉暉,任美吉,夏振營(yíng),李宏軍,李德春
肝細(xì)胞性肝癌(hepat ocel l ul ar car cinoma,HCC)是常見(jiàn)的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤,在全球癌癥致死原因中位列第三[1]。HCC早期精確診斷是完善治療方案及提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵。由于腫瘤的雙重血供,治療后患者常出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,影像學(xué)檢查是判斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要方法。隨著研究技術(shù)的發(fā)展,釓塞酸二鈉(gadoliniumethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)作為新型肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑被廣泛應(yīng)用于肝臟的研究,提升了小HCC的檢出率與確診率。Hope等[2]研究發(fā)現(xiàn),Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI能夠提高肝臟病變的定性診斷能力及檢出率。許多研究均證實(shí)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI對(duì)小肝癌的檢出率與診斷準(zhǔn)確率比常規(guī)增強(qiáng)MRI高[3],但無(wú)論通過(guò)何種方法確診的HCC均有轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),因此早期識(shí)別HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素有助于改善患者預(yù)后,提高患者生存率,而目前很少有研究關(guān)注發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的小肝癌的早期影像表現(xiàn)。本文旨在總結(jié)有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的小HCC在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI圖像上的影像學(xué)特征,探究其影像特征對(duì)乙型病毒性肝炎(vir al hepat it is t ype B,HBV)相關(guān)的直徑≤1 cm HCC發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。
本研究經(jīng)過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):ky2018-086),免除受試者知情同意?;仡櫺苑治隽?016年9月至2019年3月在北京佑安醫(yī)院經(jīng)病理確診的45例術(shù)前無(wú)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移且無(wú)門(mén)靜脈主干或一級(jí)分支瘤栓、切緣充分的單發(fā)直徑≤1 cm HBV相關(guān)小HCC患者的臨床、影像數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>18歲。(2)手術(shù)前未行介入治療。(3)具備術(shù)前Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI影像資料。(4)肝臟其他部位影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)。(5)病理診斷明確的HCC。排除:(1)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查間隔大于1個(gè)月。(2)未能定期接受規(guī)律隨訪(fǎng)。最終45例[中位年齡55(IQR 32~82)歲,32例男性(71.1%)]患者被納入本研究。所有患者在術(shù)前均行一次Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查,所有患者在診斷明確后均已行肝細(xì)胞癌切除治療,轉(zhuǎn)移組治療后通過(guò)中位時(shí)間13個(gè)月(IQR 7~18,r ange 2~36)的隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)方法:所有接受肝切除術(shù)的HCC患者均在術(shù)后每2~3個(gè)月復(fù)查腹部CT或MRI,術(shù)后轉(zhuǎn)移時(shí)間均以影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)明確腫塊存在為檢出依據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn):將距離原發(fā)灶超過(guò)0.2 cm且直徑小于0.2 cm的轉(zhuǎn)移灶定義為微轉(zhuǎn)移[4]。檢出病灶后均進(jìn)一步行肝動(dòng)脈碘油造影檢查,有明顯腫瘤染色及碘油濃聚是腫瘤存在的確診依據(jù)。如影像學(xué)證據(jù)不足,則進(jìn)一步行穿刺或手術(shù)進(jìn)行病理檢查。病理診斷標(biāo)準(zhǔn):肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是指復(fù)發(fā)腫瘤與原發(fā)腫瘤相比,同屬中或低分化,或比原發(fā)瘤分化程度更低[5]。最終15例患者發(fā)生了HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。30例未轉(zhuǎn)移患者通過(guò)中位時(shí)間6個(gè)月(IQR 2~15,r ange 1~36)的隨訪(fǎng)。據(jù)此將患者分為轉(zhuǎn)移組(n=15)和未轉(zhuǎn)移組(n=30),比較兩組間的人口學(xué)特征,HCC分化程度、病理分級(jí)以及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI不同時(shí)期與序列上的影像特點(diǎn)。
圖像技術(shù)采用機(jī)型為西門(mén)子Trio Tim3.0 T超導(dǎo)型掃描機(jī),對(duì)比劑為Gd-EOB-DTPA(德國(guó)拜耳先靈公司,10 mL/瓶,0.2 5 mol/L)。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI掃描:患者取仰臥位,頭先進(jìn),掃描范圍為膈頂至肝下緣,行常規(guī)橫斷面T1WI、T2WI、化學(xué)位移成像(正反相位T1WI)和擴(kuò)散加權(quán)成像(dif fusion-weighted imaging,DWI)(b=0、50、600 s/mm2)。TR 3.3 6 ms,TE 1.6 2 ms,矩陣240×240,F(xiàn)OV 350 mm×284 mm,層厚5 mm。增強(qiáng)掃描采用高壓注射器肘前靜脈注入對(duì)比劑,Gd-EOB-DTPA以2.0 mL/s的流率注射對(duì)比劑(Gd-EOB-DTPA,0.0 25 mmol/kg),注射對(duì)比劑后以20 mL生理鹽水沖管。后行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期掃描:注射對(duì)比劑后進(jìn)行掃描:動(dòng)脈期27 s、動(dòng)脈晚期37 s、門(mén)靜脈期50 s、過(guò)渡期2 min,于注射對(duì)比劑后20 min采用相同序列和方位行肝膽期掃描。過(guò)渡期結(jié)束后在等待肝膽特異期間隙行T2WI和DWI掃描。T2WI采用軸面呼吸門(mén)控增強(qiáng)快速自旋回波脂肪抑制序列,DWI采用自由呼吸自旋回波-平面回波擴(kuò)散加權(quán)成像序列。增強(qiáng)掃描采用軸面三維T1高分辨率各向同性容積激發(fā)序列。
所有圖像均傳輸至圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng),由兩位具有10年以上經(jīng)驗(yàn)的腹部影像醫(yī)師在不知曉臨床隨訪(fǎng)結(jié)果的情況下獨(dú)立分析,觀點(diǎn)不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商或者咨詢(xún)一位具有30年閱片經(jīng)驗(yàn)的腹部影像醫(yī)師最終判定結(jié)果。首診時(shí)肝內(nèi)為單發(fā)病灶,其他部位影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié),隨訪(fǎng)時(shí)以肝臟其他部位出現(xiàn)病灶視為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。所有入組患者均未見(jiàn)彌漫性肝硬化。Gd-EOB-DTPA MRI圖像中分析了T1WI、T2WI、DWI序列上HCC病灶的信號(hào),信號(hào)高等低以同序列周?chē)8螌?shí)質(zhì)為參照,分析了動(dòng)脈期是否強(qiáng)化及強(qiáng)化形式,門(mén)脈期和過(guò)渡期是否廓清。肝膽特異期HCC病灶的信號(hào)特點(diǎn),肝膽特異期低信號(hào)病灶中局部出現(xiàn)稍高信號(hào)視為高低混雜信號(hào)。
連續(xù)變量先通過(guò)Kol mogor ov-Smir nov法檢驗(yàn)正態(tài)性,如果符合正態(tài)分布則用t檢驗(yàn)比較組間差異并用均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)表示,如果不符合正態(tài)分布則用Mann-Whit neyU非參數(shù)檢驗(yàn)比較組間差異并用中位數(shù)(四分位數(shù))表示。分類(lèi)變量采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。通過(guò)Kapl an-Meier單因素分析決定HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素,單因素分析P<0.1 的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析并校正性別、年齡、病理分級(jí)以發(fā)現(xiàn)HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cox回歸中分類(lèi)變量的比例風(fēng)險(xiǎn)假定(pr opor t ional hazards assumpt ion)通過(guò)累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)圖示判定。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過(guò)SPSS 25.0 實(shí)現(xiàn),統(tǒng)計(jì)圖通過(guò)Gr aphPad Pr ism 7(Gr aphPad Sof t war e;San Diego,CA,USA)繪制。
轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組在年齡、性別等基線(xiàn)特征上無(wú)顯著差別,HCC分化程度和Edmondson分級(jí)亦無(wú)顯著差異(表1)。在術(shù)前Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI圖像中(表2),轉(zhuǎn)移組在T1WI序列上多表現(xiàn)為低信號(hào)[9(60.0 %)vs.6(20.0 %),P=0.0 42];在DWI序列上多表現(xiàn)為高信號(hào)[12(80.0 %)vs.7(23.3 %),P<0.0 01];轉(zhuǎn)移組病灶動(dòng)脈期多為不均勻強(qiáng)化[10(66.7 %)vs.7(23.3 %),P=0.0 17];在過(guò)渡期多表現(xiàn)為低信號(hào)[12(80.0 %)vs.6(20.0 %),P=0.0 01];在肝膽特異期多為低信號(hào)[9(60.0 %)vs.5(16.7 %),P=0.0 16],肝膽特異期極低信號(hào)范圍多>1/2[14(93.3 %)vs.11(36.7 %),P<0.0 01];肝膽特異期最高信號(hào)值較非轉(zhuǎn)移組低[250 (212.0 0~325.0 0) vs. 322 (251.2 5~399.2 5),P=0.0 36]。
表1 HCC患者臨床特征及病理檢查結(jié)果
表2 術(shù)前Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的影像學(xué)特征
表3為Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的影像學(xué)特征對(duì)HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)作用的單因素和多因素分析結(jié)果,在Kapl an-Meier單因素分析中,DWI高信號(hào)相比于等信號(hào)是轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(HR=3.5 7,95%CI:1.3 3~9.5 6,Log-rank檢驗(yàn),P=0.0 23,圖1A);過(guò)渡期低信號(hào)相比其他信號(hào)類(lèi)型是轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(HR=6.0 0,95%CI:2.1 3~16.8 3,P<0.0 01,圖1B);肝膽特異期極低信號(hào)范圍>1/2也是轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(HR=5.1 1,95%CI:1.8 9~13.7 8,P=0.0 11,圖1C)。進(jìn)行多因素Cox回歸分析時(shí),納入所有單因素分析P<0.1 的因素并校正了年齡、性別、HCC分化等級(jí)、Edmondson分級(jí),發(fā)現(xiàn)過(guò)渡期低信號(hào)(HR=6.1 9,95%CI:1.7 3~22.1 6,P=0.0 05)是HCC轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
圖1 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI特征單因素分析風(fēng)險(xiǎn)曲線(xiàn)圖
表3 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的影像學(xué)特征對(duì)HCC轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)作用:?jiǎn)我蛩睾投嘁蛩胤治?/p>
HCC早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移大多和腫瘤本身及手術(shù)因素有關(guān)。本研究sHCC發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)間多出現(xiàn)在2~36個(gè)月,可能與早期sHCC結(jié)節(jié)小動(dòng)脈新生血管未完全形成有關(guān)。本文關(guān)于sHCC轉(zhuǎn)移主要有三大發(fā)現(xiàn):(1)與未轉(zhuǎn)移組相比,發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的sHCC在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI圖像中T1WI序列上多表現(xiàn)為低信號(hào)(圖2A),DWI序列上多為高信號(hào)(圖2B),動(dòng)脈期病灶多為不均勻強(qiáng)化(圖2C),過(guò)渡期廓清多表現(xiàn)為低信號(hào)(圖2D),肝膽特異期多為低信號(hào),肝膽特異期極低信號(hào)范圍多>1/2(圖2E);(2)早期出現(xiàn)DWI高信號(hào),動(dòng)脈期病灶不均勻強(qiáng)化,過(guò)渡期低信號(hào),肝膽特異期低信號(hào)及肝膽特異期極低信號(hào)范圍>1/2的HCC病灶通過(guò)隨訪(fǎng)更容易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。(3)過(guò)渡期低信號(hào)是HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
Gd-EOB-DTPA是一種特異性肝細(xì)胞對(duì)比劑,可被正常肝細(xì)胞通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(or gni aniont r ans por t ing pol ypept ide,OATP)攝取。Gd-EOB-DTPA能同時(shí)獲得MRI增強(qiáng)各期及肝膽特異期圖像,在靜脈注射Gd-EOB-DTPA后被有正常功能的肝細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜上所表達(dá)的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3(OATP1B3)攝取[6],而后經(jīng)肝細(xì)胞膽管面多耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)排泄至膽管,肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度在10~20 min后達(dá)最高峰,此時(shí)膽管亦成像[7],稱(chēng)為肝膽特異期。當(dāng)在HCC的發(fā)生過(guò)程中,隨著肝細(xì)胞異型性的增加,OATP表達(dá)下降,攝取Gd-EOB-DTPA減少[8-10],而癌變后的結(jié)節(jié)不含正常肝細(xì)胞,難以攝取Gd-EOB-DTPA,從而在影像圖上顯示低信號(hào)[11-12]。前期研究把肝膽特異期低信號(hào)結(jié)節(jié)視為危險(xiǎn)結(jié)節(jié),將來(lái)有癌變的風(fēng)險(xiǎn)[13]。
本研究發(fā)現(xiàn)肝膽特異期低信號(hào)及肝膽特異期極低信號(hào)范圍>1/2是sHCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的高危因素,轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯高于肝膽特異期極低信號(hào)范圍<1/2的sHCC,推測(cè)與腫瘤內(nèi)部成分有關(guān)。具有正常肝細(xì)胞的組織或者病變?cè)诟文懱禺惼诳梢詳z取對(duì)比劑呈高信號(hào),而不具有正常肝細(xì)胞的腫瘤、腫瘤樣病變或其他感染性病變不能攝取而呈低信號(hào),sHCC不具有正常肝細(xì)胞,肝膽特異期不能攝取對(duì)比劑呈低信號(hào)。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道,少數(shù)分化較高的HCC肝膽特異期可以攝取部分對(duì)比劑呈高信號(hào),可能是高、中分化的HCC仍然具有少部分正常的肝細(xì)胞,在肝膽特異期可以攝取普美顯而顯示出部分高信號(hào)。本研究顯示發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝膽特異期多表現(xiàn)為不均勻低信號(hào),極低信號(hào)范圍越大,惡性度越高,發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大。以往認(rèn)為肝膽特異期信號(hào)與HCC分化程度和膽汁分泌相關(guān),分化程度越高,正常細(xì)胞數(shù)量越多,信號(hào)越高[15],但Nar it a等[16]的研究表明肝膽特異期信號(hào)與分化程度和膽汁分泌無(wú)關(guān),HCC對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取由OATP1B3蛋白表達(dá)水平?jīng)Q定。MRP2的表達(dá)可決定對(duì)比劑的積聚與排泄,如果MRP2位于正常細(xì)胞膜上,對(duì)比劑能夠排泄進(jìn)入膽管,HCC則表現(xiàn)為低信號(hào)[17]。如果腫瘤細(xì)胞因?yàn)槟懝艿娜笔?dǎo)致MRP2并不起作用或者表達(dá)量下降,MRP3可為高表達(dá),雖然其排泄率減低,但OATP1B3的攝取率仍存在或增加,導(dǎo)致腫瘤HBP也可呈等或高信號(hào),且更多見(jiàn)于中分化HCC[18],推測(cè)肝膽期低信號(hào)不能準(zhǔn)確地反映分化程度,因此無(wú)法僅從肝膽期低信號(hào)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)程度,而本研究結(jié)果顯示肝膽特異期極低信號(hào)范圍超過(guò)1/2預(yù)示轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大。此外,HCC肝膽特異期的信號(hào)亦可能受地區(qū)和種群影響,以往將低信號(hào)結(jié)節(jié)視為風(fēng)險(xiǎn)病灶的多為歐美國(guó)家的研究[18]。sHCC增強(qiáng)動(dòng)脈期強(qiáng)化不均勻腫瘤屬于不均質(zhì)性,部分結(jié)節(jié)見(jiàn)相應(yīng)的肝動(dòng)脈血管增粗,部分病變內(nèi)見(jiàn)迂曲增粗的病理血管。由于腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)紊亂扭曲,基底膜欠連續(xù),導(dǎo)致滲透性增加,Gd-EOB-DTPA在病灶中的分布及代謝不同于正常組織,部分病灶動(dòng)脈期易形成不均勻強(qiáng)化?;诖瞬±砘A(chǔ),Gd-EOB-DTPA經(jīng)過(guò)后處理可獲得一系列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Ktrans、Vp、Kep),以 此 來(lái) 反 映 病 灶 微 血 管 密 度(microvessel densit y,MVD)的狀態(tài),惡性病變灌注量的變化與微血管密度及分布密切相關(guān),腫瘤惡性程度越高,其內(nèi)微血管密度越高,轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大。Kudo等[19]研究指出HCC動(dòng)脈血供增加和門(mén)脈血供減少提示腫瘤生長(zhǎng)速度加快。Wang等[20]通過(guò)對(duì)30例肝癌患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn),在病灶明顯強(qiáng)化的病例中其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子呈高表達(dá),提示磁共振動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)可以反映肝癌的血管生成狀況。本研究結(jié)果顯示動(dòng)脈期不均勻強(qiáng)化10例發(fā)生轉(zhuǎn)移,故動(dòng)脈期明顯不均勻強(qiáng)化的sHCC應(yīng)高度重視其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。
本研究顯示過(guò)渡期明顯廓清呈低信號(hào)易發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。前期研究表明過(guò)渡期比門(mén)脈期能更好地反映肝硬化肝癌的廓清情況[21]。與傳統(tǒng)的含釓細(xì)胞外對(duì)比劑不同,Gd-EOB-DTPA屬于肝膽對(duì)比劑,肝細(xì)胞對(duì)肝膽對(duì)比劑的攝取早在門(mén)脈期結(jié)束就開(kāi)始了,所以過(guò)渡期低信號(hào)除了由于廓清以外還與肝細(xì)胞攝取肝膽對(duì)比劑減少有關(guān),提示具備正常功能的肝細(xì)胞數(shù)量減少,分化等級(jí)低,惡性度高[22]。
Gd-EOB-DTPA能夠從組織學(xué)角度對(duì)癌灶進(jìn)行更為準(zhǔn)確和有效的反應(yīng)[23],可以提高對(duì)肝癌,尤其是對(duì)≤2 cm的小肝癌灶的檢出率及診斷符合率。因腫瘤引起的分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限,在病變?cè)缙诩纯擅舾械貦z出腫瘤病灶,DWI可以較為均勻地抑制肝臟背景信號(hào)(如血管、膽管),有利于肝臟局灶性病變的顯示。國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道顯示,在MRI檢查中應(yīng)用DWI掃描可有效區(qū)分良惡性病灶[24-25]。增強(qiáng)MRI聯(lián)合DWI診斷可提高原發(fā)性肝癌檢出率,且可準(zhǔn)確鑒別肝臟病變類(lèi)型,具有較高的診斷效能。T1WI無(wú)法清晰顯示細(xì)小病灶,而通過(guò)運(yùn)用增強(qiáng)MRI的“速升速降”曲線(xiàn)特征與DWI的信號(hào)相結(jié)合,更有助于診斷微小肝癌。DWI可選擇不同的b值,定量測(cè)量ADC值鑒別病灶的良惡性。低ADC值表示擴(kuò)散受限,提示細(xì)胞密度高;反之,高ADC值為自由擴(kuò)散,說(shuō)明細(xì)胞密度低,提示惡性度越高,轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高。
本研究仍存在一些不足:(1)樣本量不夠大。(2)可能存在選擇偏倚。(3)隨訪(fǎng)時(shí)間較短,以發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移視為隨訪(fǎng)終點(diǎn),沒(méi)有進(jìn)一步隨訪(fǎng)關(guān)注發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的生存情況。對(duì)于如何解釋HCC在Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI各時(shí)期各序列的影像表現(xiàn)至今尚無(wú)定論,對(duì)于高危病灶的劃定也有所不同,為了更好地評(píng)估HCC轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),還需要多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證。
綜上所述,Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI在HCC病灶檢出、鑒別、預(yù)測(cè)等多方面均有顯著優(yōu)勢(shì)。可以為臨床早期制定治療方案提供數(shù)據(jù)支持,進(jìn)一步提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無(wú)利益沖突。