基于DTI對(duì)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)介導(dǎo)發(fā)病年齡和抑郁癥嚴(yán)重程度的研究

王云，趙天，謝杰，王琪，李月峰

抑郁癥是一種全球性的、普遍的精神疾病，以情感、認(rèn)知、記憶和軀體癥狀為特征，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康[1-3]。發(fā)病年齡是抑郁癥發(fā)展過(guò)程中關(guān)鍵的影響因素，發(fā)病年齡越大預(yù)示著越不利的結(jié)果，包括抑郁癥狀越重和持續(xù)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[4]。然而，發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度之間具體對(duì)應(yīng)關(guān)系的潛在機(jī)制尚未明確。先前的研究已經(jīng)揭示了發(fā)病年齡與大腦結(jié)構(gòu)和功能、壓力事件、炎癥標(biāo)志物、基因多態(tài)性及蛋白活性等生物學(xué)指標(biāo)的聯(lián)系[5-11]，這些指標(biāo)可能是介導(dǎo)發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的潛在候選因子。其中，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)作為腦組織的重要構(gòu)成部分及腦功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在神經(jīng)精神疾病機(jī)制探索的研究中一直備受關(guān)注。另外，擴(kuò)散張量成像(dif f usion t ensor imaging，DTI)是目前唯一能在活體人腦組織顯示白質(zhì)纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化情況等信息的非侵入性腦成像技術(shù)[12-13]。因此，本研究擬應(yīng)用DTI技術(shù)探討抑郁癥患者發(fā)病年齡、腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)及抑郁癥嚴(yán)重程度之間的關(guān)系以及腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)在發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度之間的作用，旨在進(jìn)一步揭示發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度之間關(guān)系的潛在機(jī)制，為抑郁癥患者的預(yù)后提供科學(xué)的理論指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究。于2019年6月至2020年5月納入鎮(zhèn)江市精神衛(wèi)生中心收治的擬入院的抑郁癥患者。抑郁癥患者入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)HAMD-17評(píng)分＞7分；(3)年齡18～60歲；(4)發(fā)病年齡18～45歲；(5)性別不限；(6)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有其他精神疾病史或精神病癥狀的終生病史；(2)有顱腦器質(zhì)性病變(如腦震蕩、中風(fēng)、梗死、腫瘤或神經(jīng)炎癥性疾病)；(3)有長(zhǎng)期慢性病史(如自身免疫性疾病、心臟病、糖尿病、慢性腎臟病或肝病等)；(4)有影響腦血流和代謝的情況(如高血壓)；(5)既往長(zhǎng)期服用精神類(lèi)藥物或酗酒；(6)有抑郁癥家族遺傳史；(7)有MR掃描的禁忌證。共計(jì)收集完整抑郁癥患者資料60例，根據(jù)發(fā)病年齡將其分為早發(fā)性抑郁癥組(26例，發(fā)病年齡為18～29歲)和晚發(fā)性抑郁癥組(34例，發(fā)病年齡為30～45歲)。在招募時(shí)所有受試者于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院接受了MR檢查，并由兩名高年資的精神科醫(yī)師應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(Hami l t on Depr ession Scal e，HAMD)17項(xiàng)版本評(píng)估了抑郁癥嚴(yán)重程度[14]，隨后進(jìn)入入院標(biāo)準(zhǔn)化治療程序。所有受試者對(duì)研究具有知情同意權(quán)并簽署書(shū)面知情同意書(shū)，研究經(jīng)鎮(zhèn)江市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(ZJJS-2019017)。

1.2 MR檢查方法

采用Siemens-Magnet om st er o 3.0 T掃描儀(8通道頭顱相控陣線圈)進(jìn)行MRI采集。受試者佩戴降噪耳機(jī)仰臥于檢查床，雙目微閉，保持靜息狀態(tài)。受試者頭部與線圈空隙用專(zhuān)用軟墊填充固定。掃描參數(shù)：擴(kuò)散敏感單次激發(fā)回波成像序列(singl e-shot echo-pl anar imagi ng sequence，SS-EPI)，射 頻脈沖TR=20 500 ms，TE=103 ms，翻轉(zhuǎn)角=25°，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm，矩陣=128×128，擴(kuò)散敏感系數(shù)(b值)=0、1000 s/mm2，擴(kuò)散敏感梯度方向?yàn)?5，層厚=1.2 mm，層間距=0 mm，掃描時(shí)間約20 min 12 s。

1.3 圖像分析

將所有受試者原始掃描數(shù)據(jù)以Dicom格式從工作站導(dǎo)出。用牛津大學(xué)腦功能核磁共振成像研究中心軟件庫(kù)(FSL；ht t ps：//f sl.f mr ib.ox.ac.uk/f sl)處理和分析數(shù)據(jù)。預(yù)處理主要步驟如下：(1)使用MRICr oN軟件將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為nii格式；(2)對(duì)DTI圖像進(jìn)行頭動(dòng)和渦流偽影校正；(3)去除顱骨、頭皮、腦膜等非腦組織，并得到br ainmask圖像；(4)進(jìn)行張量計(jì)算，使用FMRIB擴(kuò)散工具箱中的DTIFit得到每個(gè)受試者的部分各向異性(f ract ional anisot r opy，F(xiàn)A)圖?；诶w維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract-based spatial st at ist ics，TBSS)分析主要步驟：(1)利用線性和非線性配準(zhǔn)將每個(gè)受試者FA圖配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間；(2)基于所有配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)空間下的FA圖構(gòu)建平均FA圖及纖維骨架；(3)最后將每個(gè)受試者標(biāo)準(zhǔn)空間下的FA圖投射到平均FA纖維骨架圖上，得到個(gè)體的FA骨架，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R 4.0 .3 和SPSS 23.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以雙尾P＜0.0 5表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以Shapir o-Wil k t est對(duì)數(shù)據(jù)正態(tài)性進(jìn)行檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或率表示。組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)或Fisher exact t est進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Pear son相關(guān)分析評(píng)估抑郁癥患者發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系。FA值的比較分析是基于非參數(shù)的隨機(jī)置換檢驗(yàn)(r andomized permut at ion t est)對(duì)兩組數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)空間中的個(gè)體FA值進(jìn)行比較，同時(shí)使用無(wú)閾值簇增強(qiáng)(threshol df ree cl uster enhancement)進(jìn)行多重比較校正。組間白質(zhì)微結(jié)構(gòu)差異另行廣義線性模型對(duì)差異性結(jié)果進(jìn)行協(xié)因素校正分析。差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與發(fā)病年齡、抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系采用Pear son相關(guān)分析。采用中介效應(yīng)模型探討差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)在發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度潛在聯(lián)系中的作用。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

與早發(fā)性抑郁癥組相比，晚發(fā)性抑郁癥組表現(xiàn)為更大的年齡、更大的發(fā)病年齡、更多的發(fā)病次數(shù)及更高的HAMD評(píng)分；兩組性別、教育程度、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、持續(xù)總時(shí)間均無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表1。

表1 早發(fā)性抑郁癥組與晚發(fā)性抑郁癥組的一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of early-onset and later-onset depressive disorder groups

2.2 發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系

Pear son相關(guān)分析顯示，在控制了年齡、發(fā)病次數(shù)后，早發(fā)性和晚發(fā)性抑郁癥患者的發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度均呈顯著性正相關(guān)(r=0.5 12，P=0.0 07；r=0.4 35，P=0.0 10)(圖1A、1B)；而且這種顯著相關(guān)性在所有受試者中仍存在(r=0.5 28，P=0.0 01)(圖1C）。

圖1 發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系。A：早發(fā)性抑郁癥組發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系；B：晚發(fā)性抑郁癥組發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系；C：所有受試者發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系Fig.1 Correlation between onset age and the severity of depressive disorder.A:The correlation between onset age and the severity of depressive disorder in the early-onset depressive disorder group;B:The correlation between onset age and the severity of depressive disorder in the later onset depressive disorder group;C:The correlation between onset age and the severity of depressive disorder in all subjects.

2.3 差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)篩選

與早發(fā)性抑郁癥組相比，晚發(fā)性抑郁癥組左側(cè)內(nèi)囊、左側(cè)扣帶(海馬)、雙側(cè)鉤狀束及右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值顯著降低(P＜0.0 5)(圖2)。在控制了年齡、發(fā)病次數(shù)后，左側(cè)扣帶(海馬)和雙側(cè)鉤狀束FA值的組間顯著性差異消失(P＞0.0 5)，最終篩選出的差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)是左側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)。

圖2 TBSS分析顯示早發(fā)性抑郁癥組與晚發(fā)性抑郁癥組FA值差異的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)：左側(cè)內(nèi)囊、左側(cè)扣帶(海馬)、雙側(cè)鉤狀束及右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)。L：左側(cè)大腦半球Fig.2 TBSS analysis showed differences FA values in white matter micro-structures between the early-onset and the later-onset depressive disorder groups:Left internal capsule,left cingulate(hippocampus),bilateral uncinate fasciculus and right sagittal stratum including inferior fronto-occipital fasciculusand inferior longitidinal fasciculus.L:Lefthemisphere.

2.4 差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與發(fā)病年齡、抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系

在控制了協(xié)變量后，所有受試者左側(cè)內(nèi)囊FA值與發(fā)病年齡、HAMD評(píng)分呈顯著性負(fù)相關(guān)(r=-0.4 34，P=0.0 01；r=-0.5 94，P=0.0 01)(圖3A、3B)。右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值與發(fā)病年齡、HAMD評(píng)分也存在相似的顯著相關(guān)性(r=-0.5 65，P=0.0 01；r=-0.3 70，P=0.0 04)(圖3C、3D)。

圖3 差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與發(fā)病年齡、抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系。A、B：左側(cè)內(nèi)囊FA值與發(fā)病年齡、抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系；C、D：右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值與發(fā)病年齡、抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系Fig.3 Correlation between differential white matter micro-structures and onset age and the severity of depressive disorder.A,B:The correlation between the FA values of left internal capsule and onset age and the severity of depressive disorder;C,D:The correlation between FA values of right sagittal stratum(including inferior fronto-occipital fasciculusand inferior longitidinal fasciculus)and onset age and the severity of depressivedisorder.

2.5 差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)介導(dǎo)發(fā)病年齡對(duì)抑郁癥嚴(yán)重程度的影響

在以左側(cè)內(nèi)囊FA值為中介因子的模型中，左側(cè)內(nèi)囊FA值在發(fā)病年齡和抑郁癥嚴(yán)重程度之間存在顯著性中介效應(yīng)(ab path=0.1 55，SE=0.0 55，95%CI：0.0 59～0.2 76)。然而，在以右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值為中介因子的模型中，右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值在發(fā)病年齡和抑郁癥嚴(yán)重程度之間的中介效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ab pat h=0.0 47，SE=0.0 65，95%CI：-0.0 69～0.1 91)。見(jiàn)圖4。

圖4 中介效應(yīng)模型分析。路徑系數(shù)a代表發(fā)病年齡作用于左側(cè)內(nèi)囊FA值的效應(yīng)，路徑系數(shù)b代表左側(cè)內(nèi)囊FA值作用于抑郁癥嚴(yán)重程度的效應(yīng)。發(fā)病年齡到抑郁癥嚴(yán)重程度的實(shí)線和虛線分別代表發(fā)病年齡和抑郁癥嚴(yán)重程度之間的總效應(yīng)(路徑系數(shù)c)和直接效應(yīng)(路徑系數(shù)c’)(*P＜0.0 5)Fig.4 Mediation effect model analysis.The a path represent the effect of onset age on FA values of internal capsule,b path represent the effect of FA values of internal capsule on the severity of depressive disorder.The solid and dotted lines from onset age to the severity of depressive disorder represent the total(c path)and direct effect(c’path)respectively(*P＜0.0 5).

3 討論

3.1 發(fā)病年齡、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、抑郁癥嚴(yán)重程度的關(guān)系

本研究基于DTI技術(shù)首次嘗試將發(fā)病年齡、白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與抑郁癥嚴(yán)重程度聯(lián)系起來(lái)，并采用中介效應(yīng)模型探索差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)在發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度關(guān)系中的作用。研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者的發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度呈顯著性正相關(guān)。左側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)是早發(fā)性抑郁癥組與晚發(fā)性抑郁癥組比較所篩選出的差異性腦區(qū)。另外，左側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值不僅均與發(fā)病年齡呈顯著性負(fù)相關(guān)，而且與HAMD評(píng)分均呈顯著性負(fù)相關(guān)。最后，中介效應(yīng)模型顯示左側(cè)內(nèi)囊FA值顯著性介導(dǎo)了發(fā)病年齡和抑郁癥嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。

3.2 白質(zhì)微結(jié)構(gòu)是介導(dǎo)發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的潛在因子

本研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者的發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度呈顯著性正相關(guān)，提示發(fā)病年齡越大癥狀越嚴(yán)重，與先前的研究報(bào)道具有較高的一致性。隨著年齡增大，抑郁癥患者沮喪感、孤獨(dú)感會(huì)越來(lái)越強(qiáng)烈，相應(yīng)的抑郁癥狀也會(huì)越發(fā)突出[15]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)FA值降低是晚發(fā)性抑郁癥組特征性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。新近的研究證據(jù)表明內(nèi)囊包含大量連接額葉-皮層下神經(jīng)回路神經(jīng)元的白質(zhì)纖維束，與情緒處理和調(diào)節(jié)密切相關(guān)[16]；下額枕束將枕葉皮質(zhì)、顳葉、頂上小葉的白質(zhì)纖維連接到額葉，其在注意、記憶和語(yǔ)言功能中起到了重要的作用[17]。與此同時(shí)，F(xiàn)A值反映的是水分子各向異性成分占整個(gè)擴(kuò)散張量的比例，間接反映了白質(zhì)纖維束的完整性[18-20]。因此，左側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)矢狀層(包括下額枕束和下縱束)作為人類(lèi)情感調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)，其FA值降低代表連接情感環(huán)路的白質(zhì)纖維遭到了破壞，從而導(dǎo)致認(rèn)知控制和情緒調(diào)節(jié)功能的缺陷，這進(jìn)一步提示抑郁癥病程中更嚴(yán)重的臨床癥狀[6，21]。該研究結(jié)果不僅表明白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與抑郁癥的發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，也為發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度之間已知聯(lián)系的潛在機(jī)制探索提供了靶區(qū)和方向，即左側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)矢狀層也許可以作為后續(xù)腦結(jié)構(gòu)以及功能研究的切入點(diǎn)。

3.3 左側(cè)內(nèi)囊FA值介導(dǎo)發(fā)病年齡對(duì)抑郁癥嚴(yán)重程度的影響

白質(zhì)微結(jié)構(gòu)作為抑郁癥神經(jīng)解剖機(jī)制中關(guān)鍵的危險(xiǎn)因素，大量的相關(guān)研究表明不同發(fā)病年齡的抑郁癥患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變不同[5-6]，以及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性降低會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的抑郁癥狀[22-23]。例如，Li等[24]和Kim等[25]報(bào)道老年抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)、下額枕束、鉤狀束以及邊緣環(huán)路等腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與抑郁癥嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是，與這些研究相比，本研究首次將白質(zhì)微結(jié)構(gòu)這個(gè)影響因素引入到發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度的聯(lián)系中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)(左側(cè)內(nèi)囊和右側(cè)矢狀層)的FA值不僅受發(fā)病年齡影響，而且與抑郁癥疾病的發(fā)展密切相關(guān)，這強(qiáng)烈提示了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)作為連接發(fā)病年齡和抑郁癥嚴(yán)重程度的中間介導(dǎo)因子的作用。同時(shí)，中介效應(yīng)模型顯示左側(cè)內(nèi)囊FA值在發(fā)病年齡對(duì)抑郁癥嚴(yán)重程度影響中有顯著性的中介效應(yīng)，提示發(fā)病年齡越大的抑郁癥患者左側(cè)內(nèi)囊FA值降低越顯著，導(dǎo)致的抑郁癥嚴(yán)重程度越高，該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的介導(dǎo)作用，從而有力地闡明了發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度之間已知聯(lián)系的潛在機(jī)制。

總而言之，本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)以及兩者之間已知聯(lián)系可以由差異性白質(zhì)微結(jié)構(gòu)介導(dǎo)，進(jìn)一步闡明了發(fā)病年齡與抑郁癥嚴(yán)重程度之間已知聯(lián)系的潛在機(jī)制，為抑郁癥患者的預(yù)后提供了理論依據(jù)和臨床指導(dǎo)。但本研究仍存在些許不足，本研究?jī)H作為一種橫向的研究，不能確定不同發(fā)病年齡抑郁癥的預(yù)后情況以及最終結(jié)局。另外，本研究樣本量偏小，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。