腦卒中后手運動相關(guān)腦區(qū)正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化：一項靜息態(tài)fMRI的研究

詹爽，余秋蓉，尹大志，王鶴瑋，徐國軍，王雪飛，郭苗，孫長慧，朱秉，孫莉敏*，范明霞*

腦連接指的是不同腦區(qū)之間相互作用和相互聯(lián)系，而腦網(wǎng)絡(luò)連接能夠有效地揭示腦功能的組織和整合[1]。通常靜息態(tài)功能連接分析方法計算的是不同腦區(qū)在低頻段(0.0 1～0.0 8 Hz)的血氧水平依賴(bl ood oxygenation l evel dependent，BOLD)信號時間序列的皮爾森相關(guān)性。腦區(qū)域之間BOLD信號的時間序列在靜息狀態(tài)下能夠表現(xiàn)出正相關(guān)或負相關(guān)的關(guān)系。早期的靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state f unctional magnetic resonance imaging，rs-f MRI)研究比較關(guān)注的是正相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的變化，目前對負相關(guān)的討論沒有確切的定論，但是也有不少研究指出靜息態(tài)下的負相關(guān)也具有病理生理學意義[2-9]。特別是默認模式網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)之間的負相關(guān)關(guān)系已被大家熟知[3-8]。一些關(guān)于腦發(fā)育和衰老[4-5]、神經(jīng)或精神疾病[6-7]以及不同的社會任務(wù)等[8]研究都發(fā)現(xiàn)了默認網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)或相關(guān)任務(wù)正向網(wǎng)絡(luò)(突顯網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等)的負相關(guān)性改變。有研究提出靜息狀態(tài)下的正相關(guān)可能意味著功能上的協(xié)同作用，負相關(guān)則可能意味著功能上的拮抗作用[8]。例如，Kucyi等[9]研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下顳頂聯(lián)合區(qū)與默認網(wǎng)絡(luò)之間存在負連接，顳頂聯(lián)合區(qū)主要負責匯總外部環(huán)境的感覺信號(如聽覺、視覺等)，而默認網(wǎng)絡(luò)主要在內(nèi)隱的注意定向中發(fā)揮作用，因此它們之間的負相關(guān)可能是突出它們之間的拮抗關(guān)系。

靜息態(tài)功能磁共振成像是了解腦卒中后腦功能重組及代償?shù)囊环N有效手段[10]。眾多研究表明皮質(zhì)下腦卒中的運動功能損傷與腦皮質(zhì)靜息態(tài)功能連接改變有關(guān)[10]。以位于初級運動皮質(zhì)中負責手運動的區(qū)域(M1)為種子點進行全腦功能連接分析，可以得到分別與其存在功能協(xié)同和功能拮抗的兩個正負性網(wǎng)絡(luò)。以往的研究在探究卒中后運動網(wǎng)絡(luò)連接的改變通常是對M1與全腦功能連接直接進行對比分析[11-13]，忽略了正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化細節(jié)。據(jù)筆者所知，目前尚未見有研究對卒中后手運動相關(guān)腦區(qū)的正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化分別進行探究，而正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化與運動功能障礙之間的聯(lián)系更不清楚。

因此，本研究擬以一組單側(cè)皮質(zhì)下腦卒中患者為研究對象，探討腦卒中后3～6個月的患者手運動相關(guān)腦區(qū)的正負網(wǎng)絡(luò)連接的改變，并結(jié)合腦-行為學分析探究卒中患者異常的功能連接系數(shù)與上肢運動功能評分的相關(guān)性。研究預期卒中后手運動相關(guān)腦區(qū)的正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化模式存在不同，且患者手運動相關(guān)腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)連接的變化與其行為學運動損傷程度有關(guān)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為一項前瞻性研究。招募皮質(zhì)下卒中患者18例作為卒中組，患者來自復旦大學附屬華山醫(yī)院康復科。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)首次發(fā)病皮層下單側(cè)腦梗死或腦出血；(3)發(fā)病前為右利手；(4)病程3～6個月；(5)存在單側(cè)上肢運動功能障礙；(6)有較好的認知功能，認知功能篩查量表(Mini-ment al St at e Exami nat ion，MMSE)得分≥27。排除標準：(1)MRI掃描的禁忌證或幽閉恐懼癥；(2)嚴重的上肢痙攣；(3)失語、單側(cè)忽略和感覺障礙；(4)酒精、藥物濫用或癲癇史；(5)參與任何康復或藥物干預的臨床研究。另外，18名年齡和性別匹配的右利手健康受試者被招募為健康對照組(heal t hy cont r ol s，HCs)，排除神經(jīng)或精神疾病病史。

腦卒中患者上肢運動功能評分(Fugul-Meyer Assessment of Upper Ext r emit y，F(xiàn)M-UE)由華山醫(yī)院康復科1名經(jīng)驗豐富的醫(yī)生在f MRI數(shù)據(jù)采集的同一天進行評定。這項研究得到了華東師范大學倫理委員會的批準(批準號：HR 393-2020)。

1.2 數(shù)據(jù)采集

MRI數(shù)據(jù)使用西門子Tr io 3.0 T MRI成像儀(Er l angen，Ger many)在上海市磁共振重點實驗室(華東師范大學)采集，應(yīng)用標準12通道相控陣頭部線圈進行射頻脈沖的發(fā)射和磁共振信號的接收。在MRI數(shù)據(jù)掃描過程中，參與者被要求閉上眼睛放松，不做任何特定思考，頭部和身體盡可能保持靜止。所有受試者在掃描前均已簽署知情同意書。

本研究所采集腦成像數(shù)據(jù)包括高分辨T1、常規(guī)T2加權(quán)結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)和r s-f MRI數(shù)據(jù)。具體序列及參數(shù)如下：(1)高分辨T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像：采用磁化準備快速自旋回波序列，192層矢狀位掃描，脈沖TR=2530 ms，TE=2.3 4 ms，翻轉(zhuǎn)角=7°，層厚=1 mm，層間距=0.5 mm，視野(f iel d of view，F(xiàn)OV)=240 mm×240 mm，采集矩陣為256×256，采集時間為6 min 3 s。(2)常規(guī)T2加權(quán)結(jié)構(gòu)像：采用快速自旋回波序列，30層橫軸位掃描，TR=6000 ms，TE=93 ms，翻轉(zhuǎn)角=120°，層厚=5 mm，無層間距，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，采集矩陣為320×320，采集時間為1 min 26 s。(3)r s-f MRI數(shù)據(jù)：采用梯度回波平面成像序列，30層橫軸位掃描，TR=2000 ms，TE=30 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，層厚=4 mm，層間距=0.8 mm，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，采集矩陣為64×64，采集時間為8 min 6 s，前6 s為空掃。

確認入組卒中患者的病灶為單側(cè)且沒有累及到大腦皮質(zhì)以及健康被試腦內(nèi)無明顯異常信號(如慢性腦梗死病灶或腫瘤性占位等)。該部分由一名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生完成。

1.3 數(shù)據(jù)預處理

在Matl ab環(huán)境下調(diào)用DPABI(Data Processing&Anal ysis f or Brain Imaging)軟件包(http：//www.rf mr i.org)對靜息態(tài)磁共振數(shù)據(jù)進行預處理。包括：(1)去除前10個時間點。(2)時間層校正和頭動校正，只有平動不超過2.5 mm，轉(zhuǎn)動不超過2.5 °的被試才納入后續(xù)的分析中；對病灶位于右側(cè)半球的9例患者圖像進行左右翻轉(zhuǎn)，因此所有患者的左半球為病變側(cè)。為了避免大腦半球不對稱造成的差異，隨機選擇了9名健康被試的圖像進行翻轉(zhuǎn)[14]。(3)將校正后的圖像進行組織分割并與各自的T1加權(quán)像進行配準，并將配準后的圖像標準化到MNI空間，并對數(shù)據(jù)圖像進行重采樣，重采樣體素大小=3 mm×3 mm×3 mm。(4)使用8 mm半高全寬(f ul l widt h at hal f maximum，F(xiàn)WHM)的高斯核對圖像進行空間平滑。(5)利用一般線性回歸模型去除頭動信號(使用Fr ist on 24參數(shù))、腦白質(zhì)信號、腦脊液信號以及全腦的平均信號。(6)對數(shù)據(jù)去線性趨勢和進行帶通濾波(選取0.0 1～0.0 8 Hz)。

1.4 功能連接的計算

數(shù)據(jù)經(jīng)過預處理后，在REST軟件包(Resting-State f MRI Data Anal ysis Tool kit)(http：//www.restf mri.net)中計算時間進程與病灶側(cè)(本研究中為左半球)M1種子區(qū)的相關(guān)的體素，獲得病灶側(cè)M1的靜息態(tài)正負性功能連接圖，并將其轉(zhuǎn)換為Fisherz-Scor e(zFC)。左側(cè)M1種子區(qū)被定義為圍繞預先定義的MNI坐標(-38，-24，58)的6 mm直徑的球體，該坐標是從對手運動任務(wù)的神經(jīng)活動的薈萃分析中獲得的，位于中央溝的嘴壁的“hand knob”區(qū)域[15]。人腦是由功能連接定義的大規(guī)模靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)組成的，即大腦空間位置不同的皮質(zhì)區(qū)域之間的自發(fā)活動具有時間一致性則可以認定為靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)[10]。據(jù)此，本研究將基于18名健康被試的左側(cè)M1全腦功能連接分析獲得的正性和負性功能連接腦圖分別定義為手運動相關(guān)的正網(wǎng)絡(luò)和負網(wǎng)絡(luò)。其中正網(wǎng)絡(luò)包含4個節(jié)點團塊：左/右側(cè)感覺運動皮層(延伸至顳上回)2個團塊和左/右側(cè)枕葉皮質(zhì)2個團塊。負網(wǎng)絡(luò)包含12個團塊：左/右側(cè)前額葉、左/右側(cè)頂葉、左/右側(cè)小腦、左/右側(cè)顳下回、左/右側(cè)楔前葉及左/右側(cè)前扣帶回團塊。接著計算每個團塊兩兩之間的功能連接，最后計算了正網(wǎng)絡(luò)內(nèi)4個團塊(6條連接)、負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)12個團塊(66條連接)以及兩個正負網(wǎng)絡(luò)間(48條連接)的各自功能連接系數(shù)的平均值，以此來衡量正網(wǎng)絡(luò)內(nèi)、負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)以及兩個網(wǎng)絡(luò)間的平均功能連接強度。

1.5 統(tǒng)計學分析

1.5.1 人口學信息分析

使用社會科學統(tǒng)計軟件包(Statistical Product and Ser vice Sol ut ions，SPSS 23.0 )比較對卒中組和健康對照組的性別和年齡分別進行卡方檢驗和獨立樣本t檢驗(統(tǒng)計閾值為P＜0.0 5)。

1.5.2 腦成像數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

在Mat l ab環(huán)境下調(diào)用SPM12(St at i st i cal Par amet r ic Mapping)軟 件 包(ht t ps：//www.f il.ion.ucl.ac.uk/spm/sof t ware/spm12)中將對照組和卒中組的正負功能連接圖分別進行了單樣本t檢驗，獲得兩組被試中左側(cè)M1的正性和負性功能連接圖，只有通過體素水平(P＜0.0 01，未校正)和簇水平[P＜0.0 5，F(xiàn)WE(f amil y-wise err or)校正]的激活水平才被報告。

同樣在SPM12軟件包中對卒中組和對照組的左側(cè)M1的全腦功能連接圖進行雙樣本t檢驗(SPM12軟件分析)，將性別、年齡和頭動作為協(xié)變量，以探測卒中組和正常對照組間M1的功能連接的差異，只有同時通過體素水平(P＜0.0 01，未校正)和簇水平(P＜0.0 5，F(xiàn)WE校正)的激活水平才被報告。接著，利用REST軟件提取了兩組在被報告腦區(qū)與M1之間的功能連接系數(shù)，以便直觀地看出卒中組異常功能連接的正負性，并展示了兩組功能連接系數(shù)進行獨立樣本t檢驗。此外，利用MRIcr on軟件將兩組比較有顯著差異的腦區(qū)和正常人的單樣本結(jié)果進行了疊加，以觀察卒中組異常功能連接是否位于手運動相關(guān)的正網(wǎng)絡(luò)或負網(wǎng)絡(luò)區(qū)域。最后，在SPSS 23.0 中對兩組被試正負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的平均功能連接系數(shù)進行了雙樣本t檢驗(統(tǒng)計閾值為P＜0.0 5)，將性別、年齡和頭動作為協(xié)變量，以探究卒中組和健康對照組在正負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)以及兩個網(wǎng)絡(luò)間的功能連接強度的差異。

1.5 .3 卒中組腦-行為學統(tǒng)計分析

首先，對卒中組M1與全腦的異常功能連接系數(shù)與FM-UE評分進行線性回歸分析，將性別、年齡和頭動作為協(xié)變量，把通過體素水平(P＜0.0 1，未校正)的結(jié)果記為顯著性相關(guān)結(jié)果。接著，提取與FM-UE評分有相關(guān)性結(jié)果腦區(qū)的功能連接系數(shù)，并展示了該連接系數(shù)與上肢運動功能評分的皮爾森相關(guān)分析結(jié)果。最后，對卒中組正負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和兩個網(wǎng)絡(luò)間的功能連接強度與FM-UE評分也進行了皮爾森相關(guān)性分析(統(tǒng)計閾值為P＜0.0 5)。

2 結(jié)果

2.1 人口學信息分析結(jié)果

所有患者的人口統(tǒng)計學與臨床信息見表1。卒中組[14例男性，年齡(56.0 ±11.5 )歲，病程(129.0 ±26.6 )d，上肢運動功能評分(41.4 ±9.7 )分]和健康對照組[14名男性，年齡(54.6 ±10.3 )歲]在年齡(t=0.3 7，P=0.7 17)和性別(χ2=0.0 00，P=1.0 00)方面差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 腦成像數(shù)據(jù)結(jié)果

單樣本結(jié)果顯示，對照組的左側(cè)M1與雙側(cè)感覺運動皮質(zhì)、雙側(cè)顳上回和雙側(cè)枕葉顯著正相關(guān)，組成正網(wǎng)絡(luò)見圖1A)；而卒中組的病灶側(cè)M1(左側(cè)M1)與右側(cè)感覺運動皮質(zhì)功能連接減少及與雙側(cè)枕葉未見明顯連接(圖1B)。對照組的左側(cè)M1與雙側(cè)前額葉、雙側(cè)頂葉(角回、緣上回和頂下緣角回)、雙側(cè)顳下回、雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)前扣帶回以及雙側(cè)小腦呈顯著負相關(guān)，組成負網(wǎng)絡(luò)(圖1C)；而卒中組的病灶側(cè)M1與同側(cè)前額葉、雙側(cè)顳下回以及雙側(cè)前扣帶回未見明顯功能連接(圖1D)。

圖1 對照組和卒中組的左側(cè)M1的全腦功能連接圖單樣本結(jié)果顯示。A：對照組中與左側(cè)M1正相關(guān)的腦區(qū)；B：對照組中與左側(cè)M1負相關(guān)的腦區(qū)；C：卒中組中與左側(cè)M1正相關(guān)的腦區(qū)；D：卒中組中與左側(cè)M1負相關(guān)的腦區(qū)。彩色條表示t值大小。M1：初級運動皮質(zhì)；L/R-STG：左/右側(cè)顳上回；L/R-SMC：左/右側(cè)感覺運動皮層；L/R-OC：左/右側(cè)枕葉；L/R-PFC：左/右側(cè)前額葉；L/R-PC：左/右側(cè)頂葉；L/R-ITG：左/右側(cè)顳下回；L/R-Cbll：左/右側(cè)小腦；L/R-ACC：左/右前側(cè)扣帶回；PCUN：楔前葉 圖2 卒中組與對照組左側(cè)M1的全腦功能連接圖雙樣本比較結(jié)果。A：卒中組功能連接顯著小于對照組的腦區(qū)與對照組中正網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)的疊加；B：卒中組功能連接顯著大于對照組的腦區(qū)與對照組中負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)的疊加；C：卒中組與對照組比較顯著差異腦區(qū)的功能連接系數(shù)。M1：初級運動皮質(zhì)；R-SMC：右側(cè)感覺運動皮層；Calcarine：矩狀裂；L-PFC：左側(cè)前額葉；L-ITG：左側(cè)顳下回。**：P＜0.0 1，誤差線表示均值標準誤差 圖3 卒中組與對照組手運動相關(guān)的正負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間平均功能連接的差異(*：P＜0.0 5，**：P＜0.0 1，誤差線表示均值標準誤差)Fig.1 The one-sample t test results of whole brain functional connetivity map of the left M1 in HCs and stroke group.A:The brain regions that were positively correlated with the left M1 in HCs;B:The brain regions that were positively correlated with the left M1 in stroke group;C:The brain regions that were negatively correlated with the left M1 in HCs;D:The brain regions that were negatively correlated with the left M1 in stroke group.The colored bars represent the value of t.M1:primary motor cortex;L/R-STG:Left/Right superior temporal gyrus;L/R-SMC:Left/Right sensorimotor cortex;L/R-OC:Left/Right occipital lobe;L/R-PFC:Left/Right prefrontal lobe;L/R-PC:Left/Right parietal lobe;L/R-ITG:Left/Right inferior temporal gyrus;L/R-Cbll:Left/Right cerebellum;L/R-ACC:Left/Right anterior cingulate cortex;PCUN:Precuneus.Fig.2 Two-sample t test resultsof the whole brain functional connectivity map of the left M1 between the stroke group and the control group.A:The overlay of the brain regions with significantly lower functional connectivity than that of the HCs in stroke group and the brain regions of the positive network in HCs;B:The overlay of the brain regions with significantly greater functional connectivity than that of the HCs in stroke group and the brain regions of the negative network in HCs;C:The significant differences of functional connectivity coefficients between the stroke group and HCs.M1:primary motor cortex;R-SMC:right sensorimotor cortex;L-PFC:left prefrontal lobe;L-ITG:left inferior temporal gyrus;**:P<0.0 1,the error bar represents the standard error.Fig.3 Functional connectivity differences between the stroke patients and HCs in the intra-network and inter-network of positive and negative network related to hand movement(*:P＜0.0 5,**:P＜0.0 1,the error bar represents the standard error).

卒中組與對照組左側(cè)M1功能連接差異比較(圖2和表2)。雙樣本t檢驗結(jié)果顯示，卒中組與左側(cè)M1的功能連接顯著小于對照組的腦區(qū)包括右側(cè)中央前后回和雙側(cè)距狀裂，均位于正網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(圖2A)；其相應(yīng)功能連接系數(shù)分別為0.2 6±0.1 7和-0.0 5±0.1 4，而對照組分別為：0.6 7±0.1 8、0.1 8±0.1 5(圖2C)。而卒中組功能連接顯著大于對照組的腦區(qū)包括左側(cè)前額葉和左側(cè)顳下回，均位于負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(圖2B)；其相應(yīng)功能連接系數(shù)分別為0.0 0±0.1 3和0.0 2±0.1 0，而對照組分別為：-0.2 5±0.1 2和-0.1 7±0.1 1(圖2C)。

表2 與左側(cè)M1的功能連接在兩組中有差異的腦區(qū)Tab.2 The brain regions showed significant differences in functional connectivity between the stroke group and HCs

卒中組與對照組正負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和兩個網(wǎng)絡(luò)間功能連接強度比較結(jié)果見圖3。與對照組相比，卒中組正網(wǎng)絡(luò)內(nèi)正性功能連接強度顯著減弱(對照組：0.8 1±0.1 5，卒中組：0.4 8±0.1 8，P＜0.0 1)，負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的正性功能連接強度顯著減弱(對照組：0.3 4±0.1 1，卒中組：0.2 5±0.1 2，P＜0.0 5)，而兩個網(wǎng)絡(luò)間的負性功能連接強度也顯著減弱(對照組：-0.4 4±0.1 1，卒中組：-0.3 2±0.1 5，P＜0.0 5)。

2.3 卒中組腦-行為學相關(guān)性結(jié)果

回歸相關(guān)分析結(jié)果顯示，只有左側(cè)額中回(Br odmann 10區(qū)，MIN空間坐標(-27，57，6)與左側(cè)M1的功能連接系數(shù)與FM-UE評分呈顯著負相關(guān)(t=-3.6 5，P＜0.0 1，未校正，體素數(shù)為36)，見圖4A；圖4B展示了左側(cè)額中回與左側(cè)M1的功能連接系數(shù)與FM-UE評分的皮爾森相關(guān)分析結(jié)果(P＜0.0 01)。此外，卒中組的正負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的平均功能連接與FM-UE評分無顯著相關(guān)(P＞0.0 5)。

圖4 卒中組左側(cè)M1和左側(cè)額中回的功能連接系數(shù)與患者上肢運動功能評分(FM-UE評分)的相關(guān)性。A：回歸相關(guān)性結(jié)果顯示卒中患者左側(cè)額中回與左側(cè)M1的功能連接系數(shù)與上肢運動功能評分(FM-UE評分)呈負相關(guān)；B：患者左側(cè)額中回與左側(cè)M1的功能連接系數(shù)與上肢運動功能評分(FM-UE評分)的皮爾森相關(guān)性結(jié)果展示。M1：初級運動皮質(zhì)。彩色條表示t值大小Fig.4 The correlation between the FC coefficients of the ipsilesional middle frontal gyrus with the M1 and the FM-UE scores in stroke group.A:Regression correlation analysis showed that the functional connectivity coefficient between the left middle frontal gyrus with the left M1 of stroke patients was negatively correlated with the FM-UE scores;B:Pearson correlation between functional connectivity coefficient of the left middle frontal gyrus with the left M1 and the FM-UE scores.M1:Primary motor cortex.The colored barsrepresent thevalue of t.

3 討論

本研究選擇一組單側(cè)皮質(zhì)下腦卒中患者為研究對象，基于體素水平和感興趣水平的靜息態(tài)功能連接分析方法探究手運動相關(guān)腦區(qū)正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化及運動障礙之間的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，(1)卒中組病灶側(cè)M1與全腦的功能連接大于對照組的腦區(qū)均出現(xiàn)在手運動相關(guān)的負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，而小于對照組的腦區(qū)均出現(xiàn)在手運動相關(guān)的正網(wǎng)絡(luò)內(nèi)。(2)與正常對照組相比，卒中組手運動相關(guān)的正負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的功能連接強度均顯著下降。(3)相關(guān)性分析顯示，卒中組病灶側(cè)額中回與同側(cè)M1的功能連接系數(shù)與患者的FM-UE評分呈負相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)可為進一步理解皮質(zhì)下卒中后腦功能連接變化提供新的思路。

3.1 正常對照組與手運動有關(guān)正負網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)組成特點

經(jīng)典解剖學和電生理學研究表明手運動皮質(zhì)中樞位于M1，而功能磁共振成像更是將M1與手執(zhí)行運動聯(lián)系在一起[16]。任務(wù)態(tài)f MRI顯示M1與其他腦區(qū)的共同激活表明M1是完成手運動任務(wù)的整個功能網(wǎng)絡(luò)的一部分，而非孤立存在。網(wǎng)絡(luò)分析觀點認為，如果分散存在的腦區(qū)具有功能活動的時間同步性，這些腦區(qū)整體上可被看作構(gòu)成了一個“內(nèi)在的功能網(wǎng)絡(luò)”[10]。而以M1為種子點的靜息態(tài)功能連接分析可以得到分別與M1呈正負相關(guān)的兩個反相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。

與M1正相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)由感覺運動皮質(zhì)、枕葉和顳上回組成。其中感覺運動皮質(zhì)是負責運動執(zhí)行和軀體感覺的大腦神經(jīng)中樞，枕上回和枕外側(cè)回是主要的視覺區(qū)域[17]，而顳上回和枕下回則是知覺和動作的背側(cè)通路的重要組成部分[18]。在本課題組一項被動手運動的任務(wù)態(tài)f MRI的研究中，觀察到正常人在進行右手被動運動時感覺運動皮層和顳上回的被激活[19]。該研究沒有觀察到枕葉的激活，可能是因為執(zhí)行的是被動手運動，因此沒有視覺皮層激活。但是，通常生活中在完成一項運動時難免不會對動作進行觀察，所以筆者認為靜息態(tài)下這些與M1功能活動的正相關(guān)的腦區(qū)可被看作是參與手簡單運動的更廣泛的“執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)”。

與M1負相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)包括前額葉、頂葉、小腦、前扣帶回、楔前葉和顳下回。其中前額葉是負責運動計劃的腦區(qū)，與運動的高級控制有關(guān)[20]。后頂葉在更高要求的手復雜運動中參與高級感覺運動協(xié)調(diào)[21]。小腦是皮質(zhì)下運動控制通路的重要成分，小腦的主要功能是維持軀體的平衡、協(xié)調(diào)隨意運動并發(fā)揮運動學習作用[22]?？蹘Щ仄べ|(zhì)與運動區(qū)(M1、輔助運動區(qū)和脊髓等)之間的通路表明它在運動控制中起著重要作用[23]。楔前葉與手指運動的注意控制相關(guān)[24]，而顳下回則是運動皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中負責感覺信息整合的重要節(jié)點[25]。此外，前額葉皮質(zhì)、頂葉以及小腦區(qū)域與以往研究發(fā)現(xiàn)的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)重疊，它們參與了自上而下的注意力控制[26]。因此，這些與M1存在負相關(guān)同步性的腦區(qū)可能構(gòu)成了手運動的“控制網(wǎng)絡(luò)”。

3.2 卒中組手運動相關(guān)腦區(qū)正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化特征

與對照組比較，卒中組與病灶側(cè)M1的功能連接顯著小于對照組的主要腦區(qū)為對側(cè)感覺運動皮質(zhì)，這與先前的許多研究報道結(jié)果一致，表明單側(cè)皮質(zhì)下腦卒中病變導致與病變對側(cè)腦感覺運動核心腦區(qū)的功能連接損傷[11-13]。而卒中組與病灶側(cè)M1的功能連接顯著大于對照組的腦區(qū)主要涉及同側(cè)的前額葉，不過這種與運動高級調(diào)控腦區(qū)連接的變化通常被認為是對病灶側(cè)M1與健側(cè)感覺運動皮質(zhì)功能連接下降的一種代償[11]。筆者注意到，卒中組與病灶側(cè)M1功能連接顯著大于對照組的腦區(qū)均位于運動控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(涉及前額葉和顳下回)，而顯著小于對照組的腦區(qū)位于運動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(涉及中央前后回和枕葉矩狀裂)。這一結(jié)果發(fā)現(xiàn)清楚表明了皮質(zhì)下腦卒中導致與手運動直接相關(guān)的正常通路(運動控制網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò))的同時受累。

不過，筆者認為將卒中組大于正常對照組的功能連接理解為“功能代償”可能并不合適。其理由如下：首先，依據(jù)功能代償?shù)幕纠碚?，腦區(qū)功能激活或功能連接增加與行為學良好表現(xiàn)一致，可被認為是“功能代償”；反之，如腦區(qū)功能激活或功能連接增加與行為學表現(xiàn)差一致，則被認為是“功能去分化”。“功能去分化”常用于描述老年退化腦內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分化的特異性減退，多見于前額葉、海馬和初級感覺皮質(zhì)，與神經(jīng)性退變、記憶注意力下降及感覺功能缺失有關(guān)[27]。一項較早研究發(fā)現(xiàn)，老年人與年輕人一樣成功完成復雜肢體協(xié)調(diào)運動任務(wù)時，除了需要典型的運動腦區(qū)激活外，還需要前額葉等高級運動調(diào)控腦區(qū)的參與，而后者的參與完成任務(wù)的高質(zhì)量有關(guān)，這被認為是功能代償現(xiàn)象[28]。近期Gr ossner等[29]研究報道，腦外傷患者默認網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接增強與完成腦認知任務(wù)的質(zhì)量好具有一致性，故也認為是功能代償。以往腦卒中任務(wù)態(tài)f MRI研究普遍發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下腦卒中除了相關(guān)感覺運動腦區(qū)激活降低外，全腦其他非感覺運動腦區(qū)可見多處激活，而后者的異常激活程度常與相關(guān)運動功能評分負相關(guān)[30]。

本課題組的靜息態(tài)f MRI研究也發(fā)現(xiàn)非感覺運動腦區(qū)功能連接增加越多，往往預示患者的運動功能損傷越嚴重[31]。故將卒中組非感覺運動腦區(qū)的異常激活或功能連接增加簡單認為是對感覺運動核心腦區(qū)功能受損的“功能代償”的解釋可能難以讓人信服。而依照功能連接的定義，功能連接系數(shù)范圍在-1～1，功能連接的絕對值越大表示相關(guān)性越強。本研究卒中組功能連接增加的腦區(qū)屬于負網(wǎng)絡(luò)，其功能連接原本是負相關(guān)的，這種功能連接增加實質(zhì)上是病灶側(cè)M1與運動控制網(wǎng)絡(luò)的負連接下降。其次，卒中組的這兩個網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各自的平均功能連接均顯著下降，而這兩個網(wǎng)絡(luò)間顯示的平均功能連接增加也是反映網(wǎng)絡(luò)間負連接的降低。這表明除了與M1的功能連接下降受損以外，這兩個網(wǎng)絡(luò)自身也出現(xiàn)了功能衰退，反映出這兩個網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接緊密性受損和網(wǎng)絡(luò)間的功能拮抗作用同時下降。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，卒中組病灶側(cè)M1與位于負網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的同側(cè)額中回的功能連接系數(shù)與上肢功能評分呈負相關(guān)，進一步表明該腦區(qū)負連接的減少與運動功能行為學評分的降低是一致的。因此，這種相對于正常對照組的功能連接增加并非相關(guān)腦區(qū)的“功能代償”，而是負連接的降低和功能退化。

與手運動直接相關(guān)的這兩個網(wǎng)絡(luò)的功能受損，可以為單側(cè)皮質(zhì)下腦卒中的康復干預進一步指明基本治療方向。筆者推測，促進這兩個受損網(wǎng)絡(luò)的功能恢復的治療都會對手運動功能改善起積極作用。事實上，已有許多研究表明，這類患者手運動功能障礙康復治療效果與促進病灶側(cè)與健側(cè)感覺運動腦區(qū)功能連接恢復密切相關(guān)[32-33]。例如，近年來興起的經(jīng)顱磁/電刺激通常選擇興奮病灶側(cè)M1和(或)抑制健側(cè)M1以促進半球間感覺運動腦區(qū)的功能恢復，即達到了改善運動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)功能的目的[33-34]。另一方面，對于如何促進運動控制網(wǎng)絡(luò)的恢復，目前似乎還沒有比較一致的觀點和做法。這可能與運動控制網(wǎng)絡(luò)包含更加復雜的皮質(zhì)-基底節(jié)-小腦運動控制環(huán)路有關(guān)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)運動控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的前額葉皮質(zhì)高級調(diào)控腦區(qū)(額中回)與手運動功能評分呈負相關(guān)。該腦區(qū)能否作為經(jīng)顱磁/電刺激刺激作用的潛在靶點，以達到恢復手運動控制網(wǎng)絡(luò)功能的目的？這值得研究者們深思和進一步研究證實。

針對這兩個網(wǎng)絡(luò)的受損采用相應(yīng)治療手段促進其功能的恢復，符合腦卒中后功能重組需要恢復已有受損網(wǎng)絡(luò)的理念。不過，除了促進與手運動直接相關(guān)的運動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和運動控制網(wǎng)絡(luò)的功能恢復外，其他功能代償?shù)哪X區(qū)或網(wǎng)絡(luò)通路來自何方？顯然本研究采用單一種子點功能連接分析難以回答這個問題，故下一步應(yīng)考慮結(jié)合其他與運動相關(guān)的多種子點功能連接分析甚至全腦水平的多網(wǎng)絡(luò)分析將有助于得到答案。另外，已有研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下腦卒中運動功能障礙的功能恢復與皮質(zhì)脊髓束損傷程度密切相關(guān)[35-36]。故以后應(yīng)將腦微結(jié)構(gòu)損傷(比如皮質(zhì)脊髓束和胼胝體)、功能連接改變和行為學評價三者結(jié)合進一步研究。

本研究還存在一些其他不足之處。(1)本研究入組的腦卒中患者數(shù)量較以往的研究[11-14，19]有所擴充，但從統(tǒng)計學意義上來看仍顯不足。因此需要招募更多的患者來驗證相關(guān)發(fā)現(xiàn)。(2)本研究對卒中患者的腦成像數(shù)據(jù)進行過左右翻轉(zhuǎn)，雖然也對相同比例的正常被試的成像數(shù)據(jù)進行翻轉(zhuǎn)，但是這個步驟可能忽略了大腦優(yōu)勢半球?qū)ρ芯拷Y(jié)果的影響。需要驗證圖像翻轉(zhuǎn)的可行性，或者招募更多的被試以控制病灶側(cè)這一變量。(3)本研究僅對與手運動有關(guān)M1區(qū)的正負相關(guān)這兩個網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的平均連接強度進行了初步比較，下一步有必要對這兩個網(wǎng)絡(luò)組成的腦區(qū)進行細化考察，有可能找到特定腦區(qū)功能連接變化與運動行為學改變的關(guān)系。

4 結(jié)論

本研究基于體素水平和感興趣水平的靜息態(tài)功能連接分析方法探究手運動相關(guān)腦區(qū)正負網(wǎng)絡(luò)連接的變化細節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下腦卒中后與手運動相關(guān)腦區(qū)的正負網(wǎng)絡(luò)連接均顯著下降。尤其是卒中組大于對照組的功能連接并非意味相關(guān)腦區(qū)的“功能代償”，而是反映了手運動相關(guān)腦區(qū)之間的負性功能連接降低。本研究有助加深對腦卒中后運動功能障礙的神經(jīng)病理機制的理解并可對手運動功能障礙的治療康復提供新的參考信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。