基于計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)大腦中動(dòng)脈粥樣硬化性急性缺血性腦卒中功能預(yù)后的相關(guān)性研究

吳佳華，陳國中，王鵬，毛存南，繆正飛，蘇文，殷信道

急性缺血性腦卒中(acut e ischemic st r oke)的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘及致死率均較高[1]，因此，早期評(píng)估急性缺血性腦卒中功能預(yù)后對(duì)于制定臨床治療方案非常重要。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(i nt r acr anial at her oscl er osis)是急性缺血性腦卒中的主要原因之一，占30%～50%[2]。前期有研究表明全腦及局部的血流動(dòng)力學(xué)在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中進(jìn)展中起著重要作用[3-5]。Leng等[6]基于計(jì)算流體力學(xué)(comput at ional f l ui d dynamics，CFD)探究了顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中的壁切應(yīng)力(wal l shear st r ess，WSS)及壓力(pressur e，P)的分布特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)低壓力梯度和高壁切應(yīng)力比值與動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中復(fù)發(fā)具有相關(guān)性[7]。然而，鮮有研究基于CFD探究顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中及其臨床功能預(yù)后之間的關(guān)系。因此，本研究的目的是基于CFD探究大腦中動(dòng)脈(middl e cer ebr al ar t er y，MCA)粥樣硬化性狹窄程度為50%～99%的急性缺血性腦卒中和其臨床功能預(yù)后之間的潛在關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性分析，已經(jīng)過本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2019-0015)，免除受試者知情同意。收集自2019年1月至2020年6月在南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性缺血性腦卒中患者共50例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)急性腦卒中癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)；(3)經(jīng)過臨床指定的CT及多模態(tài)MRI[擴(kuò)散加權(quán)成像(dif fusion weighted imaging，DWI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(fluid attenuated inversion r ecovery，F(xiàn)LAIR)、磁共振血管成像(MR angiography，MRA)]檢查；(4)入院行多模態(tài)MRA證實(shí)大腦中動(dòng)脈狹窄(M1段或M2近段)，且狹窄程度為50%～99%；(5)接受常規(guī)的臨床治療，如靜脈溶栓或動(dòng)脈溶栓；(6)進(jìn)行多模態(tài)MRI(DWI、FLAIR、MRA)隨訪檢查及臨床隨訪并記錄3個(gè)月改良Rankin量表(modif ied Rankin Scal e，mRS)評(píng)分；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非動(dòng)脈粥樣硬化引起的腦卒中，如煙霧病、血管炎、夾層等；(2)合并顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤等疾?。?3)MRA原始數(shù)據(jù)不適合進(jìn)行CFD分析；(4)3個(gè)月mRS評(píng)分丟失；(5)影像檢查產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)偽影。

收集患者所有一般臨床資料[性別、年齡、入院血壓，美國國立研究院腦卒中評(píng)定表(Nat i onal Inst it ut e of Heal t h St r oke Scal e，NIHSS)評(píng)分]、一般病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、房顫、飲酒史、吸煙史)、血樣本(空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸)。所有患者就診時(shí)通過綠色通道行頭顱CT平掃檢查，經(jīng)臨床評(píng)估需靜脈溶栓者行靜脈溶栓治療后立刻行多模態(tài)MRI檢查，不符合靜脈溶栓條件者頭顱CT平掃檢查結(jié)束后立刻行多模態(tài)MRI檢查，48 h內(nèi)復(fù)查CT和(或)多模態(tài)MRI。急性缺血性腦卒中預(yù)后以3個(gè)月mRS評(píng)分為判斷標(biāo)準(zhǔn)。mRS評(píng)分0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良。

所有患者入院及隨訪的多模態(tài)MRI檢查均在南京市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科Phil ips醫(yī)療系統(tǒng)的3.0 T MRI掃描儀(Ingeni a，Phil i ps Medi cal Syst ems，Netherl ands)上進(jìn)行，掃描線圈為8通道頭頸線圈。掃描序列包括DWI、FLAIR、3D-MRA。掃描參數(shù)如下：FLAIR：選用IR(inver se r ecover y)序列，TR 7000 ms，TE 120 ms，F(xiàn)A=90°，視野(f iel d of view，F(xiàn)OV)230 mm×230 mm，矩陣356×151，層厚6 mm，18層，層間距1.3 mm；DWI：選用SE(spin echo)序列，TR 2501 ms，TE 98 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣152×122，層厚6 mm，18層，層間距1.3 mm，b值0、1000 s/mm2；3D-MRA：選用FFE(f ast f iel d echo)序 列，TR 4.9 ms，TE 1.8 2 ms，F(xiàn)OV 330 mm×330 mm，矩陣528×531，層厚1.2 mm。

1.2 CFD圖像處理

基于急性缺血性腦卒中患者頭顱MRA原始圖像重建血管模型，ROI主要包括頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段，大腦中動(dòng)脈M1段或M2近段及大腦前動(dòng)脈A1段。首先，將MRA的DICOM(Digital Imaging and Communication in Medicine)格式導(dǎo)入到MIMICS(版本，Ver sion 16.0)進(jìn)行圖像分割和重建；然后，在ICEMCFD(版本15.0 ，ANSYS Inc.)創(chuàng)建非結(jié)構(gòu)化四面體網(wǎng)格，網(wǎng)格大小為50萬～90萬單位，將得到的網(wǎng)格文件導(dǎo)出到Fl uent(版本15.0 ，ANSYS Inc.)中進(jìn)行非穩(wěn)態(tài)血流模擬，使用有限元體積法來求解Navier-Stokes方程，其連續(xù)性方程和動(dòng)量方程分別為：

式中p為血壓，v代表血流速度，血液密度ρ=1056 kg/m3，τ為剪切力，血液的黏度系數(shù)μ=0.0 035 kg/(m·s)。

邊界條件的設(shè)定如下：(1)將血液視為不可壓縮的黏性牛頓流體[ρ=1056 kg/m3，μ=0.0 035 kg/(m·s)]；(2)假定血管壁是無滑動(dòng)剛性壁面；(3)雷諾數(shù)在入口處的范圍是500～750；(4)出口處的血壓為患者入院時(shí)的平均壓；(5)根據(jù)入口處血流流量，假設(shè)血管半徑恒定不變，通過測得健康志愿者在頸內(nèi)動(dòng)脈中的血液流量波形圖。入口處的平均血液速度設(shè)定如下：

式中d是血管入口直徑，t是時(shí)間v_meanv是平均速度。

在CFD計(jì)算過程中，當(dāng)連續(xù)性殘差小于10-4，速度分量殘差小于5.0 ×10-5時(shí)，作為滿足收斂條件。

所有的CFD模型將在CFD-post(版本15.0 ，ANSYS，Inc.)進(jìn)行后處理以獲取血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。本研究將納入5個(gè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)：WSS、P、流速(vel ocity，V)、橫截面積(area，A)、質(zhì)量流(mass f l ow，MF)。用壁切應(yīng)力比(wal l shear stress ratio，WSSR)、壓力比(pressure ratio，PR)、流速比(vel ocity ratio，VR)、橫 截 面 積 比(area ratio，AR)、質(zhì) 量 流 比(mass f l ow r at io，MFR)來表示術(shù)前血管狹窄處的血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)變化梯度值，定義WSSR為狹窄處WSS和狹窄前正常管徑處WSS的比值，PR為狹窄后正常管徑處P和狹窄前正常管徑處P的比值，AR為狹窄前正常管徑處A和狹窄處A的比值，VR和MFR的計(jì)算方法同WSSR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)都基于IBM SPSS 20.0 分析。定量變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量用頻率或百分比表示，分類變量的比較采用卡方檢驗(yàn)，通過Kol mogor ov和Smir nov檢驗(yàn)以評(píng)估變量的正態(tài)性，對(duì)于非正態(tài)分布的變量采用獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))進(jìn)行比較分析，對(duì)于正態(tài)分布的變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，相關(guān)性分析采用Pearson和Spearman相關(guān)分析法。P＜0.0 5視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共50例患者納入本研究，其中年齡(70.4 6±9.7 2)歲，男性患者占64%，預(yù)后良好組患者28例(mRS≤2，56%)，預(yù)后不良組患者22例(mRS＞2，44%)。兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料見表1，其中預(yù)后不良組較預(yù)后良好組高血壓患者更多(81.8 2%vs.50%，P=0.0 20)，糖尿病患者更多(59.0 9%vs.28.5 7%，P=0.0 30)，高脂血癥患者更多(54.5 5%vs.25%，P=0.0 33)，入院NIHSS評(píng)分(8.8 2±4.6 9 vs.5.9 6±3.4 2；P=0.0 38)更高，24 h NIHSS評(píng)分(8.0 0±5.3 8 vs.4.3 9±3.4 3；P=0.0 27)更高，其余人口學(xué)資料無顯著性差異(P＞0.0 5)。表2為兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較，預(yù)后良好組較預(yù)后不良組WSSR(8.6 8±9.6 7 vs.3.0 4±1.5 6，P=0.0 02)、VR(3.6 5±2.1 6 vs.2.0 2±0.5 9，P＜0.0 01)、AR(1.6 2±0.3 4 vs.1.3 0±0.1 3，P＜0.0 01)、MFR(1.9 4±0.8 4 vs.1.4 2±0.3 1，P=0.0 08)均較高PR(0.9 7±0.0 4 vs.0.9 9±0.0 1，P=0.0 11)較低。圖1為兩例患者血流動(dòng)力學(xué)偽彩圖。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，高血壓(r=0.3 34，P=0.0 18)、糖尿病(r=0.2 95，P=0.0 37)、入院NIHSS評(píng)分(r=0.4 25，P=0.0 02)、24 h NIHSS評(píng)分(r=0.4 72，P=0.0 01)與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，WSSR(r=-0.2 99，P=0.0 35)、VR(r=-0.3 84，P=0.0 06)、AR(r=-0.4 72，P=0.0 01)與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)；且高血壓、糖尿病、WSSR、VR與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后具有弱相關(guān)性，入院及24 h NIHSS評(píng)分、AR與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后具有中等相關(guān)性。而PR、MFR與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.0 5)。單因素分析結(jié)果顯示，WSSR(OR=0.6 67，95%CI：0.4 76～0.9 35，P=0.0 19)、VR (OR=0.2 47，95%CI：0.0 95～0.6 40，P=0.0 04)、AR(OR=0.0 01，95%CI：0.0 00～0.0 71，P=0.0 02)、PR (OR=2.2 28，95%CI：1.0 81～4.5 93，P=0.0 30)、MFR(OR=0.1 43，95%CI：0.0 28～0.7 39，P=0.0 20)、入 院NIHSS評(píng) 分(OR=1.1 90，95%CI：1.0 26～1.3 82，P=0.0 22)、24 h NIHSS評(píng)分(OR=1.1 99，95%CI：1.0 43～1.3 80，P=0.0 11)、高血壓(OR=1.2 86，95%CI：0.0 60～0.8 26，P=0.0 17)、糖尿病(OR=0.4 50，95%CI：1.1 09～11.7 63，P=0.0 29)，以及高脂血癥(OR=0.4 76，95%CI：1.0 86～11.9 32；P=0.0 32)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多因素分析結(jié)果顯示均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 急性腦卒中預(yù)后良好組與預(yù)后不良組典型患者血流動(dòng)力學(xué)偽彩圖。A、B為左側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄急性腦卒中患者(女性，71歲)，3個(gè)月mRS評(píng)分為0分，預(yù)后為良好，A、B分別為壁切應(yīng)力和壓力的偽彩圖，狹窄處的WSSR和PR分別為9.5 3和0.9 7；C、D為右側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄急性腦卒中患者(男性，78歲)，3個(gè)月mRS評(píng)分為4分，預(yù)后為不良，C、D分別為壁切應(yīng)力和壓力的偽彩圖，狹窄處的WSSR和PR分別為3.1 4和0.9 9Fig.1 Hemodynamic contours of typical patients in good and poor functional outcome groups.A,B:A patient with left middle cerebral artery stenosis(female,71-year-old,mRS=0).A:Contours of was 9.5 3,B:Contours of was 0.9 7;C,D:A patient with right middle cerebral artery stenosis(male,78-year-old,mRS=4).C:Contoursof was3.1 4,D:Contoursof was0.9 9.

圖2 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)WSSR、VR、AR與功能預(yù)后mRS評(píng)分相關(guān)性散點(diǎn)圖。A～C分別顯示W(wǎng)SSR、VR、AR與mRS評(píng)分之間的相關(guān)性分別呈負(fù)相關(guān)Fig.2 Scatterp lot representing WSSR,VR,AR and mRS in patients with stroke.WSSR(A),VR(B),and AR (C)were negatively correlated with mRSat 3 months,respectively.

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較Tab.1 Comparisons of demographic data in good and poor functional outcome groups

續(xù)表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較Tab.1(Cont) Comparisons of demographic data in good and poor functional outcome groups

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Comparisons of hemodynamic parameters in good and poor functional outcome groups

3 討論

本研究結(jié)果表明，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高入院及24 h NIHSS評(píng)分、低WSSR、VR、AR、MFR及高PR更易導(dǎo)致急性缺血性腦卒中預(yù)后不良；且高血壓、糖尿病、入院及24 h NIHSS評(píng)分與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后呈正相關(guān)，WSSR、VR和AR與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

3.1 一般臨床資料與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后相關(guān)性

先前的研究表明，高血壓是缺血性腦卒中最主要的危險(xiǎn)因素，收縮壓和舒張壓的升高能使缺血性腦卒中引起的死亡率增高；糖尿病患者患卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.5 ～3倍，糖尿病患者有明顯的血小板聚集增大、高凝、自由基形成增多和鈣調(diào)節(jié)改變的跡象，可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[10]；高脂血癥是僅次于高血壓和糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，血脂過多可引起脂質(zhì)代謝紊亂，血黏度升高，脂質(zhì)沉積于血管壁內(nèi)膜，逐漸累積為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[11]；NIHSS也是急性缺血性腦卒中預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、高脂血癥在預(yù)后不良組更多，預(yù)后不良組入院NIHSS評(píng)分、24 h NIHSS評(píng)分更高，這與之前的研究一致，且相關(guān)性分析顯示高血壓、糖尿病、入院NIHSS評(píng)分、24 h NIHSS評(píng)分與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后呈正相關(guān)。然而，高脂血癥和預(yù)后之間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較小及異質(zhì)性腦卒中亞型有關(guān)。

3.2 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后相關(guān)性

全腦或局部的血流動(dòng)力學(xué)改變可能在急性缺血性腦卒中功能預(yù)后評(píng)估中起著關(guān)鍵作用。前期已有研究基于灌注成像等技術(shù)早期預(yù)測急性缺血性腦卒中的臨床預(yù)后，利用后處理軟件進(jìn)行圖像重建得到腦血容量、腦血流量、平均通過時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間等指標(biāo)，通過這些指標(biāo)對(duì)腦組織的血流動(dòng)力學(xué)情況進(jìn)行評(píng)估[13-14]。諸如灌注成像等傳統(tǒng)的影像成像技術(shù)雖然可以無創(chuàng)性間接地反映腦血流動(dòng)力學(xué)情況，但是無法直接獲取壁切應(yīng)力、動(dòng)脈內(nèi)壓等定量的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，且不同廠家后處理軟件的差異使得其在預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值受到爭議[15-16]。前期基于計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)的研究表明血流動(dòng)力學(xué)在急性腦卒中發(fā)生、進(jìn)展中起著重要作用[17-19]。血流動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)包括WSS、壓力、血流流速等。血管腔內(nèi)血流的WSS梯度是指在無限薄的血流層之間血流流速的空間梯度或流速的變化，血管狹窄處流速的增加通常導(dǎo)致WSS的增加，由于不同血流形態(tài)的病灶處的WSS的絕對(duì)值存在較大差異，因此采用血管狹窄處與正常血管近段的WSS的比值來代表通過病灶的WSS梯度變化，速率比的計(jì)算方法也類似[20]。本研究結(jié)果顯示低WSS梯度更易導(dǎo)致急性缺血性腦卒中預(yù)后不良。在豬糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化模型研究中發(fā)現(xiàn)，低WSS可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，容易形成脂質(zhì)核大且纖維帽薄的斑塊[17]。在小鼠部分頸動(dòng)脈結(jié)扎模型中，低WSS能上調(diào)促動(dòng)脈粥樣硬化基因、下調(diào)抗動(dòng)脈粥樣硬化基因，使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，激活生化介質(zhì)，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[21]，低WSS區(qū)域還被證實(shí)能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的構(gòu)象改變，擴(kuò)大縫隙連接，增加內(nèi)皮細(xì)胞表面對(duì)低密度脂蛋白的通透性，在內(nèi)皮表面停留的時(shí)間更長，進(jìn)一步促進(jìn)低密度脂蛋白的攝取，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[22]。因此，低WSS梯度可能通過促進(jìn)局部動(dòng)脈粥樣硬化，從而導(dǎo)致急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后不良。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)低VR、AR、MFR更易導(dǎo)致急性缺血性腦卒中預(yù)后不良，這可能與通過血管狹窄處的血流減少有關(guān)。僅測量血管管腔的狹窄程度可能無法評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化病變的整體嚴(yán)重程度，而壓力梯度是一個(gè)能將病變狹窄程度、斑塊長度及離心度、側(cè)支循環(huán)程度等多種因素考慮在內(nèi)的指標(biāo)[7]，Leng等[17]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈狹窄處的高壓力梯度(同本研究中的低PR)使血流流入已存在的側(cè)支血管或遠(yuǎn)端血管，并增加鄰近小動(dòng)脈內(nèi)的剪切應(yīng)力，通過激活動(dòng)脈內(nèi)皮和上調(diào)各種細(xì)胞因子來促進(jìn)側(cè)支血管生長或動(dòng)脈形成，從而提高急性腦卒中功能預(yù)后，這與本研究結(jié)論一致。

3.3 本研究的不足

(1)研究樣本量比較少，且需進(jìn)一步的體內(nèi)外的研究來驗(yàn)證血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和急性缺血性腦卒中功能預(yù)后之間關(guān)系的潛在機(jī)制；(2)本研究采用了簡化的CFD模型進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)分析。實(shí)際上腦卒中患者顱內(nèi)相應(yīng)狹窄血管的血流動(dòng)力學(xué)受到諸多因素的影響，例如人體血壓、側(cè)枝循環(huán)、大腦自我調(diào)節(jié)等，未來的研究需將這些因素考慮進(jìn)去，以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。(3)本研究多因素分析結(jié)果顯示均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于樣本量不足導(dǎo)致的混雜因素影響。

綜上所述，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高入院及24 h NIHSS評(píng)分、低WSSR、VR、AR、MFR及高PR更易導(dǎo)致急性缺血性腦卒中預(yù)后不良；高血壓、糖尿病、入院NIHSS評(píng)分、24 h NIHSS評(píng)分與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后呈正相關(guān)，WSSR、VR和AR與急性缺血性腦卒中功能預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。基于CFD探究血流動(dòng)力學(xué)對(duì)急性缺血性腦卒中功能預(yù)后的評(píng)估提供了一個(gè)全新的視角，有助于為患者提供更合理的個(gè)性化治療方案。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。