構(gòu)筑中醫(yī)藥抗癌研究的橋梁

衛(wèi)婷婷 戶萬

中醫(yī)藥這一中華文明的偉大瑰寶，為人類健康文明發(fā)展貢獻(xiàn)了巨大的力量，在疾病預(yù)防、治療、康復(fù)中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，尤其是新冠肺炎疫情期間，中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)更是發(fā)揮得淋漓盡致。

2020年5月30日，中央電視臺(tái)國際臺(tái)與澳門科技大學(xué)聯(lián)合舉辦了一場(chǎng)題為“Chinese Medicine onto World Science”（中醫(yī)藥登上世界科學(xué)舞臺(tái)）的線上研討會(huì)，澳門科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授及助理主任梁麗嫻受邀作“中醫(yī)藥抗疫”英文演講。在研討會(huì)中，她介紹了新冠肺炎病毒COVID-19和中醫(yī)的治療機(jī)制，并向社會(huì)介紹中醫(yī)藥抗疫科學(xué)原理及研究。

多年來，梁麗嫻主要從事腫瘤組學(xué)、靶向分子探索研究，以及中藥在癌癥中的作用及分子機(jī)制研究。其因在中醫(yī)藥抗癌研究方面的建樹，入圍了2020年青年岐黃學(xué)者支持項(xiàng)目人選。與此同時(shí)，她還發(fā)表SCI論文117余篇，總影響因子超過660。

可以說，生長(zhǎng)于香港、就職于澳門的梁麗嫻，用十余年的研究構(gòu)筑了一座中醫(yī)藥抗癌研究的橋梁;而她自己，也正是詮釋港澳地區(qū)在中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分子機(jī)制研究相結(jié)合領(lǐng)域獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的一位典型代表。

醉心科研：

從生物分子到妙手岐黃

1998年，“學(xué)霸”梁麗嫻考入香港中文大學(xué)，選擇了分子生物技術(shù)專業(yè)。

其實(shí)，中學(xué)時(shí)代的梁麗嫻就對(duì)化學(xué)學(xué)科有著濃厚的興趣，在天賦和努力的加持下，她連續(xù)幾年取得化學(xué)科全年級(jí)第一名的成績(jī)。到了高中，梁麗嫻又對(duì)生物里的DNA產(chǎn)生了濃厚的興趣。“那個(gè)年代都說21世紀(jì)是基因分子工程的年代，是生物科技的世紀(jì)。剛好我聽到這個(gè)口號(hào)，對(duì)化學(xué)與生物也很有興趣，又很喜歡做研究，所以本科的時(shí)候就選擇了這個(gè)專業(yè)，希望將來做個(gè)科學(xué)家。”梁麗嫻笑道。

真正的科研啟蒙是在本科畢業(yè)那一年。當(dāng)時(shí)，香港中文大學(xué)畢業(yè)年有研究實(shí)習(xí)的課程。梁麗嫻說：“我比較幸運(yùn)可以跟著香港中文大學(xué)生物系的辛世文院士學(xué)習(xí)，他是我科研的啟蒙老師。當(dāng)時(shí)學(xué)了很多，比如基因克隆。我覺得最大的影響是我掌握了科研的思路，從提出一個(gè)科學(xué)問題，到建立一個(gè)實(shí)驗(yàn)的模式，做一個(gè)研究的思路，乃至技術(shù)路線和怎么設(shè)計(jì)好一個(gè)科研實(shí)驗(yàn)，怎么去做驗(yàn)證，最后給出一個(gè)比較好的結(jié)論?！?/p>

2001年，梁麗嫻在香港中文大學(xué)分子生物技術(shù)學(xué)系獲得學(xué)士學(xué)位，2003年及2006年又分別在該校生物化學(xué)系和醫(yī)學(xué)院生理系獲得碩士和博士學(xué)位。此后，梁麗嫻又到香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系和香港浸會(huì)大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院從事關(guān)于肺癌的博士后研究工作。

細(xì)數(shù)她的學(xué)業(yè)生涯，8年的本、碩、博學(xué)習(xí)，4年的博士后培訓(xùn)，可以說她經(jīng)歷了從分子到生物，再從生理到病理到藥的一個(gè)完整的學(xué)習(xí)過程。用梁麗嫻自己的話說是囊括了“從細(xì)胞到怎么生病，然后再怎么去治療的系統(tǒng)性的科學(xué)的體系”。

2006—2011年，梁麗嫻在香港大學(xué)和香港浸會(huì)大學(xué)從事博士后工作，導(dǎo)師劉良院士對(duì)她的影響非常大?！拔以谥嗅t(yī)中藥方面的學(xué)習(xí)基礎(chǔ)沒有那么強(qiáng)，但是他非常支持我們做科研的交叉學(xué)科，他說不同領(lǐng)域的人都有一些共同點(diǎn)，如果你能把這些共同點(diǎn)聯(lián)系起來，你就會(huì)做得更好。而且他非常勤勞，我們以前開科研會(huì)議，他可以一篇文章改十幾遍還不停地給意見反復(fù)修改。他是非常值得我尊敬的一個(gè)人。”

在攻讀博士學(xué)位和做博后研究期間，梁麗嫻發(fā)表了多篇有關(guān)肺癌標(biāo)靶治療、混合治療，以及致肺癌基因研究的論文。此后，她一直致力于肺癌靶標(biāo)及其作用機(jī)制研究，研究成果發(fā)表在Nature（Outlook）、Sciene、Gut、JAMA Oncology、Briefing in Bioinformatics、Antioxidants and Redox Signaling等國際知名刊物上。此外，她還擁有國際專利12項(xiàng)。

澳門十年：

“研究者的天堂”

2011年，澳門科技大學(xué)邀請(qǐng)劉良院士做中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。“劉良院士問我們有沒有興趣跟他去澳門。考慮到國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是一個(gè)非常好的科研平臺(tái)，所以那時(shí)候我們整個(gè)團(tuán)隊(duì)12個(gè)同事一起從香港跟著他到了澳門，一待就是10年?！绷蝴悑够仡櫟?。

澳門科技大學(xué)是澳門規(guī)模最大的綜合型大學(xué)。澳門科技大學(xué)中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室擁有一系列先進(jìn)、精良、高端的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備和系統(tǒng)，包括各類液相/質(zhì)譜和氣相/質(zhì)譜聯(lián)用儀20多臺(tái)，以及一系列進(jìn)行整體動(dòng)物-細(xì)胞-分子水平的藥物生物活性評(píng)價(jià)研究所需的最高端的化學(xué)分析和系統(tǒng)生物學(xué)組學(xué)技術(shù)研究設(shè)備。

對(duì)于科研工作來說，澳門是一個(gè)非常好的地方。因?yàn)檫@里是中西方文化交融的地方，大家的思想都比較開放，有國際的視野?！拔覀?cè)诎拈T的國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，每年的經(jīng)費(fèi)都非常充足，這里也給了我們很多的科研便利，包括添置很多先進(jìn)的儀器設(shè)備。此外，澳門科技發(fā)展基金給我們年輕教授的科研支持也非常多。可以說，這里就是一個(gè)研究者的天堂！”梁麗嫻表示，澳門科技大學(xué)為他們提供了參加學(xué)術(shù)活動(dòng)、激發(fā)新想法和實(shí)踐理想的良好平臺(tái)。正是因?yàn)閷W(xué)校擁有現(xiàn)代的教學(xué)設(shè)施、高端的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和前沿的管理方案，從而為研究人員提供了強(qiáng)而有力的支援，孕育了大量的人才和研究成果。

在澳門科技大學(xué)，梁麗嫻的研究工作主要關(guān)于中醫(yī)藥抗癌及抗炎的分子機(jī)理研究，以及利用組學(xué)技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行中藥開發(fā)。另一研究方向則為中藥聯(lián)合治療及中藥多靶點(diǎn)特性對(duì)抗癌及抗炎藥物創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)的研究。

經(jīng)過10年的發(fā)展，她所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)也由最初的3人發(fā)展為現(xiàn)在的22人。時(shí)至今日，每每想起一步一個(gè)腳印慢慢建起來的團(tuán)隊(duì)，梁麗嫻還會(huì)感觸良多。而學(xué)生對(duì)這份工作的熱愛，也不斷感動(dòng)著她、激勵(lì)著她?！拔覀冇袀€(gè)微信小群，名字叫肺癌殺手小隊(duì)，是我的學(xué)生起的。我覺得他們都非常喜愛自己的工作。平常學(xué)生很用功也很辛苦，但在初心的推動(dòng)下，他們也很享受自己的工作。不管多辛苦，大家都一條心地去完成一個(gè)目標(biāo)計(jì)劃，我挺感動(dòng)的?！?/p>

十余年來，梁麗嫻主持國家科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金海外及港澳學(xué)者合作研究基金、澳門科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金等共10項(xiàng)，資助額合共36942270澳門元及180000人民幣（共計(jì)約4000萬人民幣）;榮獲2014年、2018年高等學(xué)?？茖W(xué)研究?jī)?yōu)秀成果獎(jiǎng)自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)（排名第五），2014年澳門科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)-自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（排名第四）。

如今，除了發(fā)表文章之外，梁麗嫻還希望能開發(fā)出越來越多的好產(chǎn)品，應(yīng)用到臨床，治好病人的病或者降低病人的痛苦，做一些能落地的研究……梁麗嫻坦言，這些是她未來想做的事兒。

中醫(yī)藥抗癌：

從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化落地

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的腫瘤：每年有130萬以上的新增病例;死亡率居癌癥之首，死亡病例占腫瘤總死亡病例的1/4;5年生存率低于20%;非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上。

目前肺癌靶向治療在臨床中發(fā)揮了重要作用，為患者延長(zhǎng)了生命周期，改善了生存質(zhì)量，但由于大部分患者在治療8個(gè)月至16個(gè)月后發(fā)生耐藥從而導(dǎo)致疾病惡化，迫使患者換藥，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

為此，梁麗嫻開啟了“單一靶向治療到整體治療”的相關(guān)研究，并分別從“黃連素對(duì)肺癌代謝的影響”“白藜蘆醇對(duì)肺癌細(xì)胞凋亡及自噬等影響”“血根堿可以精確殺傷靶向治療藥物耐藥細(xì)胞”等方面，圍繞傳統(tǒng)中藥精準(zhǔn)靶向治療肺癌做了深入研究。

事實(shí)上，從2010年起，梁麗嫻就已經(jīng)開始集中做肺癌方面的研究。她提出了中藥整體網(wǎng)絡(luò)調(diào)控糖脂代謝及氧化還原態(tài)，克服肺癌耐藥的研究新思路;證實(shí)糖脂代謝及氧化還原態(tài)酶是抗肺癌藥物研究的新靶點(diǎn);闡明氧化還原態(tài)失調(diào)與肺癌發(fā)生的相關(guān)性，為從中藥發(fā)現(xiàn)新活性成分提供了依據(jù)。

過去10年間，梁麗嫻圍繞肺癌相關(guān)領(lǐng)域主要有3個(gè)學(xué)術(shù)層次的研究。

首先是在肺癌相關(guān)研究中，她曾以第一作者提出新觀點(diǎn)——多靶點(diǎn)中藥網(wǎng)絡(luò)藥物研發(fā)的新策略。率先提出結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)及計(jì)算生物學(xué)，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥物研發(fā)，闡明中藥網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)多靶點(diǎn)的作用機(jī)理。并提出建立適合中醫(yī)整體性辨證治療的研究方法及個(gè)體化隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（PPRCT）新模式。隨后，她又以通訊作者提出新觀點(diǎn)——治療癌癥的新策略，即消除腫瘤耐藥異常土壤?！澳[瘤糖脂代謝、氧化還原態(tài)、腸道菌群及免疫調(diào)節(jié)失衡等導(dǎo)致耐藥機(jī)理，從中藥中發(fā)現(xiàn)消除異常土壤的成分，有助于突破對(duì)中醫(yī)藥防治腫瘤的認(rèn)知?！?/p>

在靶向糖脂代謝和氧化還原抗肺癌耐藥方面，梁麗嫻通過研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)活性成分和逆轉(zhuǎn)耐藥新靶點(diǎn)。此外，她還發(fā)現(xiàn)小檗堿調(diào)控脂肪代謝，逆轉(zhuǎn)EGFR抑制劑耐藥，闡明小檗堿清熱解毒基于調(diào)節(jié)腫瘤脂肪代謝的科學(xué)內(nèi)涵。“我們知道細(xì)胞本身有很多不同的代謝，包括人體糖代謝、脂肪代謝、氨基酸代謝等。過去發(fā)現(xiàn)中藥黃連可以有效降低肺癌細(xì)胞的膽固醇，促進(jìn)膽固醇的外排。通過調(diào)節(jié)脂肪代謝，誘導(dǎo)突變EGFR降解，選擇性地抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)?！绷蝴悑菇忉?。

第二個(gè)層次是在澳門科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金支持下，梁麗嫻通過研究發(fā)現(xiàn)——中藥博落回誘導(dǎo)NOX氧化酶，特異性降解EGFR蛋白激酶，逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥。

“有種成分叫博落回，我們發(fā)現(xiàn)這種中藥成分能有效提高癌細(xì)胞里面的活性氧（ROS）。如果把細(xì)胞氧化掉，癌細(xì)胞就會(huì)死掉，那么通過研究，我們首次發(fā)現(xiàn)博落回可以把癌細(xì)胞里面的活性氧提高，然后導(dǎo)致致癌蛋白降解，從而有一個(gè)非常好的抗癌作用?！蔽恼掳l(fā)表后，得到很好的引用。

上述兩個(gè)層次的研究，都令梁麗嫻收獲了頗豐的學(xué)術(shù)成果，發(fā)表了一系列含金量極高的論文。而第三個(gè)層次的研究，則不只是發(fā)表論文了，梁麗嫻還致力于開發(fā)產(chǎn)業(yè)化落地的產(chǎn)品，以及應(yīng)用在臨床上的藥物。

在靶向腫瘤免疫及腸道菌群，克服腫瘤免疫耐藥等方面，梁麗嫻做了諸多研究。她首次發(fā)現(xiàn)全新腫瘤免疫檢查點(diǎn)MUC1-C/PD-L1軸，發(fā)現(xiàn)中藥吳茱萸堿下調(diào)MUC1-C，提高CD8T細(xì)胞和抑制肺癌;通過前沿三代測(cè)序技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)人參多糖顯著改變腸道菌群和犬尿氨酸/色氨酸的比值，克服PD1/PDL1免疫治療耐藥。

通過研究，梁麗嫻還發(fā)現(xiàn)，如果能跟免疫治療共同給藥的話，病人療效會(huì)提高很多。為此，她和團(tuán)隊(duì)發(fā)布了全球首個(gè)有關(guān)人參重塑PD1無應(yīng)答患者腸道菌群功能，克服耐藥的臨床前研究報(bào)告，成果發(fā)表在著名期刊Gut上。通過研發(fā)，團(tuán)隊(duì)已在澳門成功注冊(cè)了用于增強(qiáng)PD1抗體治療非小細(xì)胞肺癌的產(chǎn)品“健參寶”。如今，該藥品已經(jīng)取得臨床測(cè)試批文，獲批準(zhǔn)銷售和使用。

“‘健參寶是一個(gè)最近能落地的調(diào)節(jié)腸道菌群的產(chǎn)品?，F(xiàn)在病人已經(jīng)在用，初步觀察效果還挺不錯(cuò)?！绷蝴悑菇榻B，最近還有一個(gè)產(chǎn)品就是從中藥山小橘以電腦模擬技術(shù)研發(fā)出抗KRAS腫瘤中藥新藥：“我們應(yīng)用電腦模擬技術(shù)分析了中藥中130萬個(gè)化合物，從中找到一個(gè)有效成分——化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾山小橘活性成分，發(fā)現(xiàn)其能抑制KRAS-PDEδ相互作用的抗癌小分子。最近已經(jīng)有基金投入，準(zhǔn)備把它作為一類新藥去開發(fā)。”

可以說，從基礎(chǔ)研究到臨床，再到產(chǎn)業(yè)，梁麗嫻走了一條艱難卻十分重要的路。“發(fā)表文章我們只需要說清楚這個(gè)藥的機(jī)理是什么，產(chǎn)業(yè)化就要好好考慮另外一些事情。一個(gè)藥物你想把它變成一個(gè)產(chǎn)品，首先就要考慮這個(gè)藥物能否投放生產(chǎn)，它生產(chǎn)的成本如何，還有生產(chǎn)出來的藥品價(jià)格是否能被大眾接受。而這些在文章里面是未能顯現(xiàn)的?！?/p>

如今，發(fā)揮民族特色，推動(dòng)中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展，成為增進(jìn)人民健康福祉的重要舉措。梁麗嫻和團(tuán)隊(duì)在開展中醫(yī)藥創(chuàng)新的同時(shí)，也十分注重中醫(yī)藥的文化傳承，借助現(xiàn)代科學(xué)的力量加強(qiáng)外界對(duì)中醫(yī)文化的認(rèn)知程度?！坝猛ㄋ椎恼Z言、用英語把中醫(yī)很深?yuàn)W的概念，以能聽得懂、能看得明白的方式表達(dá)出來，我覺得這個(gè)是很重要的。”梁麗嫻說，未來，她還將和團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)更多能應(yīng)用于臨床的新藥，以實(shí)現(xiàn)為患者減輕痛苦的初衷。