補(bǔ)腎健脾方對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血炎癥介質(zhì)的影響*

陳瑾 張秀梅

（1江西省婦幼保健院 南昌330006；2江西中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)研究生 南昌360004）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）的定義是指在妊娠期間，患者出現(xiàn)2次或2次以上的連續(xù)自然流產(chǎn)。目前認(rèn)為正常妊娠是半同種移植成功的過程，而自然流產(chǎn)則是半同種移植的失敗結(jié)果。RSA的病因繁雜，其中50%～60%與免疫因素相關(guān)[1～2]，目前已知的病因包括染色體異常、生殖道感染、內(nèi)分泌異常、宮腔結(jié)構(gòu)異常和免疫異常等，但是依然有30%左右的RSA患者病因尚不明確，無法查到確切致病因素的RSA即被定義為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，URSA越來越少。近年來，國內(nèi)外專家對(duì)RSA機(jī)制進(jìn)行研究證實(shí)[3]，細(xì)胞因子表達(dá)異常導(dǎo)致淋巴細(xì)胞亞型Th1/Th2的失衡與妊娠結(jié)局密切相關(guān)，參與RSA的發(fā)生發(fā)展全過程。補(bǔ)腎健脾方在臨床治療RSA取得了很好的療效，本研究用中藥補(bǔ)腎健脾方治療RSA患者，并對(duì)患者外周血中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）的濃度進(jìn)行比較分析，意在闡明中藥補(bǔ)腎健脾方對(duì)于RSA患者的相關(guān)作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6～12月在我院就診的60例患者作為研究對(duì)象，其中30例RSA患者為治療組，30例正常妊娠要求終止妊娠者為正常組。治療組患者年齡22～39歲，平均年齡（30.68±8.21）歲；妊娠次數(shù)2～6次，其中自然流產(chǎn)2～5次，平均自然流產(chǎn)3次。正常組患者年齡20～38歲，平均年齡（29.34±7.36）歲；妊娠次數(shù)2～6次，既往有過人工流產(chǎn)病史0～4次，平均人工流產(chǎn)2次。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，與同一性伴侶連續(xù)2次或2次以上自然流產(chǎn)，胚胎停止發(fā)育，有停經(jīng)史，血人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢查陽性；伴有或不伴有陰道出血、小腹墜痛，婦科檢查宮口無組織嵌頓；B超提示：宮內(nèi)妊娠。

1.3 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RSA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者都能正常溝通，配合檢查；通過相關(guān)檢查不能明確具體病因；既往有正常2次生育病史，無自然流產(chǎn)病史，目前B超提示胚胎發(fā)育正常，要求終止妊娠。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：不配合治療、檢查和隨訪；通過相關(guān)檢查提示可以解釋RSA病因（如遺傳因素、血栓因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素和宮腔環(huán)境因素）；有正常生育史，但曾經(jīng)有過自然流產(chǎn)1次病史，即使這次妊娠是正常的；合并其他婦科疾病。

1.4 治療方法 治療組給予補(bǔ)腎健脾方治療，腎健脾方組成：菟絲子10 g、黃芪10 g、黨參9 g、白術(shù)10g、續(xù)斷10 g、桑寄生15 g、黃芩10 g等，根據(jù)個(gè)人癥狀辨證后隨癥加減。兼痰濕：加白術(shù)、蒼術(shù)等；兼肝郁：加柴胡、郁金；兼血瘀：加雞血藤、澤蘭。每天1劑，煎服，早晚服用，治療周期3個(gè)月。正常組是正常妊娠要求終止妊娠者，未給予其他治療措施。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察比較治療前及治療3個(gè)月后兩組患者外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10的濃度。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）測(cè)定患者的外周血清中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10水平。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]先兆流產(chǎn)的綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)。治療組患者通過治療后定期隨訪，直到患者妊娠至三月，觀察是否發(fā)生流產(chǎn)。痊愈：患者再次妊娠后胚胎發(fā)育較好，各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)正常，未出現(xiàn)先兆流產(chǎn)的臨床癥狀；有效：患者再次妊娠后胚胎發(fā)育尚可，但有的指標(biāo)異常，有先兆流產(chǎn)的臨床癥狀，需要保胎治療；無效：再次妊娠后胚胎發(fā)育停止，有先兆流產(chǎn)癥狀后，再次出現(xiàn)流產(chǎn)的結(jié)局。總有效率=（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組臨床效果分析 跟蹤隨訪，治療組用中藥補(bǔ)腎健脾方治療后，痊愈為13例，患者正常妊娠直到分娩；有效為9例，妊娠后有相關(guān)指標(biāo)異常，治療后順利分娩；無效為8例，患者再次出現(xiàn)流產(chǎn)?？傆行蔬_(dá)到73.33%。

2.2 兩組外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10濃度比較 治療組患者治療前外周血中的TNF-α、IL-2的濃度較正常組升高，TGF-β、IL-10的濃度較正常組降低（P＜0.05）；治療組患者治療后外周血中的TNF-α、TGF-β、IL-2和IL-10的濃度與正常組比較無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10濃度比較（±s）

表1 兩組外周血中TNF-α、TGF-β、IL-2、IL-10濃度比較（±s）

TGF-β（pg/ml）正常組治療組組別 n 時(shí)間 IL-10（μg/ml）IL-2（μg/ml）TNF-α（pg/ml）30 30 治療前治療后*t*P#t#P 1.41±0.24 1.21±0.35*1.56±0.35#2.581 3 0.012 4-1.93 6 0.057 8 0.62±0.34 0.81±0.26*0.79±0.43#-2.431 4 0.018 2-1.698 6 0.094 8 3.46±0.27 3.72±0.34*3.65±0.51#-3.280 0 0.001 8-1.803 4 0.076 5 2.46±0.38 2.12±0.57*2.39±0.54#3.518 4 0.006 7 1.907 9 0.061 4

3 討論

妊娠是一個(gè)復(fù)雜的生理進(jìn)程，胚胎與母體在免疫學(xué)中屬于半同種異體抗原，然而妊娠成功的關(guān)鍵是取決于胚胎與母體之間的相互免疫調(diào)節(jié)[6]。它們之間的免疫調(diào)節(jié)基本上是雙向和動(dòng)態(tài)平衡的，如果這一免疫調(diào)節(jié)平衡被打破，母體各種免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎的排斥作用會(huì)從抑制轉(zhuǎn)變成為增強(qiáng)，從而引發(fā)相關(guān)的病理性妊娠，甚至導(dǎo)致RSA[7]。

中醫(yī)學(xué)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)歸于“滑胎”的范疇，很多醫(yī)家認(rèn)為脾腎二臟乃“滑胎”病機(jī)之關(guān)鍵?！澳I主生殖”“腎藏生殖之精”，腎為先天之本，藏精生髓，腎中精氣充足，則正氣旺盛，機(jī)體能有效地抵御外邪的侵襲，機(jī)體的免疫功能就正常；腎中精氣不足，正氣虛弱，免疫功能就下降。張仲景云：“四季脾旺不受邪?！崩顤|垣《脾胃論》中道：“百病皆由脾胃衰而生也?！惫势楹筇熘荆瑸闅庋?，脾的功能正常，人體則不易受外邪的侵?jǐn)_。因此，“正氣存內(nèi)，邪不可干”“正氣虧虛，邪乘虛而入”。因此認(rèn)為脾腎與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。根據(jù)以上中醫(yī)的相關(guān)理論，對(duì)臨床上出現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)異常流產(chǎn)，中醫(yī)辨證為脾腎虛弱、胎元不固，導(dǎo)致屢孕屢墮，治療多采用補(bǔ)腎健脾的方藥。

針對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，目前中醫(yī)多以腎虛血瘀為病因，肝素聯(lián)合補(bǔ)腎活血的中藥治療RSA的相關(guān)研究很多，如以肝素、黃芪湯進(jìn)行聯(lián)合治療的研究，且療效顯著[8]。此外，還有研究報(bào)道認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主要責(zé)之于腎、肝、脾三臟，治療以補(bǔ)腎疏肝健脾為主，強(qiáng)調(diào)分期論治，注重孕后保胎[9]。西醫(yī)對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究報(bào)道很多，如地屈孕酮片聯(lián)合絨毛膜促性素治療URSA效果良好，可調(diào)節(jié)患者T淋巴細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)表達(dá)水平，促進(jìn)免疫平衡，從而降低流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，提高保胎的成功率[10]。

本實(shí)驗(yàn)選用自擬補(bǔ)腎健脾方，方中用黃芪補(bǔ)中益氣，升陽固表，用菟絲子補(bǔ)益肝腎，填精益髓而安胎，兩者為君；黨參、白術(shù)補(bǔ)氣健脾為臣，與黃芪合用，以增強(qiáng)其補(bǔ)中益氣之功；桑寄生既可補(bǔ)肝腎養(yǎng)血，又能固沖任安胎；續(xù)斷補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，調(diào)沖任，止血安胎。全方脾腎雙補(bǔ)，共奏固攝安胎之效。

RSA患者母胎界面中攻擊型免疫細(xì)胞增多，可能通過細(xì)胞因子的相互調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致Th1/Th2失去免疫平衡，Th1細(xì)胞因子超過Th2細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致胚胎的丟失，引起流產(chǎn)的發(fā)生，通過給予RSA患者補(bǔ)腎健脾方治療后，患者外周血中的IL-10、TGF-β表達(dá)水平上升，TNF-α、IL-2表達(dá)水平下降，從而預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生，臨床觀察總有效率達(dá)到73.33%。因此，TNF-α、IL-2、IL-10、TGF-β等炎癥介質(zhì)失衡可能是導(dǎo)致發(fā)生RSA的關(guān)鍵因素，補(bǔ)腎健脾的中藥可以起到很好的調(diào)節(jié)作用。