少腹逐瘀湯加減治療氣虧血瘀型慢性放射性直腸炎的療效觀察*

陳光華 陳教華# 吳云翔 彭迎迎 張磊昌 胡曉陽

（1江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸科 南昌330006；2江西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院肛腸科 南昌330012）

放射性直腸炎（Radiation Proctitis,RP）是腹部或盆腹腔惡性腫瘤經(jīng)放射治療后致使腸道表面的細胞受到破壞，導致黏膜表面不完整和黏膜炎癥[1]，使細胞因子相關(guān)指標發(fā)生變化，并且伴隨一系列臨床癥狀，如腹瀉、腹部隱痛、排出黏液膿血便或血樣便、伴里急后重、肛門墜脹等，甚至發(fā)生腸穿孔、腸梗阻、直腸陰道瘺等疾病。近年來，隨著惡性腫瘤發(fā)生率不斷升高，放射治療惡性腫瘤的普遍應用，RP的發(fā)病率也隨之上升[2]。RP的西醫(yī)治療主要是對癥支持治療，具體有抗感染、止血、加強營養(yǎng)、高壓氧艙、手術(shù)等方式[3]，但療效一般，且容易反復發(fā)作[4]，長期使用存在不良反應多、費用高等問題。中醫(yī)認為本病發(fā)生是本虛之體，復感放射線之火熱毒邪，致使熱毒蘊結(jié)腸道、損傷血絡(luò)、日久耗氣傷津，證屬本虛標實。筆者在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)中藥在治療慢性放射性直腸炎中有比較明顯的優(yōu)勢。中藥灌腸能使藥物直接作用于病灶，通過直腸直接吸收藥物，局部藥物濃度高，起效快[5]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)放射性直腸炎的發(fā)病機制與炎癥介質(zhì)（TNF-α、IL-6等）密切相關(guān)。因此，檢測血清中TNF-α、IL-6水平變化可評估藥物的治療效果。本研究觀察少腹逐瘀湯加減治療慢性放射性直腸炎（氣虧血瘀型）患者的療效，及對血清TNF-α、IL-6水平的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸科2019年1～12月收治的慢性放射性直腸炎（氣虧血瘀型）患者30例，按照平行對照隨機單盲法操作，隨機分為治療組、對照組，每組15例。治療組男9例，女6例；年齡45～67歲，平均（51.3±2.6）歲；平均發(fā)病年限（2.4±0.7）年。對照組男10例，女5例；年齡46～65歲，平均（52.2±2.9）歲；平均發(fā)病年限（2.5±0.9）年。通過對比分析，兩組性別、年齡、發(fā)病年限等一般資料無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷標準 慢性放射性直腸炎屬于中醫(yī)學“痢疾、泄瀉、腸澼、便血”等范疇[6]，結(jié)合臨床癥狀，有排便次數(shù)增加、里急后重或者排便急迫、大便帶血、稀便等[7]。符合《中醫(yī)診斷學》[8]中關(guān)于瘀血阻滯、氣血不足辨證要點：氣短乏力、少氣懶言、面色白、口干不欲飲、舌淡紫，苔白，脈澀結(jié)或弱。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準 參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定的放射性直腸炎診斷標準[9]：已確診為盆腹腔惡性腫瘤且接受放射治療，或既往有急性放射性直腸炎史，直腸黏膜損傷半年以上，數(shù)年甚至十余年出現(xiàn)腹痛、肛門墜脹或疼痛、大便習慣或形狀改變，如排便頻繁、大便變細，或者出現(xiàn)排便困難、直腸狹窄，形成潰瘍或瘺管。

1.3 納入標準（1）符合慢性放射性直腸炎診斷標準；（2）符合中醫(yī)氣虧血瘀證辨證分型；（3）年齡18～67歲；（4）預計生存期≥8個月；（5）自愿參與本次臨床研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準（1）有嚴重并發(fā)癥，如腸腔狹窄、腸梗阻、腸穿孔、直腸陰道瘺、直腸膀胱瘺等；（2）患有嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全；（3）患有精神疾??；（4）正在口服或外用與本研究相沖突藥物。

1.5 剔除標準（1）依從性差，不能完成本臨床研究；（2）中途要求退出試驗；（3）隨訪失敗病例。

1.6 治療方法（1）治療組：少腹逐瘀湯加減煎水取汁100 ml保留灌腸，保持0.5 h以上，每日1次，以1個月為一個療程，堅持2個療程。少腹逐瘀湯組成：黃芪30 g、黨參20 g、蒲黃15 g、三七10 g、川芎15 g、當歸20 g、赤芍15 g、白術(shù)15 g、沒藥12 g、元胡12 g、黃連6 g、白及3 g、鹿茸草10 g、小茴香10 g。（2）對照組：地塞米松（國藥準字H34021930）+慶大霉素（國藥準字H41023678）保留灌腸，保持0.5 h以上，每日1次，以1個月為一個療程，堅持2個療程。藥物配制：地塞米松5.0 mg+生理鹽水100 ml+慶大霉素24萬單位。

1.7 觀察指標（1）兩組臨床療效。參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）》[10]：完全緩解，臨床癥狀完全消失，電子直腸鏡或腸鏡見腸道黏膜大致正?；驘o活動性炎癥；好轉(zhuǎn)，臨床癥狀基本消失，電子直腸鏡或腸鏡見輕度炎癥；無效，臨床癥狀，電子直腸鏡或腸鏡等檢查未見好轉(zhuǎn)?？傆行?完全緩解+好轉(zhuǎn)。（2）兩組中醫(yī)癥狀評分。參考《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》進行評分，其中以腹痛、便血、里急后重、大便性狀、大便次數(shù)作為觀察指標，根據(jù)癥狀的嚴重程度分為無、輕、中、重4個等級，分別用0、1、2、3分標記，兩組治療前和治療后分別評估1次[11]。（3）兩組血清TNF-α和IL-6水平。檢測治療前及療程結(jié)束后血清TNF-α和IL-6水平。分別抽取早晨空腹靜脈血，采血后1 h內(nèi)分離血清，2 500r/min離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測量血清中TNF-α和IL-6水平。（4）復發(fā)例數(shù)。所有治療有效的患者出院后均定期隨訪半年，并記錄每組復發(fā)情況。

1.8 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 治療組完全緩解10例，好轉(zhuǎn)4例，無效1例，治療有效率為93.33%；對照組完全緩解5例，好轉(zhuǎn)4例，無效6例，治療有效率為60.00%。治療組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 兩組治療前中醫(yī)癥狀積分無明顯差異（P＞0.05）；治療后中醫(yī)癥狀評分較治療前降低，且治療組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

組別 n 腹痛治療前 治療后便血治療前 治療后里急后重治療前 治療后大便性狀治療前 治療后大便次數(shù)治療前 治療后治療組對照組P 15 15 1.58±0.47 1.61±0.42＞0.05 0.71±0.24 0.96±0.27＜0.05 2.42±0.58 2.34±0.63＞0.05 1.21±0.36 1.71±0.58＜0.05 2.06±0.47 1.96±0.52＞0.05 1.01±0.27 1.43±0.39＜0.05 1.86±0.51 1.93±0.63＞0.05 0.91±0.30 1.33±0.36＜0.05 2.41±0.39 2.37±0.44＞0.05 1.11±0.29 1.71±0.25＜0.05

2.3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平比較兩組治療后血清TNF-α、IL-6水平較治療前顯著降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后TNF-α、IL-6水平比較（pg/ml，±s）

表2 兩組治療前后TNF-α、IL-6水平比較（pg/ml，±s）

組別 n治療組對照組TNF-α治療前 治療后 t P IL-6治療前 治療后 t P 15 15 14.39 12.15＜0.05＜0.05 13.71 11.42＜0.05＜0.05 tP 82.21±12.16 81.98±13.67 0.436 0.624 41.35±7.46 54.62±6.83 5.361＜0.05 356.36±30.64 346.13±31.57 0.947 0.351 216.72±15.94 274.49±24.17 12.84＜0.05

2.4 兩組復發(fā)情況比較 治療組治療有效14例，復發(fā)1例，復發(fā)率7.14%；對照組治療有效9例，復發(fā)2例，復發(fā)率22.22%。治療組復發(fā)率明顯低于對照組（P＜0.05）。

3 討論

放射性直腸炎是盆腹腔惡性腫瘤放療后較為常見的并發(fā)癥，越來越多患者放療后出現(xiàn)腸道功能障礙[12]。目前，放射性直腸炎的發(fā)病病因及發(fā)病機制尚未十分明確。屠曄強等[13]認為，放射性腸炎的發(fā)生率與放射線的照射劑量呈正相關(guān)，劑量越大發(fā)生率越高，且單次劑量的影響大于照射次數(shù)。Gerassy-Vainberg S等[14]研究發(fā)現(xiàn)，放射治療可改變?nèi)梭w腸道微生物，且輻射誘導的微生物群具有潛在的致病性。放射性治療可損傷腸血管，造成局部血液處于高凝狀態(tài)，血管內(nèi)皮細胞腫脹，血管通透性增加，炎癥細胞黏附，致使腸壁缺血缺氧，黏膜糜爛壞死及形成潰瘍，甚至穿孔[15]。輻射使腸黏膜上皮細胞變性、壞死、脫落，損害基底隱窩內(nèi)干細胞的復制、再生，隱窩變淺且形成局灶性潰瘍，腸壁纖維化，黏膜吸收功能受損[16]。當腸道蠕動功能受損，患者痙攣加重，則出現(xiàn)腹痛。

諸多研究顯示，放射性直腸炎的發(fā)病機制與炎癥介質(zhì)（TNF-α、IL-6等）相關(guān)[17]。在放射性直腸炎的發(fā)展過程中，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）及某些致炎因子，如TNF-α、IL-6，發(fā)揮了舉足輕重的作用。其中NF-κB能夠調(diào)控炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，進一步誘發(fā)TNF-α和IL-6的轉(zhuǎn)錄。TNF-α可促進單核細胞、巨噬細胞以及血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生并釋放IL-6。在炎癥反應中，IL-6可使中性粒細胞和巨噬細胞聚集、活化，并釋放多種蛋白酶，同時刺激成纖維細胞增殖，引起纖維化，進而加重炎癥反應。另外，TNF-α和IL-6也會影響NF-κB信號通路，進而促進或者抑制炎癥發(fā)生和發(fā)展。

《靈樞》中有“虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形”的記載，中醫(yī)認為放射線具有“外熱、毒”的特性[18]。癌癥患者多由陰陽失調(diào)、七情郁結(jié)、臟腑受損所致，經(jīng)放射線治療后正氣益虛，故慢性放射性直腸炎的病機多為本虛標實。本虛多為氣血、津液虧虛，盆腹腔惡性腫瘤患者接受放療后，癌細胞消耗過多，營養(yǎng)未跟上導致體質(zhì)偏虛，再加上“熱”性放射線照射，熱毒蘊結(jié)腸道，灼傷血絡(luò)，日久熱毒耗氣傷津進一步加重體虛。本病標實為氣滯血瘀、痰濕熱毒、搏結(jié)腸道。由上可見，正氣不足、津液虧虛、熱毒內(nèi)侵是導致本病的重要因素，故治當以扶正祛邪為大法。

本研究采用少腹逐瘀湯加減治療放射性直腸炎。少腹逐瘀湯由當歸、赤芍、蒲黃、川芎、沒藥、三七、元胡、黃芪、黨參、白術(shù)、黃連、白及、鹿茸草、小茴香等組成。方中黃芪、黨參補氣養(yǎng)血；蒲黃、三七活血祛瘀，共為君藥。川芎、當歸為陰中之陽藥，血中之氣藥，配合赤芍補血、行氣、活血、通滯調(diào)經(jīng)；白術(shù)健脾益氣；沒藥散血祛瘀、活血止痛，均為臣藥。元胡、黃連、白及、鹿茸草、小茴香為佐藥，元胡活血、行氣、止痛；黃連味苦，性寒，清熱燥濕；白及苦、甘、微寒，消腫生肌、收斂止血；鹿茸草清熱解毒、涼血止血；小茴香行氣止痛。方中諸藥共用，共奏理氣養(yǎng)血、活血化瘀止痛之功，補而不滯，通而不傷正。現(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪多糖能夠激活DF-1細胞中NF-κB p65炎癥信號，加強IL-1β和TNF-α的釋放，發(fā)揮免疫增強作用[19]。黨參能起到增強機體免疫力、抗腫瘤、清除自由基、抗炎等功效[20]；蒲黃含有黃酮類物質(zhì)成分，具有化瘀鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能的作用[21]。當歸的化學成分包含黃酮類、多糖類、阿魏酸，具有抗氧化、促進人體造血功能、提高機體免疫力、抗炎等作用[22]。赤芍的化學成分赤芍總苷具有降低血液黏稠度，改善血小板功能，從而起到抗血栓作用，同時具有抗炎效果[23]。

中藥灌腸源于漢代張仲景《傷寒論》：“大豬膽一枚，和少許法醋以灌谷道內(nèi)，如一食頃，當大便出宿食惡物，甚效?！爆F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中藥灌腸可有效降低血清炎癥介質(zhì)（IL-6等）水平，安全性較好，治療放射性腸炎的整體療效優(yōu)于西藥灌腸[24]。中藥局部灌腸，減輕了藥物的首過效應，使消化道的不良反應減少。同時，藥物停留于病灶的時間延長，局部微循環(huán)得到改善，清除了自由基，從而保護了腸道黏膜。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效明顯高于對照組；中醫(yī)癥狀評分，血清TNF-α、IL-6水平，半年內(nèi)復發(fā)率均明顯低于對照組，說明采用少腹逐瘀湯加減治療氣虧血瘀型慢性放射性直腸炎患者，能夠降低患者血清TNF-α、IL-6水平，提高治愈率，減輕癥狀，減少復發(fā)，效果顯著。