不同劑量的烏司他丁對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能及高遷移族蛋白B1的影響

安麗媛，李 兵，蘇 綱

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院，云南 昆明 650011）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，在非心臟手術(shù)患者術(shù)后7 d發(fā)病率[1]高達(dá)17%～43%；臨床表現(xiàn)為麻醉或和手術(shù)后患者大腦皮層功能的輕微損傷[2]，可對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響；因此，減少POCD發(fā)生率及其相關(guān)并發(fā)癥成為當(dāng)前研究的一大熱點(diǎn)。高遷移族蛋白B1[3-4]（high mobility group box-1，HMGB1）與認(rèn)知功能損傷之間存在顯著相關(guān)性。近來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，烏司他?。╱linastatin，UIT）在改善認(rèn)知功能方面具有一定的作用，本文旨在通過(guò)實(shí)驗(yàn)探索UTI對(duì)POCD的影響、機(jī)制及其合適劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年05月至2020年09月在昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院年齡大于60歲行擇期全麻腹腔鏡手術(shù)的老年患者60例；排外標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前伴有嚴(yán)重的心肺系統(tǒng)疾病史，糖尿病控制不佳、患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病，術(shù)前長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥，帕金森病，酗酒，藥物依賴，有嚴(yán)重的聽(tīng)力或視力障礙，文盲以及有溝通障礙者，術(shù)前MMSE評(píng)分低于24分[6]、術(shù)后入ICU的患者。最終60例患者中男36例、女24例，年齡60～84歲，體重46～74 kg，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)[7]。將符合標(biāo)準(zhǔn)的老年患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（C組）、烏司他丁0.5萬(wàn)U/kg（U1）組、烏司他丁1萬(wàn)U/kg（U2）組和烏司他丁1.5萬(wàn)U/kg（U3）組。該研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，并與患者（或委托代理人）簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法

入手術(shù)室后連接監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測(cè)ECG、心率、血壓、脈搏血氧飽和度等，開(kāi)通外周靜脈前，經(jīng)外周靜脈通路采集靜脈血5 mL，分別于麻醉誘導(dǎo)前給予烏司他丁5 000 U/kg、10 000 U/kg、15 000 U/kg靜滴，對(duì)照組給予相同量的生理鹽水靜滴。給予患者舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、丙泊酚1.5～3 mg/kg、維庫(kù)溴銨1 mg/kg麻醉誘導(dǎo)，可視喉鏡協(xié)助下氣管插管，設(shè)置呼吸參數(shù)：FiO240%～60%、VT 6～8 mL/kg、F 12～15次/min、I∶E=1∶2、PetCO235～40 mmHg，給以地氟醚0.7～1.0 MAC、1%丙泊酚4～9 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）、間斷追加維庫(kù)溴胺和舒芬太尼維持麻醉深度。避免低血壓、心動(dòng)過(guò)緩或心動(dòng)過(guò)速和低氧血癥。出PACU前5 min再次經(jīng)靜脈通路采集靜脈血5 mL。術(shù)后患者均使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）泵，藥液配置：舒芬太尼 2 μg/kg，加生理鹽水稀釋至 100 mL。PCA 設(shè)置：背景劑量2 mL/h，按壓1次 1.5 mL，鎖定時(shí)間 15 min維持VAS評(píng)分[8]≤3分。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者術(shù)前和術(shù)中一般指標(biāo)。采集患者入室后5 min（T1）、出PACU前5 min（T2）、術(shù)后1 d（T3）、3 d（T4）清晨8：00 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)靜脈血5 mL于EDTA抗凝管中，30 min內(nèi)用低速自動(dòng)離心機(jī)離心15 min（1 500～2 000 r/min），取上清液保存于-80 ℃冰箱中，最后采用ELISA法測(cè)定血漿中高遷移率族蛋白-1（HMGB1）濃度。使用MMSE量表評(píng)估患者術(shù)前、術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d認(rèn)知功能，當(dāng)評(píng)分低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分或＜24分時(shí)則認(rèn)為患者認(rèn)知功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料服從正態(tài)分布用（）表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t及S-N-K檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布采用[M（25，75）]表示，使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，兩兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

本實(shí)驗(yàn)一共納入60例擇期全麻下行腹腔鏡手術(shù)的老年患者，4組患者性別、年齡、體重、文化水平、失血量、尿量、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、地氟醚使用劑量、住院天數(shù)等一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），U3組輸液量和C組、U1組、U組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 4組患者一般情況比較[（）/M（25，75）]Tab.1 Comparison of the general conditions among the four groups [（）/M（25，75）]

表1 4組患者一般情況比較[（）/M（25，75）]Tab.1 Comparison of the general conditions among the four groups [（）/M（25，75）]

注：與U3組比較，*P＜0.05。

2.2 患者術(shù)后VAS評(píng)分比較

4組患者術(shù)后1 d和2 d VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 4組患者術(shù)后1、2 d VAS評(píng)分（）Tab.2 VAS score 1 and 2 days after operation in four groups（）

表2 4組患者術(shù)后1、2 d VAS評(píng)分（）Tab.2 VAS score 1 and 2 days after operation in four groups（）

2.3 患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分和POCD發(fā)生情況比較

各組患者術(shù)前1 d MMSE分?jǐn)?shù)之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與T1時(shí)刻比較，不同劑量UTI組MMSE在術(shù)后1 d和3 d呈現(xiàn)明顯降低（P＜0.05），在第5 d開(kāi)始恢復(fù)，術(shù)后5、7 d與術(shù)后1 d比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1 d時(shí)刻，C組分?jǐn)?shù)明顯比U3組低（P＜0.05）；U1、U2、U3組MMSE分?jǐn)?shù)在術(shù)后第3天明顯比C組高。C組和U3組之間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.021），見(jiàn)表3。

表3 4組患者各時(shí)間點(diǎn)MMSE分?jǐn)?shù)變化情況[（），分]Tab.3 Changes in MMSE scores of the four groups of patients at each time point [（），points]

表3 4組患者各時(shí)間點(diǎn)MMSE分?jǐn)?shù)變化情況[（），分]Tab.3 Changes in MMSE scores of the four groups of patients at each time point [（），points]

注：與C組比較，*P＜0.05；與T1時(shí)刻比較，△P＜0.05；與T2時(shí)刻比較，▲P＜0.05。

2.4 患者不同時(shí)間點(diǎn)HMGB1濃度比較

4組患者術(shù)前HMGB1濃度對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。與術(shù)前比較，各組患者術(shù)畢、及術(shù)后1、3 d，HMGB1含量均明顯升高（P＜0.05），但T4時(shí)刻較T3時(shí)刻稍有回落（P＜0.05）；在T2時(shí)刻，U3組HMGB1升高得不如C組明顯（P＜0.05）；術(shù)后第1 d，U2和U3組hHMGB1濃度明顯低于C組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 4組患者各時(shí)間點(diǎn)HMGB1濃度變化情況[（），pg/mL]Tab.4 Changes of HMGB1 concentration at each time point in the four groups of patients [（），pg/mL]

表4 4組患者各時(shí)間點(diǎn)HMGB1濃度變化情況[（），pg/mL]Tab.4 Changes of HMGB1 concentration at each time point in the four groups of patients [（），pg/mL]

注：與C組比較，*P＜0.05；與T1時(shí)刻比較，△P＜0.05。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)[9]，截止2018年，我國(guó)＞65歲的老年人口占比高達(dá)11.9%；隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，老年患者手術(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)。但老年患者術(shù)前基礎(chǔ)疾病多，對(duì)麻醉和手術(shù)的耐受差，術(shù)后并發(fā)癥多。其中POCD在老年患者術(shù)后發(fā)病率較高，如不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，可發(fā)展成為遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙、譫妄等，增加老年患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。

POCD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且仍不清楚，影響因素較多，實(shí)驗(yàn)中筆者對(duì)年齡、學(xué)歷、麻醉、手術(shù)、疼痛情況等可能影響認(rèn)知功能的干擾因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大量醫(yī)學(xué)研究指出[10-11]外周和（或）中樞炎癥反應(yīng)可能是POCD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。遺憾的是目前尚無(wú)特效藥物，學(xué)者們進(jìn)行了一些嘗試后發(fā)現(xiàn)[2,12-14]氟哌利多、褪黑素、利多卡因、右美托咪定和環(huán)氧化酶2抑制劑等具有調(diào)控認(rèn)知功能的作用。

近來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)[15-16]使用烏司他丁術(shù)中干預(yù)可以顯著改善老年患者的術(shù)后認(rèn)知功能；但目前UTI對(duì)POCD的研究還多集中在中國(guó)和日本，且劑量不一。所以本實(shí)驗(yàn)探究了0至1.5萬(wàn)U/kg四個(gè)不同劑量組別的UTI對(duì)POCD的影響。最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示U3組患者POCD發(fā)生率較對(duì)照組明顯降低。各組患者M(jìn)MSE評(píng)分在術(shù)后均出現(xiàn)下降，但對(duì)照組與U3組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)1.5萬(wàn)U/kg劑量的UTI可降低患者術(shù)后1、3 dMMSE分?jǐn)?shù)下降程度。其機(jī)制可能與烏司他丁具有抑制炎性反應(yīng)、調(diào)控炎性細(xì)胞活性、保護(hù)血腦屏障、下調(diào)氧化應(yīng)激水平等多種其藥理特性相關(guān)。

目前國(guó)內(nèi)POCD的診斷主要依靠簡(jiǎn)易智力狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（mini-mental state examination，MMSE），其靈敏度為87%、特異度82%[17]，存在一定的主觀性和局限性。醫(yī)學(xué)專家們一直致力于尋找可直接反應(yīng)POCD的生物標(biāo)記物，研究發(fā)現(xiàn)[2]HMGB1濃度增加與認(rèn)知功能下調(diào)之間呈正相關(guān)關(guān)系，馮倩等[18]在HMGB1與認(rèn)知功能障礙的綜述中就從多方面指出了其對(duì)認(rèn)知功能的損傷作用。Terrando[19]也提出拮抗患者體內(nèi)HMGB1可起到上調(diào)MMSE分?jǐn)?shù)，減低POCD發(fā)生率的作用。為了更加客觀評(píng)估UTI作用及其機(jī)制，筆者納入了血漿HMGB1濃度進(jìn)行綜合評(píng)估。本研究中4組患者術(shù)后3個(gè)時(shí)間點(diǎn)HMGB1均升高，但在術(shù)后3 d較術(shù)畢和術(shù)后1 d呈下降趨勢(shì)；不同組別之間對(duì)比發(fā)現(xiàn)C組和U3組總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與空白組相比較，1.5萬(wàn)U/kg的UTI可降低患者術(shù)畢和術(shù)后1 d HMGB1含量；提示UTI可能通過(guò)調(diào)控HMGB1降低認(rèn)知功能破壞水平。

本研究的不足之處在于，未對(duì)＞1.5萬(wàn)U/kg劑量進(jìn)行研究，但更大劑量是否增加其副作用和安全性有待進(jìn)一步研究；此外本實(shí)驗(yàn)周期較短，關(guān)于UTI對(duì)POCD術(shù)后1、3、6、12個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的影響未進(jìn)行觀察。

綜上，1.5萬(wàn)U/kg烏司他丁可調(diào)節(jié)全麻腹腔鏡擇期手術(shù)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的發(fā)生，改善患者術(shù)后1、3 d MMSE評(píng)分，其機(jī)制可能與降低患者循環(huán)血中HMGB1合成釋放相關(guān)。