細(xì)菌在菌斑形成及致病過程中的相互作用

高哲豐，雷雅燕，孫 宇，李丹薇，和紅兵

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙體牙髓科，云南 昆明 650100）

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)菌及真菌生物膜導(dǎo)致的感染占所有感染的65%，其中包括心內(nèi)膜炎、牙周炎、中耳炎等疾病[1]。在口腔生物膜中至少生活著700種微生物[2]，它們與齲病、牙周病等口腔疾病都有著密切關(guān)系。牙菌斑是一種附著于牙齒表面的微生物生物膜，當(dāng)生物膜動(dòng)態(tài)平衡出現(xiàn)紊亂時(shí)，附著在齦上的牙菌斑可以導(dǎo)致牙齒的脫礦，齲齒的形成[3]，而在牙周袋內(nèi)的菌斑生物膜和免疫系統(tǒng)的改變則可引起牙槽骨的喪失，牙周病的發(fā)生[2]。牙菌斑生物膜具有豐富的細(xì)菌多樣性和高度細(xì)菌密度的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，它的形成有助于保護(hù)其中的細(xì)菌抵抗外界不良因素、促進(jìn)細(xì)菌間的協(xié)同作用和形成群體感應(yīng)系統(tǒng)等，從而使它們具有更高的毒力和環(huán)境適應(yīng)能力。而在生物膜組成細(xì)菌的選擇上主要通過“先鋒菌”選擇有利于自身的“合作伙伴”來構(gòu)建穩(wěn)定的生態(tài)群落[4]。正是由于細(xì)菌之間復(fù)雜的相互作用，使得同一個(gè)體牙齒上相鄰結(jié)構(gòu)的牙菌斑的組成也大不相同[1]。因此，研究生物膜的構(gòu)成以及細(xì)菌間的相互作用有助于了解口腔疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。

1 牙菌斑生物膜的結(jié)構(gòu)及形成過程

牙菌斑生物膜是由鏈球菌、乳酸桿菌、放線菌等微生物與胞外聚合物組成的三維立體結(jié)構(gòu)黏附、定值于牙面[5]，利用激光共聚焦顯微鏡可以觀察到其中包含不均質(zhì)性的蘑菇樣微生物群落[6]。生物膜內(nèi)部存在空腔和管道系統(tǒng)，為攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物排放提供條件[5]。菌斑內(nèi)的細(xì)菌是高度結(jié)構(gòu)化的組合，絲狀菌和桿狀菌垂直牙面向外生長(zhǎng)，連續(xù)排列在斑塊的低端到尖端，而球菌只存在于它們的尖端從而形成玉米棒或者麥穗樣結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)更有利于菌斑的附著和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝[7-8]。目前，多位國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用多重?zé)晒庠浑s交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)成功的觀察到牙菌斑生物膜中位于底層和中間層的細(xì)菌密度高于頂層，同時(shí)由于管道系統(tǒng)分布特點(diǎn)和唾液中抗菌成分的存在，頂層和底層主要以死菌為主，而中間層則以活菌為主[5]。細(xì)菌為了抵抗環(huán)境變化分泌細(xì)胞外聚合物（extracellular polymeric substances，EPS），細(xì)胞外多糖是其主要成分。作為形成生物膜的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，大量的水不溶性多糖構(gòu)成細(xì)菌生長(zhǎng)的外環(huán)境幫助細(xì)菌抵抗外界不利因素，同時(shí)所形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可以幫助細(xì)菌攝取周圍營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維持新陳代謝[9]，此外它還可以形成多種細(xì)菌結(jié)構(gòu)和協(xié)助細(xì)菌運(yùn)動(dòng)[10]。同一種細(xì)菌為了適應(yīng)不同的環(huán)境可分泌不同的胞外聚合物。Rabin等[11]發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌形成生物膜所需藻酸鹽、Pel和Psl這3種胞外多糖，Man-1-P是3種胞外多糖合成的共同的中間介質(zhì)所以它的生物膜成分將相互影響，當(dāng)一種成分增多時(shí)剩下兩種成分必然減少，同時(shí)單藻酸鹽這一種胞外多糖就有24個(gè)基因控制著它的合成和分泌，所以胞外聚合物不是一成不變的而是基于參與細(xì)菌和環(huán)境變化等因素下的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)[12]。

在口腔中的細(xì)菌為了獲得更高濃度的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、促進(jìn)自身的遺傳交換和自我保護(hù)會(huì)選擇附著于牙齒表面。當(dāng)細(xì)菌距離牙齒表面10～20 nm時(shí)細(xì)菌的氫鍵、疏水作用、靜電相互作用以及鞭毛的動(dòng)力可以抵消自身所帶電荷的排斥力，當(dāng)小于5 nm時(shí)特定的黏附受體可以增強(qiáng)黏附[13]。最先黏附于牙面的血鏈球菌、變異鏈球菌，戈登鏈球菌等[14-15]，它們可以與獲得性薄膜中的互補(bǔ)受體唾液酸化粘蛋白，富含脯氨酸蛋白，α-淀粉酶，唾液凝集素和細(xì)菌細(xì)胞片段相結(jié)合，形成早期定值于牙面的“先鋒菌”，而那些晚期定值于牙面的細(xì)菌種類很大程度取決于這些“先鋒菌”。細(xì)菌之間的共聚不同于在遺傳上相同的細(xì)胞之間發(fā)生的聚集和通過細(xì)胞與可溶性分子（例如抗體）的相互作用的細(xì)胞凝集，大多數(shù)共聚在不同屬的細(xì)菌之間發(fā)生。在此過程中，鏈球菌表現(xiàn)出廣泛的內(nèi)部共聚合作用（例如戈登氏鏈球菌和口腔鏈球菌）和種內(nèi)伙伴關(guān)系（例如戈登氏鏈球菌DL1和戈登氏鏈球菌38），每種細(xì)菌菌株在伙伴關(guān)系中也會(huì)表現(xiàn)出特異性，例如一些鏈球菌能夠與某些韋榮球菌共聚，而其他鏈球菌不能與那些韋榮球菌共聚，但與另一組為榮球菌凝聚[11,16]。當(dāng)然不同屬的細(xì)菌在對(duì)“棲息地”的選擇上也表現(xiàn)出了特異性，例如變異鏈球菌大多存在于牙齒的咬合面上而血鏈球菌大多存在于牙齒的光滑面上[17]。

當(dāng)細(xì)菌完成了對(duì)牙面最初的黏附后，就會(huì)通過信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)整細(xì)菌的基因表達(dá)，以此改變生物膜的生理特征，快速適應(yīng)周圍環(huán)境變化[6]。李雨慶等[18]發(fā)現(xiàn)在變異鏈球菌和牙齦卟啉單胞菌等口腔細(xì)菌中都可以發(fā)現(xiàn)含有環(huán)狀二鳥苷酸GMP（c-di-GMP）合成酶的基因，c-di-GMP作為細(xì)菌的第二信使已被證明對(duì)多種不同細(xì)菌種類中EPS產(chǎn)生的調(diào)節(jié)具有重要意義[19]。Hengge等[20-22]發(fā)現(xiàn)全基因組測(cè)序顯示GGDEF和EAL結(jié)構(gòu)域在細(xì)菌中普遍存在且具有合成和降解c-di-GMP的能力從而控制感知和響應(yīng)環(huán)境信號(hào)并調(diào)節(jié)表型輸出控制不同細(xì)菌物種中的生物膜形成。生物膜的形成也和群體感應(yīng)系統(tǒng)（quorum sensing，QS）有著緊密的聯(lián)系。QS信號(hào)分子在結(jié)構(gòu)上具有較低的分子量，包括?；呓z氨酸內(nèi)酯（AHL），呋喃糖基硼酸酯二酯（AI-2），順式不飽和脂肪酸（DSF家族信號(hào)）和肽[23]。其中自動(dòng)誘導(dǎo)物（AL-2）是由多種細(xì)菌產(chǎn)生的Luxs酶產(chǎn)生的，參與細(xì)菌調(diào)節(jié)和細(xì)胞膜的形成[24]。He等[25]發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建Luxs過表達(dá)的變異鏈球菌和Luxs缺陷的變異鏈球菌與野生的變異鏈球菌分別和嗜酸乳桿菌形成生物膜然后在12 h和24 h進(jìn)行厚度的比較，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)菌株生物膜明顯增厚且與生物膜相關(guān)基因明顯上調(diào)而基因缺陷菌株生物膜明顯變薄與生物膜形成相關(guān)基因發(fā)生下調(diào)。

2 細(xì)菌在生物膜中基因的轉(zhuǎn)移

在微生物種類豐富的口腔中，由于牙菌斑生物膜的形成可以提高質(zhì)粒穩(wěn)定性和控制宿主范圍，所以可更好調(diào)節(jié)和發(fā)展他們的基因組內(nèi)容和潛力，使生物膜中基因轉(zhuǎn)移率明顯高于浮游細(xì)胞。細(xì)菌間的相互作用通過交換遺傳物質(zhì)，獲得新的生物學(xué)特性[26]，對(duì)生物膜的生理和進(jìn)化具有重要作用。通過多種細(xì)菌基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，菌斑生物膜中的細(xì)菌通過緊密接觸可以促進(jìn)他們之間的基因交換[11]，此過程稱為基因的水平轉(zhuǎn)移[27]。水平基因轉(zhuǎn)移機(jī)制包括轉(zhuǎn)化、綴合和轉(zhuǎn)導(dǎo)以及最近描述的囊泡介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移機(jī)制[28]，細(xì)胞可以通過直接的接觸、DNA結(jié)合質(zhì)?；蚴删w感染等方法進(jìn)行轉(zhuǎn)移[26]。為了長(zhǎng)期存在于細(xì)胞基因組中并表達(dá)產(chǎn)生表型以建立選擇優(yōu)勢(shì)，受體細(xì)胞會(huì)通過細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)由供體釋放的DNA并使其參與細(xì)胞分裂期的復(fù)制，對(duì)環(huán)境變化產(chǎn)生積極反饋，形成對(duì)生物有利的表型。同時(shí)水平基因轉(zhuǎn)移機(jī)制可以把原本無法整合到生物膜上的基因瞬時(shí)轉(zhuǎn)移到已建立的口腔生物膜的細(xì)菌上，使基因來源已經(jīng)消失的基因任然可以長(zhǎng)時(shí)間存在于口腔中[28]。實(shí)驗(yàn)證明能夠進(jìn)行自然遺傳轉(zhuǎn)化的細(xì)菌就有能力從周圍吸收裸露的DNA，感受肽鏈球菌產(chǎn)生溶菌細(xì)胞壁水解酶，導(dǎo)致一部分非感受肽鏈球菌溶解并釋放可以被接受的同源基因，為了防止裸露DNA被核酸脫氫酶溶解要求需要細(xì)菌之間有非常近的距離才能完成[29-30]。Richards等[31]對(duì)鏈球菌基因組的研究發(fā)現(xiàn)，最終的基因組受細(xì)菌的相關(guān)性和環(huán)境因素等影響經(jīng)歷動(dòng)態(tài)擴(kuò)增和部分缺失演變而來，而這往往是一種瞬態(tài)的過程[32]。正是生物膜中細(xì)菌之間的選擇性聚集、信號(hào)傳導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)移機(jī)制促進(jìn)了細(xì)菌生物膜的適應(yīng)性和多樣性。

3 細(xì)菌的相互作用對(duì)細(xì)菌致病性的影響

牙菌斑生物膜中存在很多具有致病性的細(xì)菌，它們比浮游的細(xì)菌具有更強(qiáng)的毒力特性，包括定值于牙面形成生物膜、產(chǎn)酸和耐酸能力、毒力因子的進(jìn)化等[33]?？梢酝ㄟ^分析細(xì)菌之間大量基因轉(zhuǎn)移和重組、克隆性選擇和調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)，從而對(duì)細(xì)菌的致病性和相互作用的機(jī)制有更好的理解[34]。

3.1 細(xì)菌相互作用對(duì)致齲性的影響

在復(fù)雜的口腔環(huán)境中，存在于牙菌斑生物膜中的細(xì)菌比浮游狀態(tài)的細(xì)菌具有更強(qiáng)的粘附力、產(chǎn)酸和耐酸能力，所以牙菌斑生物膜中的細(xì)菌擁有更強(qiáng)的致齲性。變異鏈球菌是公認(rèn)的致齲菌，而白色念珠菌常在口腔黏膜中常被發(fā)現(xiàn)，在幼兒齲中發(fā)現(xiàn)變異鏈球菌和白色念珠菌之間存在一定的聯(lián)系[35]。白色念珠菌不能有效代謝蔗糖，當(dāng)與變異鏈球菌共培養(yǎng)時(shí)就可直接利用變異鏈球菌的代謝產(chǎn)物葡萄糖和果糖進(jìn)行自身代謝[36]，同時(shí)變異鏈球菌的GTFB酶可與白色念珠菌表面的甘露聚糖受體結(jié)合增加其黏附力，表現(xiàn)為雙物種生物膜中變異鏈球菌數(shù)量的增加，增加了生物膜的致齲潛力[37]。并且在變異鏈球菌和白色念珠菌的雙物種生物膜中變異鏈球菌的蔗糖代謝和白色念珠菌的葡萄糖代謝都會(huì)導(dǎo)致菌斑內(nèi)pH值降低，因此這種雙物種生物膜比單一的變異鏈球菌短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)酸更多，同時(shí)白色念珠菌產(chǎn)生的蛋白酶可以破壞牙本質(zhì)的膠原，加速齲損的進(jìn)展[36]。干酪乳桿菌和放線菌在晚期齲齒中和根面齲中常被發(fā)現(xiàn)，在體外研究中發(fā)現(xiàn)它們都不能單獨(dú)定植于牙齒表面，而變異鏈球菌可以大大增加它們對(duì)牙面的定值和聚集[38]，從而增加牙菌斑生物膜中的產(chǎn)酸量，增加致齲潛力。生物膜中的細(xì)菌不但有很高的產(chǎn)酸的能力，同時(shí)還具有很好的耐酸能力。在低pH的條件下，游離狀態(tài)下的變異鏈球菌已經(jīng)喪失了分解代謝糖的能力，然而生物膜中變異鏈球菌的gtfbc基因表達(dá)仍明顯增加，可產(chǎn)生更多的水不溶性多糖，維持其代謝活性[5]。

3.2 細(xì)菌毒力因子的表達(dá)與進(jìn)化

細(xì)菌毒力是高度動(dòng)態(tài)變化且依賴環(huán)境。對(duì)細(xì)菌的致病性的研究一般從兩個(gè)方面進(jìn)行，病原-宿主之間的權(quán)衡互動(dòng)或是微生物群體之間的相互作用從而影響其毒性。大部分細(xì)菌中都含有毒力因子，但是毒力因子并不等于毒力。Kuboniwa等[39]發(fā)現(xiàn)體外的可溶性介質(zhì)4-氨基苯甲酸/對(duì)氨基苯甲酸（pABA）可以促進(jìn)牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生葉酸和纖維黏附蛋白高表達(dá)，并且在小鼠口腔中pABA可促進(jìn)牙齦卟啉單胞菌的定植和存活，同時(shí)也可抑制細(xì)菌細(xì)胞外多糖的產(chǎn)生，降低其致病性。說明毒力大小和細(xì)菌數(shù)量并不是一定相關(guān)。毒力因子需要基因表達(dá)并且避開宿主的一系列防御機(jī)制才能形成一定的毒力并且損傷宿主。所以除毒力因子外，宿主的易感性是另一個(gè)重要因素。細(xì)菌的毒力因子的進(jìn)化主要來源于2個(gè)方面：其一是通過改變細(xì)菌的基因型增強(qiáng)毒力；其二是不改變基因型而是通過改變表現(xiàn)型從而改變毒力[40]。有研究表明細(xì)菌毒力依賴于遺傳變異。通過細(xì)菌與細(xì)菌之間的基因的轉(zhuǎn)移，無論是導(dǎo)致基因片段的增加或是喪失都會(huì)引起細(xì)菌基因的進(jìn)化。質(zhì)粒和噬菌體等移動(dòng)遺傳元件在基因水平轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，它們可以清除對(duì)宿主有害的基因，增強(qiáng)宿主的適應(yīng)性，其中包括宿主的毒力性狀的增強(qiáng)[41-42]。Hao等[43]發(fā)現(xiàn)，在變異鏈球菌基因水平轉(zhuǎn)移的過程中可獲得106個(gè)基因，包括編碼與運(yùn)輸?shù)鞍紫嚓P(guān)的基因、果聚糖水解酶和蘋果酸乳酸酶基因、編碼絲狀蛋白的基因等，來提高對(duì)糖的攝取，分解代謝能力，黏附能力和在低pH條件下的生存能力。

在不改變細(xì)菌的基因型只改變表現(xiàn)型也可以增強(qiáng)細(xì)菌毒力，這種現(xiàn)象稱之為細(xì)菌的“可塑性”[40]。當(dāng)細(xì)菌處于感染細(xì)胞或組織部位時(shí)可能會(huì)遇到不同的微環(huán)境，各個(gè)細(xì)菌之間的基因表達(dá)和表現(xiàn)特性就會(huì)存在差異[44]。為了更好適應(yīng)環(huán)境，增加其生長(zhǎng)速率和毒性，變異鏈球菌可以通過mRNA和sRNA控制基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，實(shí)現(xiàn)毒力因子基因表達(dá)的微調(diào)[45]。

作為宿主防御反應(yīng)之一，宿主也會(huì)通過一些細(xì)菌的定植來拮抗致病菌從而保證宿主的健康。例如血鏈球菌作為早期定值于牙面的細(xì)菌之一，會(huì)通過產(chǎn)生過氧化氫來抑制變異鏈球菌的生長(zhǎng)繁殖，從而降低牙菌斑生物膜的致齲性[46]。當(dāng)一種細(xì)菌或宿主產(chǎn)生有毒化合物影響了其他的細(xì)菌時(shí)，其他細(xì)菌就會(huì)選擇性和可以分解此毒性化合物的細(xì)菌產(chǎn)生共聚，這些敏感菌株會(huì)受到抗性菌株的保護(hù)。當(dāng)有毒化合物存在時(shí)，細(xì)菌的物種豐富度會(huì)朝著可以分解這些毒化物的細(xì)菌轉(zhuǎn)變。從而減少生態(tài)群落中的有毒物質(zhì)，減輕細(xì)菌致病性。同時(shí)也從另一個(gè)角度說明了生物膜中的細(xì)菌組成是具有選擇性和動(dòng)態(tài)性的[12,47]。

4 細(xì)菌間的信號(hào)傳導(dǎo)

在牙菌斑生物膜中生活著大約700種細(xì)菌[48]，這些細(xì)菌不是隨機(jī)的堆積而是通過相互的交流和協(xié)調(diào)形成的選擇性群落。為了生存細(xì)菌會(huì)通過群體感應(yīng)系統(tǒng)（quorum sensing，QS）感知口腔系統(tǒng)環(huán)境變化，細(xì)菌可以分泌、釋放、響應(yīng)小的化學(xué)信號(hào)分子Als，當(dāng)其密度達(dá)到一定的閾值時(shí)就會(huì)被環(huán)境中其他細(xì)菌感知，以此來調(diào)節(jié)基因表達(dá)、生物膜的形成及毒力的表達(dá)[49-50]。Autoinducer-2（AL-2）由LuxS合成存在于變形鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌、戈登鏈球菌等細(xì)菌中[4,48]。目前已經(jīng)證實(shí)AL-2和細(xì)菌的毒力產(chǎn)生、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和生物膜的形成有關(guān)[51]。Hu等[52]發(fā)現(xiàn)LuxS基因的缺乏會(huì)導(dǎo)致的變異鏈球菌的乳酸脫氫酶產(chǎn)量下降，形成的生物膜中存在較大的間隙并且表面更加粗糙[53]。在金黃色葡萄球菌的例子中，AL-2在受到正反饋信號(hào)時(shí)可以促進(jìn)AgrA的磷酸化從而增加外毒素分泌[54]，而外源性AL-2可以增加銅綠假單胞菌生物膜基因和毒力基因的表達(dá)，但是過度增加AL-2的濃度也會(huì)抑制生物膜的形成[4,54-55]。因此可以認(rèn)為AL-2對(duì)于細(xì)菌生物膜的形成和毒力的表達(dá)有重要意義。

變異鏈球菌中存在失活感受態(tài)刺激肽（Csp）和sigX誘導(dǎo)肽（XIP）兩種群體感應(yīng)信號(hào)，這些信號(hào)分別通過comDE和comRS雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[56]。Wenderska等[30,57-59]發(fā)現(xiàn)通過comRS和comDE雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)分泌寡肽，通過正反饋回路到達(dá)細(xì)胞外環(huán)境中，直到積累至克服閾值濃度時(shí)激活各個(gè)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)變異鏈球菌的遺傳能力和毒力，并參與合成基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子、抑制非致齲菌生長(zhǎng)的變鏈素和調(diào)控多個(gè)細(xì)菌素基因，并且表現(xiàn)出高度的特異性。Csp最初被描述為群體感應(yīng)信號(hào)，使個(gè)體細(xì)胞具有能夠調(diào)節(jié)相應(yīng)密度的能力，但在最近的研究表明Csp除了感受密度外還可感受環(huán)境中的PH值、抗生素、細(xì)胞的歷史信息等，同時(shí)參與細(xì)胞的重組和“自相殘殺”，獲取可以抵抗不利環(huán)境的優(yōu)勢(shì)基因。

環(huán)二磷酸腺苷單磷酸（c-di-AMP）和環(huán)狀二鳥苷酸GMP（c-di-GMP）作為細(xì)菌的第二信使，控制著細(xì)菌的信號(hào)傳導(dǎo)。它們?cè)谧儺愭溓蚓械墓δ苌胁幻鞔_，但是Cheng等[60]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)變異鏈球菌中cdaA基因的缺失會(huì)導(dǎo)致c-di-AMP水平降低，同時(shí)有200多個(gè)基因上調(diào)或者下調(diào)，對(duì)過氧化氫敏感性增加，細(xì)胞外多糖產(chǎn)量上升，影響生物膜形成。Yan等[61]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外c-di-GMP不會(huì)進(jìn)入細(xì)胞，通過c-di-GMP受體或者攝取影響信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，在不影響細(xì)菌的生長(zhǎng)速率的前提下可以抑制變異鏈球菌在非生物表面上生物膜的形成。所以研究c-di-AMP和c-di-GMP信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)預(yù)防治療齲病提供了新的思路。

5 小結(jié)

生物膜的性質(zhì)主要取決于先鋒菌，它在共聚作用中決定了其他合作細(xì)菌的種類，共聚作用使細(xì)菌之間緊密接觸，促進(jìn)不同種微生物之間的相互作用。在真正的合作伙伴關(guān)系中，所有物種都會(huì)從其他物種中受益。細(xì)菌的相互作用就是選擇共同利益的細(xì)菌一起抵抗外界不良環(huán)境，維持自身的存活和發(fā)展。由于牙菌斑中微生物具有復(fù)雜的多樣性，存在著復(fù)雜的相互作用，但最終會(huì)形成穩(wěn)定的生物群落，這是在微生態(tài)系統(tǒng)中所有微生物長(zhǎng)期持續(xù)“戰(zhàn)爭(zhēng)與和平”的結(jié)果。研究明確菌斑內(nèi)微生物間的相互作用有利于更好的理解牙菌斑致病的過程和機(jī)制，對(duì)于治療齲病及牙周病具有重要意義。