甲狀腺樣濾泡性腎細胞癌的臨床病理特征分析＊

許 靜 樊漪波 顏 彬 劉利明

暨南大學第二臨床醫(yī)學院(深圳市人民醫(yī)院)病理科 (廣東 深圳 518020)

腎細胞癌是最常見的一類腎小管上皮細胞惡性腫瘤，約占腎臟腫瘤的85%，具有多種病理類型，男女比約3∶1[1]?；颊叱０檠颉⒀岬劝Y狀，有時無癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)腫塊就診。2012年國際泌尿病理協(xié)會(ISUP)共識會議提出并在2016版WHO腎臟腫瘤分類中更新了一種暫定亞型，即甲狀腺樣濾泡性腎細胞癌(thyroid-like follicular renal cell carcinoma，TLFRCC)[2]。最早由Jung等[3]描述了這一形態(tài)，迄今為止國內外僅有少量病例報道，尚缺乏大宗研究。本研究對4例的臨床特點、組織形態(tài)及免疫表型進行分析并復習相關最新文獻，為臨床診斷及預后判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料回顧2012年1月至2020年12月間深圳市人民醫(yī)院病理科確診的腎癌病例，按照2016版WHO診斷標準經(jīng)高年資主任醫(yī)師復核篩選，收集4例甲狀腺樣濾泡性腎細胞癌，所有臨床及影像資料均由本院提供。

1.2 方法

1.2.1HE及免疫組化 標本經(jīng)3.7%中性甲醛固定，脫水包埋，4um切片，HE染色。采用Ventana Benchmark Ultra全自動免疫組織化學儀(Roche Ventana公司)行免疫組化檢測。所需一抗包括CK、CK19、PAX8、CK7、TTF-1、Galectin-3、Mesothelia、CK20、CD10、Syn、CgA、CD56、TG、TTF-1、RCC、GATA-3、vimentin、Ki-67、EMA、34BE12、CD117(購于Abcam公司)，用已知陽性切片作對照。

1.2.2 BRAF V600E/RAS基因檢測 使用QIAamp DNAFFPE Tissue Kit試劑盒提取組織DNA，使用人BRAF及RAS突變試劑盒(艾德生物)通過RT-qPCR檢測，觀察CT值判斷是否突變。

1.2.3 隨訪 通過患者預留電話進行隨訪，記錄4例患者情況，截止日期至2020年12月30日。

2 結 果

2.1 臨床特征4例患者包括男性3例，女性1例，男女比3∶1，年齡39～57歲，平均年齡48歲，腫瘤最大徑6.5cm，平均最大徑4.8cm。左腎3例，右腎1例。其中3例伴血尿、腰酸癥狀，1例無臨床癥狀，于體檢時發(fā)現(xiàn)。CT提示實性或囊實性占位，增強掃描腫塊呈漸進性強化。4例均無甲狀腺異常。1例女性患者子宮雙附件未見異常(表1)。

表1 4例甲狀腺樣濾泡性腎細胞癌的臨床特征

2.2 大體特征切面灰黃暗紅色，界限清楚，質地柔軟，可見出血及壞死，其中2例見微囊性改變，內含灰褐粘稠樣物。

2.3 組織學特征腫瘤被覆纖維性包膜與周圍腎組織界清，由似甲狀腺濾泡癌的大濾泡和微濾泡組成，間質富于纖細血管。管腔充滿均質嗜酸性物質，無吸收空泡。高倍鏡觀察，胞質嗜酸，核卵圓形，核分裂約1～2個/10HPF，可見核重疊及磨玻璃樣核，核仁可見，偶見核溝，部分病例周圍伴出血和壞死區(qū)域(圖2～圖3)。

2.4 免疫組織化學顯示腫瘤細胞C K(+)、E M A(+)、GATA3(+)、P504S(+)、34βE12(+)、PAX8(核+)、SDHB(+)；vimentin(部分+)、CK7(部分+)、CD117(部分+)、CD10(部分+)；CK20(-)、CK19(-)、TTF-1(-)、TG(-)、Galcetin-3(-)、MC(-)；1例CD56、CgA、Syn弱陽提示伴神經(jīng)內分泌分化；Ki67約2～5%(圖4～圖6)。PAS染色證實膠體樣物是粘液蛋白。

圖1 右腎中下極結節(jié)大小4cm×3.5cm。圖2 腫瘤與正常腎臟界清，可見纖維包膜(100倍)。圖3 腫瘤由大小不一的濾泡樣結構組成，腔內含均質紅染膠質樣物，上皮細胞卵圓形呈柱狀排列(200倍)。圖4 免疫組化示腫瘤上皮CK7彌漫強陽性(100倍)。圖5 腫瘤上皮PAX-8核陽性(200倍)。圖6 腫瘤上皮TTF-1陰性(200倍)。

2.5 基因突變檢測4例均未檢測到BRAF V600E及RAS基因突變。

2.6 隨訪結果4例患者分別行單側腎腫瘤根治性切除和部分腎切除，術后均定期隨訪24～96個月，截止目前，生存良好均無復發(fā)或轉移。

3 討 論

甲狀腺樣濾泡性腎細胞癌(TLFRCC)是一種罕見的腎癌實體亞型，形態(tài)上與甲狀腺濾泡癌極其相似，含有大小不等的濾泡，管腔充滿嗜酸性膠樣物，但缺乏TTF-1和TG，特征性表達PAX-8，迄今為止，國內外文獻報道不足50例[4-6]。既往研究表明中青年女性好發(fā)，平均年齡45歲，男∶女比為2∶3，雙側腎臟均可發(fā)生[7]，而本研究4例中，75%為男性，平均年齡48歲，左側多見，患者術前超聲及血清檢查均無甲狀腺病變。與腎臟其他類型腫瘤相比，無特異性臨床指征，少數(shù)有肉眼血尿，伴腰酸，大多數(shù)患者無明顯癥狀，于體檢時發(fā)現(xiàn)。影像學上Vicens等[8]發(fā)現(xiàn)在增強CT中出現(xiàn)微強化影，腫瘤周圍似殼樣鈣化，可能為術前診斷提供參考。

通過觀察歸納TLFRCC的典型鏡下特征：濾泡樣結構；嗜酸性膠樣物質；磨玻璃樣核；細胞核卵圓形；可見核仁和核溝。此外文獻報道其他特點：呈乳頭樣；形成膽固醇晶體；出現(xiàn)地圖狀壞死；間質伴淋巴細胞聚集，形成生發(fā)中心；間質玻璃樣變；骨化生[9]。4例免疫表型略有差異，腫瘤細胞表達CK、EMA、vimentin、CK19及PAX-8，1例CD56、CgA、Syn神經(jīng)內分泌標記弱+，CD10腔緣陽性，不表達TTF-1、TG，Ki-67約2%～5%。對腫瘤進行基因檢測，尚未發(fā)現(xiàn)BRAF及RAS基因擴增。

TLFRCC的鑒別診斷：(1)良性萎縮性腎病變：常繼發(fā)尿路梗阻，慢性腎盂腎炎等終末期腎病，鏡下見萎縮的腎小管和集合管，管腔充滿紅染物，常累及雙側腎臟。Herlitz等[10]報道8例萎縮性腎病變，免疫組織化標記腎小管上皮WT-1陰性，PAX-8陽性，CK7陽性。(2)甲狀腺癌腎轉移：臨床極其罕見，有甲狀腺原發(fā)灶，多數(shù)淋巴結轉移及其他器官受累[11]，免疫組化提示TTF-1和TG陽性。(3)后腎腺瘤：灰白色，質地均勻，腫瘤排列呈密集小管狀，似胎兒型濾泡，常見乳頭狀和腎小球樣結構，間質纖維稀少，伴砂粒體及鈣鹽沉積，表達WT-1、CD57、PAX-8，存在BRAF V600E突變。(4)腎臟神經(jīng)內分泌腫瘤：類癌在組織學上呈現(xiàn)器官樣結構，小梁狀、片狀或巢狀，染色質均勻，核分裂<2/10HPF，免疫組化示Syn、CD56、CgA、NSE神經(jīng)內分泌標記陽性，表達上皮標記CK和CK8/18。(5)腎母細胞瘤：嬰幼兒多見，呈菊形團樣結構，表達WT-1、CD56，胚芽及間葉成分有助鑒別。(6)嗜酸性實性和囊性腎細胞癌：囊壁內襯靴釘樣嗜酸細胞3級核，間質淋巴細胞浸潤，CK20陽性。(7)卵巢甲狀腺腫轉移：罕見卵巢生殖細胞單胚層畸胎瘤，可卵巢外轉移，目前肝及腹膜后見報道，尚未見腎轉移病例，女性患者需注意排除。甲狀腺樣濾泡性腎癌與其他腫瘤的相似性，使得臨床病理醫(yī)師感到困惑，因此通過對病理特征的研究，為診斷積累經(jīng)驗。

目前治療以手術切除為主，既往研究表明呈惰性生長，整體生存較好，偶有腎門淋巴結和肺轉移的報道[11]。2例行根治性手術，2例行部分切除，術后隨訪至今均未進展。最近文獻報道一例伴髓外造血的甲狀腺濾泡樣腎細胞癌[12]，腫瘤刺激分泌促紅細胞生成素，從而啟動造血微環(huán)境，但具體機制尚不清楚。De等[13]最新發(fā)現(xiàn)一例10歲兒童病例，呈現(xiàn)低度惡性，僅部分切除保留腎單位，獲得良好效果，表明術前經(jīng)皮穿刺活檢是研究兒童腎腫瘤非常有效的方法，可避免過度治療。但有些腫瘤表現(xiàn)高度惡性侵襲性，Rao等[14]最新報道了一例34歲男性患者，腫瘤同時伴有廣泛低級別梭形細胞肉瘤樣分化，行根治性腎切除術和區(qū)域淋巴結清掃術后出現(xiàn)廣泛轉移，病程惡化。

綜上所述，TLFRCC作為一種臨床罕見的惡性腎腫瘤，通過對其臨床病理特征、鑒別診斷及免疫表型分析，提高認識，目前仍然需要積累更多病例及長期隨訪研究，進一步闡明腫瘤的生物學行為和預后，為臨床診療提供依據(jù)。