噬血細(xì)胞綜合征合并橋腦中央髓鞘溶解癥1例報道

張礫丹，張紅賓

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科 400016)

噬血細(xì)胞綜合征(HLH)又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥,是由原發(fā)或繼發(fā)性免疫異常引起的淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常激活、增殖，分泌大量炎性細(xì)胞因子而引起的一系列炎性反應(yīng),最終導(dǎo)致組織浸潤和多器官系統(tǒng)衰竭[1]。HLH可根據(jù)觸發(fā)因素不同而分為原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(獲得性)。原發(fā)性HLH中常由基因缺陷所引起。繼發(fā)性HLH可繼發(fā)于各種感染、腫瘤、自身免疫性疾病等，其中感染相關(guān)HLH是最常見的形式[2]。臨床上以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝功能不全、神經(jīng)功能紊亂、高甘油三酯血癥、高鐵蛋白血癥以及在骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征[3]。HLH是一種進(jìn)展迅速的高致死性疾病，即使積極接受治療的患者死亡率也較高。

橋腦中央髓鞘溶解癥(CPM)是一種由腦干神經(jīng)細(xì)胞髓鞘損傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是橋腦中央罕見的對稱性脫髓鞘疾病。CPM主要的病理特征為橋腦中央髓鞘破壞和少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失，并伴有充滿脂肪的巨噬細(xì)胞，其病灶多為對稱且界限清晰。CPM在普通人群中的患病率為0.25%～0.50%，其病因最初被認(rèn)為是酒精性中毒和慢性營養(yǎng)缺乏，但后來發(fā)現(xiàn)低鈉血癥快速糾正以及過度糾正是其主要原因，其他原因常為高滲透壓血癥以及滲透壓波動較大[4-5]。臨床癥狀可能存在多樣，常見的臨床表現(xiàn)為意識障礙、假性球麻痹和四肢癱瘓。此病進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，可能導(dǎo)致永久性認(rèn)知功能損害。在此，報道1例在HLH治療過程中出現(xiàn)CPN的患者。

1 病例資料

患者，女，51歲，2019年8月患者因間斷發(fā)熱入院，入院后相關(guān)檢查示三酰甘油(TG)2.81 mmol/L，鐵蛋白8 763 ng/mL，可溶性CD25>7 500 U/mL，NK細(xì)胞活性減低，骨髓穿刺涂片：骨髓增生活躍，可見少量異常淋巴細(xì)胞，易見組織吞噬以及噬血現(xiàn)象。根據(jù)患者臨床癥狀以及實驗室檢查，該患者可明確診斷為HLH，明確診斷后予以HLH-2004方案治療，治療期間復(fù)查患者鐵蛋白較初診時有下降趨勢?；颊呤褂靡劳胁窜栈?次后，于2019年11月8日再次入院。入院后相關(guān)檢查結(jié)果示，WBC 0.3×109，血紅蛋白60 g/L，血小板計數(shù)160×109，TG 2.01 mmol/L,鐵蛋白25 921 ng/mL，鉀3.3 mmol/L，鈉120 mmol/L，氯86 mmol/L。入院后立即予以口服以及靜脈輸注10%氯化鈉，次日復(fù)查電解質(zhì)示：鈉132 mmol/L，氯104 mmol/L。結(jié)合患者白細(xì)胞和血紅蛋白降低，TG以及鐵蛋白均較前有升高，復(fù)查骨髓涂片示：骨髓增生欠缺，粒系核漿發(fā)育不平衡伴成熟受阻，組織細(xì)胞占8%，可見吞噬現(xiàn)象，異性淋巴細(xì)胞占5%，考慮HLH復(fù)發(fā)，予以靜注人免疫球蛋白0.4 mg·kg-1·d-1連續(xù)沖擊治療3 d，并予以亞胺培南西司他丁鈉、替考拉寧、氟康唑聯(lián)合抗感染，后于2019年11月19日再次予以EP(依托泊苷+甲潑尼龍)+環(huán)孢素治療?；颊哂谧≡浩陂g(2019年11月26日)訴雙下肢乏力，伴肌肉萎縮，查體：神志清醒，滿月面容，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。頸阻(-)，雙側(cè)腱反射對稱，雙上肢腱反射(++)，雙下肢腱反射(+)。四肢肌肉容積減少，以近端肌肉為主，四肢肌力5級，無感覺障礙，雙側(cè)病理征(-)。追問患者病史，患者訴于確診HLH并使用激素后，逐漸開始出現(xiàn)四肢乏力伴肌萎縮，以雙下肢為主。完善頭顱MRI檢查示(圖1)：腦橋內(nèi)見斑片狀長T1、長T2、flair高信號影，DWI呈稍高信號，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化，考慮腦橋中央髓鞘溶解綜合征可能，炎癥待排。但因患者既往未行頭顱CT/MRI檢查，故暫無法明確患者雙下肢乏力癥狀為CPN引起或因長期使用激素所致。遂繼續(xù)予以甲潑尼龍治療，后患者于住院期間病情加重，多次復(fù)查TG以及鐵蛋白水平均較高，復(fù)查胸部CT提示雙肺彌漫分布大片狀致密影，后患者出現(xiàn)呼吸衰竭，最終死亡。

A：T1FLAir;B：T2Flair。

2 討 論

HLH患者當(dāng)其出現(xiàn)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀時，其中較常見的包括：頭痛、腦腦膜炎、意識障礙、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、肢體癱瘓、顱神經(jīng)受損、眼震、顱內(nèi)壓增高、易怒、記憶力減退等[6-7]。但出現(xiàn)橋腦中央溶解癥的患者在國內(nèi)外較少有報道。橋腦中央溶解癥發(fā)病率低，臨床上罕見，與年齡、性別無明顯關(guān)系。CPM特征性病理變化是位于橋腦基底部中央的病灶脫髓鞘改變,而神經(jīng)細(xì)胞、軸突和血管結(jié)構(gòu)相對保留完整,病變呈對稱性分布[8]。目前CPM的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其發(fā)病原因可能與電解質(zhì)紊亂、低鈉血癥糾正過快、慢性酒精中毒、長期營養(yǎng)不良、自身免疫系統(tǒng)病等，也可能與肝腎衰竭、肝移植、敗血癥、霍奇金病、大面積燒傷和惡性腫瘤有關(guān)，其中低鈉血癥為引起CPM最常見的原因[9-11]。CPM通常表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、昏迷、反射減退、構(gòu)音障礙、言語障礙、嗜睡、眼肌麻痹或者四肢癱瘓，部分患者也可無癥狀[12-13]。目前隨著頭顱CT/MRI的檢查技術(shù)的提高以及廣泛應(yīng)用，CPM的診斷率逐漸提高，MRI檢查對CPM的診斷較CT更準(zhǔn)確，MRI對檢測髓鞘溶解癥非常敏感，一些表現(xiàn)為輕度甚至無癥狀的患者通過MRI檢查而被發(fā)現(xiàn)[9]。CPM在MRI上表現(xiàn)為橋腦基底部中央?yún)^(qū)出現(xiàn)對稱分布的異常信號，T1呈等、低信號，T2及T2 FLAIR序列呈高信號，邊緣清楚，形態(tài)多樣[14]。CPM的預(yù)后與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度、原發(fā)病及影像學(xué)結(jié)果均無關(guān)[15]。因CPM發(fā)病機(jī)制尚未明確，故對于該病暫無有效的治療方式，需以預(yù)防為主，并積極處理原發(fā)疾病，糾正電解質(zhì)紊亂等。現(xiàn)已有文獻(xiàn)指出予以糖皮質(zhì)激素、促甲狀腺素釋放激素、免疫球蛋白、血漿置換以及營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療有一定的療效[16-17]。為預(yù)防該疾病的發(fā)生，一些學(xué)者認(rèn)為需健康膳食，減少飲酒，如出現(xiàn)低鈉血癥不可糾正過快，慎重應(yīng)用高滲透性鹽水，限制液體總?cè)肓縖18]。本例患者有HLH基礎(chǔ)疾病，在疾病治療期間出現(xiàn)雙下肢乏力癥狀以及肌萎縮表現(xiàn)，頭顱MRI檢查提示CPN可能，結(jié)合患者考慮診斷為CPN之前存在低鈉血癥，故不除外患者CPN為過快糾正低鈉血癥所引起。該患者在確診為HLH后予以化療后疾病控制尚可，后期HLH進(jìn)展，且合并嚴(yán)重肺部感染，最終患者因呼吸衰竭死亡。雖然患者死亡原因可能并非由CPN引起，但CPN可能在疾病進(jìn)程中加速了HLH的進(jìn)展。故臨床醫(yī)生需意識到血液系統(tǒng)疾病進(jìn)程中也可能出現(xiàn)橋腦髓鞘中央溶解綜合征，在其他疾病的治療過程中，需預(yù)防橋腦中央溶解綜合征的發(fā)生，為患者提供更佳的預(yù)后。