中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病黃斑水腫有效性及安全性Meta分析

王慧敏，王高峰，朱曉林，陳美榮，郭涵，郭承偉

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是目前公認(rèn)的成年人致盲的主要原因之一。糖尿病性黃斑水腫是由于血-視網(wǎng)膜屏障破壞導(dǎo)致滲出液聚積、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚，常合并硬性滲出，是導(dǎo)致糖尿病患者中心視覺功能障礙的重要原因。目前糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病率已逐漸增高，嚴(yán)重影響患者的視功能和生存質(zhì)量，治療上主要采用西藥、激光、中醫(yī)藥等方法。本研究基于Meta 分析評(píng)價(jià)在糖尿病黃斑水腫的治療上，中藥聯(lián)合西醫(yī)治療是否比其他治療具有更好的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：公開發(fā)表的全文形式的中藥或中藥聯(lián)合西醫(yī)治療糖尿病黃斑水腫相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）原始研究；（2）研究對(duì)象：所有患者經(jīng)視力、眼底、熒光素眼底血管造影（fluorescence fundus angiography，F(xiàn)FA）、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等?？茩z查，均符合糖尿病黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，激光、玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物等；治療組以中藥（僅限中藥湯劑、顆粒劑）或中藥聯(lián)合西醫(yī)治療；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率；（5）次要結(jié)局指標(biāo)：最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）無法獲取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）數(shù)據(jù)存在明顯問題，選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類、學(xué)位論文、個(gè)案報(bào)道及灰色文獻(xiàn)（內(nèi)部報(bào)告、會(huì)議論文）。

1.3 檢索策略

按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，檢索維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、EMbase、PubMed 等中英文數(shù)據(jù)庫，時(shí)限為2015 年1 月1 日—2020 年1 月1 日，語種限為中文和英文。主要采用主題詞結(jié)合自由詞方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞主題詞為“糖尿病黃斑水腫”；自由詞以“治療”“中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)”等為主。英文檢索詞主題詞為“diabetic macular edema/DME”；自由詞以“treatment”“integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine”“Traditional Chinese Medicine”等為主。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名培訓(xùn)合格的研究者對(duì)文獻(xiàn)分別獨(dú)立進(jìn)行篩選、提取所需數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)。如遇分歧，則通過討論解決或交由第3 名研究者或?qū)＜覅f(xié)助判斷。首先，計(jì)算機(jī)檢索各數(shù)據(jù)庫，將所檢文獻(xiàn)導(dǎo)入Notepress 建立數(shù)據(jù)庫。依據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用Notepress 軟件快速閱讀文獻(xiàn)題目、摘要以排除不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文，最終確定是否納入。制定表格將納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等進(jìn)行提取。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RCT 原始研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評(píng)估。評(píng)價(jià)條目包括：（1）隨機(jī)分配方法；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性；（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。將每一項(xiàng)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不清。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用RevMan5.3 軟件對(duì)最終獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。通過卡方檢驗(yàn)對(duì)納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)數(shù)據(jù)異質(zhì)性大小選取效應(yīng)模型，I2≥50%，采取隨機(jī)效應(yīng)模型；I2＜50%，采取固定效應(yīng)模型。對(duì)連續(xù)性變量采用均差（mean deviation，MD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示其效應(yīng)值，對(duì)二分類變量采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示其效應(yīng)值。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2191 篇，其中CNKI 有451 篇，萬方數(shù)據(jù)庫有1179 篇，VIP 有559 篇，PubMed 有2 篇。運(yùn)用Notepress 建立數(shù)據(jù)庫，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得1249 篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要后初篩剔除文獻(xiàn)1191 篇，最后58 篇文獻(xiàn)無法確定是否納入，通過閱讀全文進(jìn)行篩選，最終共有27 篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

所納入的27 項(xiàng)研究中，總共納入患眼2042 只，其中治療組1032 只眼，對(duì)照組1010 只眼，全部為RCT 研究（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)估各研究的質(zhì)量情況。具體評(píng)價(jià)結(jié)果如下：（1）隨機(jī)分配方法，有10 項(xiàng)研究明確提及“隨機(jī)數(shù)字表法”，有1 項(xiàng)研究提及“隨機(jī)排列表法”，有2 項(xiàng)提及“按就診順序隨機(jī)”，其余僅提及“隨機(jī)”；（2）所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（3）所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，不存在選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)（表2）。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 BCVA 共有15 項(xiàng)研究[2,4-6,9,11,13-15,20-24,26]中的BCVA 可行Meta 分析，其中BCVA 統(tǒng)計(jì)方法為五分記錄法的研究有4 項(xiàng)[6,9,13,20]，小數(shù)記錄法的研究有8項(xiàng)[5,11,14-15,21-22,24,26]，對(duì)數(shù)記錄法的研究為3 項(xiàng)[2,4,23]。分別對(duì)3 種記錄方法統(tǒng)計(jì)的視力數(shù)據(jù)行Meta 分析。

（1）五分記錄法的4 項(xiàng)研究，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.22，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（MD=0.20，95%CI [0.13，0.27]，Z=5.52，P=0.000）（圖2）。（2）小數(shù)記錄法的8 項(xiàng)研究，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.04，I2=52%）。行敏感性分析，采用逐個(gè)剔除文獻(xiàn)的方法，當(dāng)剔除寇馨云[5]的研究時(shí)，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.17，I2=34%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（MD=0.10，95%CI[0.09，0.11]，Z=23.69，P=0.000）（圖3）。（3）對(duì)數(shù)記錄法的3 項(xiàng)研究，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.48，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（MD=-0.14，95%CI[-0.22，-0.07]，Z=3.79，P=0.000）（圖4）。3 種BCVA 記錄方法Meta 分析結(jié)果均表明，較單純的西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療能提高糖尿病黃斑水腫患者的BCVA 值。

圖2 BCVA（五分記錄法）的Meta 分析森林圖

圖3 BCVA（小數(shù)記錄法）的Meta 分析森林圖

圖4 BCVA（對(duì)數(shù)記錄法）的Meta 分析森林圖

2.4.2 CMT 共有11 項(xiàng)研究[1,2-3,5,7,11,17,19,22-23,27]中提及的CMT 可行Meta 分析，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.00，I2=91%）。行敏感性分析，采取亞組分析方法表明異質(zhì)性與治療方法及療程的不同有關(guān)。

將11 項(xiàng)研究按照治療方法的不同（中藥+激光、中藥+西藥、中藥+西藥+激光）進(jìn)行亞組分析，每個(gè)亞組的各研究間均具有同質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)分別為中藥+激光（P=0.52，I2=0%）、中藥+西藥（P=0.10，I2=47%）、中藥+西藥+激光（P=0.39，I2=0%），均采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果分別為，中藥+激光（MD=-31.67，95%CI[-53.67，-9.67]，Z=2.82，P=0.005）；中藥+西藥（MD=-109.95，95%CI [-118.95，-100.95]，Z=23.95，P=0.000）；中藥+西藥+激光（MD=-60.37，95%CI[-65.30，-55.44]，Z=24.00，P=0.000）（圖5）。該亞組分析表明，相較于單純的西醫(yī)治療，中藥聯(lián)合西藥、中藥聯(lián)合激光和中藥聯(lián)合西藥及激光3 種治療方法均能更好的降低CMT 值，改善黃斑水腫。

圖5 CMT 的治療方法亞組Meta 分析森林圖

將11 項(xiàng)研究按照治療療程的不同（1、2、3、4 個(gè)月）進(jìn)行亞組分析，因療程為4 個(gè)月的研究?jī)H有一項(xiàng)，故不對(duì)其進(jìn)行分析，每個(gè)亞組的各研究間均具有同質(zhì)性，檢驗(yàn)結(jié)果分別為1 個(gè)月（P=0.27，I2=20%）、2 個(gè)月（P=0.91，I2=0%）、3 個(gè)月（P=0.10，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果分別為1 個(gè)月（MD=-7.42，95%CI [-12.17，-2.66]，Z=3.06，P=0.002）、2 個(gè) 月（MD=-41.88，95%CI[-66.58，-17.19]，Z=3.32，P=0.000）、3 個(gè)月（MD=-60.88，95%CI[-65.44，-56.32]，Z=26.18，P=0.000）（圖6）。該亞組分析結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療的降低CMT 值，改善黃斑水腫效果均優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

圖6 CMT 的療程亞組Meta 分析森林圖

2.4.3 治療總有效率 共有13 項(xiàng)研究[8-10,12,14-16,18,21,23-26]中提及總有效率可行Meta 分析，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果為（OR=4.60，95%CI[3.22，6.57]，Z=8.41，P=0.000）（圖7），表明中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

圖7 總有效率的Meta 分析森林圖

2.4.4 安全性 共有6 項(xiàng)研究[7,9,12,17,19,21]報(bào)告有不良反應(yīng)，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果為（OR=0.87，95%CI[0.47，1.60]，Z=0.45，P=0.650），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖8）。

圖8 不良影響的Meta 分析森林圖

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 發(fā)表偏倚分析采用Egger 檢驗(yàn)進(jìn)行，治療總有效率的Egger 檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.025＜0.05，存在發(fā)表偏倚（圖9）。

圖9 總有效率Egger 檢驗(yàn)圖

3 討論

目前針對(duì)糖尿病黃斑水腫的西醫(yī)治療主要有保守的藥物治療、激光光凝治療及玻璃體腔注射抗VEGF 藥物等，然而早期患眼不宜行激光治療，抗VEGF 藥物需多次注射，且復(fù)發(fā)率高，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療成為目前的較好選擇。為客觀評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療本病的有效性和安全性，本研究選擇以中藥聯(lián)合西醫(yī)治療為觀察組，對(duì)國(guó)內(nèi)外各數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組在BCVA、CMT 及治療總有效率方面均優(yōu)于西醫(yī)組，而不良反應(yīng)的Meta 分析2 組不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但仍需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT 實(shí)驗(yàn)來佐證。

本研究仍然存在一定的局限性：（1）納入研究的數(shù)量有限，樣本量有一定的限制，且結(jié)局指標(biāo)（如BCVA 值）統(tǒng)計(jì)方法不同，致證據(jù)強(qiáng)度不足；（2）納入研究存在發(fā)表性偏倚，入選文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)且樣本量小，這些都可能引起結(jié)果偏倚；（3）納入研究中僅有10 項(xiàng)明確提及“隨機(jī)數(shù)字表法”，有1 項(xiàng)提及“隨機(jī)排列表法”，有2 項(xiàng)提及“按就診順序隨機(jī)”，其余僅提及“隨機(jī)”；所有納入研究均未明確提及具體盲法與分配隱藏；（4）所有研究中7 項(xiàng)報(bào)告無不良反應(yīng)，6 項(xiàng)報(bào)告有不良反應(yīng)，其余研究未提及不良反應(yīng)。中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病黃斑水腫的安全性尚需大樣本、多中心及高質(zhì)量的RCT 研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，相較于單純西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病黃斑水腫的效果更優(yōu)，尤其在提高BCVA、降低CMT 方面，對(duì)臨床治療策略的選擇有借鑒意義。但仍需要更多的高質(zhì)量的大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步佐證此結(jié)論。通過本次研究，對(duì)今后中醫(yī)藥治療糖尿病黃斑水腫RCT 的開展，建議如下：（1）需要開展更多方法科學(xué)和設(shè)計(jì)規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量RCT，如試驗(yàn)開始前應(yīng)進(jìn)行樣本量估算，明確隨機(jī)方法，應(yīng)用盲法，試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及病例脫落數(shù)目應(yīng)如實(shí)記錄等；（2）鼓勵(lì)陰性結(jié)果發(fā)表，以提供更全面、客觀的臨床治療依據(jù)。