荔枝黃酮類成分研究進展

李玉鳳 王剛 趙立春

【摘 要】 目的：對荔枝黃酮類成分化學成分及藥理作用進行綜述。方法：通過檢索國內外相關文獻，對荔枝黃酮類的化學成分及藥理作用進行歸納總結。結果：目前從荔枝中已分離鑒定了49個黃酮類化合物;這些化合物具有抗病毒、抗炎、抗肝纖維化、抗腫瘤、抗氧化、降血糖和抗菌等多種藥理作用。結論：對荔枝黃酮進一步進行新藥研發(fā)提供參考。

【關鍵詞】 荔枝;黃酮類;化學成分;藥理作用

【中圖分類號】R285 ? 【文獻標志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2021）09-0080-09

Abstract：Objective The chemical constituents and pharmacological effects of litchi flavonoids were reviewed.Methods By searching the relevant literature at home and abroad， the chemical constituents and pharmacological effects of litchi flavonoids were summarized.Results At present， ?49 flavonoids have been isolated and identified from litchi， which have many pharmacological effects， such as anti-virus， anti-inflammation， anti-liver fibrosis， anti-tumor， anti-oxidation， hypoglycemic and antibacterial.Conclusion To provide reference for the further research and development of new drugs of litchi flavonoids.

Keywords：Litchi; Flavonoids; ?Chemical Constituents; ?Pharmacological Activities

荔枝（Litchi chinensis Sonn.）為無患子科，荔枝屬，產于中國南部，其口感之美，更是頗受人們喜愛。近年來，許多研究團隊發(fā)現(xiàn)荔枝有抗炎、降血糖、抗腫瘤及抗肝纖維化等功效，活性成分主要為黃酮，因此荔枝黃酮具有較大的潛在藥用價值。黃酮廣泛存在于自然界中，如水果、茶葉、蔬菜、藥用植物等。黃酮類化合物的母核為2-苯基色原酮結構，在植物中通常與糖類結合成苷，它在植物的生長、發(fā)育、開花、結果等方面起著重要的作用。同時黃酮類化合物也具有抗菌及抗病毒活性、抗腫瘤活性、抗氧化自由基活性、抗炎、保肝等藥理活性[1-6]。隨著人們對荔枝的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)除了荔枝果肉含有黃酮類成分之外，荔枝皮、荔枝核也含有大量不同種類的黃酮類化合物[7-9]，但荔枝核和果皮一般作為廢物丟棄，不僅造成資源浪費，而且污染環(huán)境。因此，近年來對荔枝核與皮中黃酮的分離鑒定及藥效學研究成為國內外學者的研究熱點。

研究者主要對近年來荔枝皮、果肉及荔枝核黃酮類成分及藥理作用進行歸納總結，旨在為后續(xù)荔枝及荔枝黃酮類化合物的研究與新藥開發(fā)提供一些幫助和思路。

1 荔枝黃酮類化學成分研究

根據(jù)國內外研究者對荔枝黃酮類化學成分的研究[10]，迄今為止，從荔枝的不同部位（即荔枝皮、荔枝核、荔枝果肉和荔枝葉）中分離得到的黃酮類化合物有49個。根據(jù)亞型母核結構的差異，可分為黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、二氫查耳酮類、黃烷醇類和花色素類7種。荔枝的各化合物結構類型見表1、圖1。

1.1 黃酮類 黃酮類即以2-苯基色原酮為基本母核，且3位上無含氧基團取代的一類化合物。該類化合物在荔枝中報道較少，目前僅從該植物中分離得到2個黃酮類化合物。分別從荔枝葉中分離得到了1個黃酮類化合物，即木犀草素[11-12]，從荔枝皮中分離得到了1個黃酮類化合物，即柯伊利葉素[13]。見表1、圖1（化合物1-2）。

1.2 黃酮醇類 黃酮醇類即在黃酮基本母核的3位上有含氧基團取代的一類化合物。該類化合物是荔枝黃酮類中的主要成分，目前已從該植物中分離得到19個黃酮醇類化合物。分別從荔枝果肉中分離得到6個黃酮醇類化合物[14-15];從荔枝皮中分離得到4個黃酮醇類化合物[13];從荔枝核中分離得到8個黃酮醇類化合物[16-19];從荔枝葉中分離得到9個黃酮醇類化合物[11-12，20-21]。見表1、圖1（化合物3-21）。

1.3 二氫黃酮類 二氫黃酮類為黃酮基本母核的2，3位雙鍵被氫化而成，該類化合物是荔枝中的一類特征性成分，在該植物中主要存在荔枝核部位，目前已從該植物荔枝核中分離得到13個二氫黃酮類化合物[16-18，22]。見表1、圖1（化合物22-34）。

1.4 二氫黃酮醇類 二氫黃酮醇類具有的2，3位被氫化的基本母核，且3位上連有羥基或含氧基團。該類化合物在自然界中頗為少見，目前僅從荔枝核中分離得到1個二氫黃酮醇類化合物，即花旗松素-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷[18]。見表1、圖1（化合物35）。

1.5 二氫查耳酮類 二氫查耳酮類為查耳酮 α，β 位雙鍵氫化而成。該類化合物在該植物中存在較少，目前僅從荔枝核中分離得到2個二氫查耳酮類化合物[16-18，23-24]。見表1、圖1（化合物36-37）。

1.6 黃烷醇類 荔枝中含有大量的兒茶素、表兒茶素和沒食子兒茶素等黃烷-3-醇類單體，且常以異構體的形式存在于該植物中。兒茶素、或表兒茶素、或兒茶素與表兒茶素結合形成的最簡單的二聚體（原花青素A型或原花青素B型），在抗氧化、抗炎、抗腫瘤和降血糖等方面具有較強的生物活性[11，23，26-27]。目前已從荔枝核中分離得到8個黃烷醇類。分別從荔枝果肉中分離得到5個黃烷醇類化合物[15，26];從荔枝皮中分離得到5個黃烷醇類化合物[13，27];從荔枝核中分離得到4個黃烷醇類化合物[14，19，28-29];從荔枝葉中分離得到1個黃烷醇類化合物[11-12]。見表1、圖1（化合物38-45）。

1.7 花青素類 該類化合物結構特點是其基本母核的C環(huán)無羰基，1位氧原子以鹽的形式存在。目前為止僅從荔枝中分離得到4個花青素類化合物。分別從荔枝皮中分離得到4個花青素類化合物：矢車菊-3-蕓香糖苷、矢車菊-3-葡萄糖苷、矢車菊-3-半乳糖苷和錦葵色素-3-葡萄糖苷;從荔枝果肉中分離得到矢車菊素-3-蕓香糖苷和矢車菊-3-葡萄糖苷[29-31]。見表1、圖1（化合物46-49）。

2 荔枝黃酮類成分的藥理活性研究

荔枝果肉在食品行業(yè)有著較大的開發(fā)市場，出現(xiàn)了各種加工產品，如荔枝果醋、荔枝汁、荔枝酒及荔枝罐頭等。荔枝果肉可以藥食同源，其藥理作用的研究也是較突出的，其中荔枝黃酮類具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、降血糖、抗病毒等藥理活性。

2.1 抗病毒作用 據(jù)文獻報道，許多中藥具有選擇性的抗病毒活性，部分藥物還能增強機體免疫功能，阻止病毒進入細胞組織，毒副作用較小，病毒難以對其產生抗藥性，有待可進一步開發(fā)應用于臨床。徐慶等[7]發(fā)現(xiàn)荔枝核提取物黃酮類化合物（IL）對人肝癌細胞系（HepG 2.2.15）乙肝病毒表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg）與乙肝病毒e抗原（Hepatitis Be antigen，HBeAg）的表達具有明顯的抑制作用，且在一定濃度下（400 mg·L-1） IL有抑制乙肝病毒DNA（HBV-DNA）復制的作用。在此基礎上，研究了荔枝核總黃酮（Total flavone of litchi chinensis sonn，TFL）對鴨乙型肝炎病毒（Duck hepatitis B virus，DHBV）的抑制作用[8]，發(fā)現(xiàn)TFL 2 g/（kg·d）于用藥后15 d血清DHBV-DNA水平明顯低于對照組（0.74±0.42 VS 1.64±0.68），進一步證實荔枝核總黃酮主要是通過抑制病毒的復制來發(fā)揮抗病毒作用的。

此外，研究發(fā)現(xiàn)荔枝核黃酮類化合物在人喉表皮樣癌細胞（Human laryngeal epidermoid carcinoma cells，Hep-2）中對呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）的抑制率與劑量成正比，治療指數(shù)（Therapeutic index，TI）為2.6，體外抗RSV作用與病毒唑相當[33];而在黃酮類化合物大于160 mg·L-1時對狗腎細胞（MDCK細胞）感染流感病毒抑制在50%以上，TI為3.2，對甲1型流感病毒鼠肺適應株抗增殖作用效果較好（TI 2.6 VS TI 3.2）[34]。表明荔枝核黃酮類化合物具有抗增殖作用，可以阻止病毒細胞的感染。

另有研究者進一步研究了荔枝核黃酮類化合物（Flavonoids from litchi Chinensis sonn，F(xiàn)LCS）對Ⅰ型單純皰疹病毒（Herpes simplex virus 1，HSV-1）的抗病毒作用，研究結果[35]表明，F(xiàn)LCS可以直接殺死HSV-1（TI：7.3）和抑制HSV-1的生物合成（TI：18.8），降低小鼠死亡率。初步揭示FLCS可能是通過直接殺死病毒（HSV-1）及抑制HSV-1生物合成來實現(xiàn)抗病毒的。

2.2 抗炎作用 炎癥是人類疾病中最為常見的病理過程，大多數(shù)疾病均與此有關，如感染、腫瘤、肝纖維化、老年癡呆等。大量報道證實，荔枝黃酮具有對抗各種炎癥的作用。研究發(fā)現(xiàn)口服寡糖醇（10或50 mg·kg）可顯著降低四氯化碳（CCl4）誘導的大鼠肝臟重量與體重的比值，下調血清谷草轉氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）和血清谷丙轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）的水平。認為其抗炎機制可能是通過抑制NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinaes ，MAPKs）信號通路來實現(xiàn)的[36]。此外，可通過下調NF-κB的蛋白含量，抑制NF-κB下游腫瘤壞死因子（Tissue necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）及NO炎癥因子等的表達，從而實現(xiàn)抗炎[37-38]。

除此之外，Yong Tang等[39]研究發(fā)現(xiàn)，兒茶素和PA2可以顯著抑制淀粉樣β蛋白（Human amyloid beta peptide 1-42 ，Aβ 1-42）誘導的小膠質細胞（BV-2細胞）神經(jīng)炎癥，認為其抗炎機制主要是通過調節(jié)NF-κB信號通路和促進BV-2細胞凋亡實現(xiàn)的。

2.3 抗肝纖維化作用 肝纖維化是肝硬化的早期臨床表現(xiàn)，其形成主要是由于細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）在干細胞內的沉積或異常增生，導致肝細胞結構破壞和改變。若不及時治療可進一步發(fā)展為肝衰竭，甚至肝癌。而臨床用于抗肝纖維化的藥物主要是抗生素類，但耐藥性的問題一直沒得到根本解決。而中藥在這方面具有明顯優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)TFL高劑量組可顯著降低大鼠血清透明質酸（Hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（Laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（Type Ⅲ procollagen，PCⅢ）含量，同時活化肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSC）凋亡指數(shù)也隨之增加[40]。在此基礎上，進一步發(fā)現(xiàn)隨著HSC的凋亡，基質金屬酶抑制因子-1（Tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP-1）的活性降低，基質金屬蛋白酶-2（Matrix metalloproteinases-2，MMP-2）的表達受到抑制，而促進了B淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）升高的同時降低了促凋亡基因（BCL2-Associated X，Bax）的表達，且對抗脂質過氧化反應和下調NF-κB的表達，揭示TFL可能是通過上調Bcl-2、下調Bax及抑制TIMP-1、MMP-2、NF-κB等的表達來實現(xiàn)抗肝纖維化的[41-44]。

此外，TFL可下調TGF-β1（Transforming growth factor beta-1，TGF-β1）和受體激活性蛋白（Smad3），上調抑制性蛋白（Smad7）表達水平，因此認為其抗肝纖維化機制可能與抑制TGF-β1、Smad3表達，上調Smad7表達有關[45]。動物實驗結果[46-47]表明，隨著TFL濃度的增加，α-平滑肌肌動蛋白（α-Smooth muscle actin，α-SMA）、Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）、NF-κB和凋亡抑制基因（Survivin）4個基因的表達量逐漸降低，同時可以抑制TGF-β1的表達，增殖活化的大鼠肝星狀細胞（Rat hepatic stellate cells，HSC-T6），從而促進細胞凋亡，證實其抗肝纖維化的機制可能是通過降低活化的HSC-T6內TLR4、NF-κB和Survivin mRNA的表達，誘導細胞凋亡實現(xiàn)的。

2.4 抗腫瘤作用 近年來，關于惡性腫瘤發(fā)病率與死亡率越來越高，因此尋找純天然抗腫瘤物質對這類疾病具有重要預防或輔助治療的作用，國內外在這方面也進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)許多黃酮類中藥單體化合物是天然的抗癌物質[48-49]。Mouming Zhao等[50]發(fā)現(xiàn)表兒茶素、原花青素B2和原花青素B4對人乳腺癌細胞（Michigan cancer foundation 7，MCF-7）和人胚胎肺成纖維細胞（Human embryonic lung fibroblast，HELF）均有一定的抑制作用，其中原花青素B4對HELF細胞抑制效果較好，且抑制作用較MCF-7細胞顯著，而表兒茶素和原花青素B2對兩種癌細胞的抑制效果均弱于紫杉醇，但表兒茶素對HepG2細胞卻具有明顯的抑制作用[51]。除此之外，Xinya Xu等[18]研究荔枝核黃酮苷類化合物對人肺癌細胞（A549）、人肺腺癌細胞（Human lung adenocarcinoma cells，LAC）、肝癌細胞株（Human hepatocellular carcinoma，HepG2）和人宮頸癌細胞系（Human cervical carcinoma cell line，HeLa）的抑制作用，發(fā)現(xiàn)山奈酚7-O-新橙皮苷、花旗松素4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和荔枝苷D對以上四種癌細胞均顯示出一定的抑制作用，其中山奈酚7-O-新橙皮苷的作用最強，進一步表明荔枝黃酮類化合具有多種抗腫瘤作用。

Chih-Ping Hsu等[52]研究發(fā)現(xiàn)荔枝核乙醇提取物（ Litchi seed ethanol extract，LCSP）可以顯著誘導結直腸癌細胞（Colorectal cancer，CRC）凋亡，其中對結腸癌細胞株細胞（SW480）的抑制作用更顯。此外，LCSP呈劑量依賴性抑制G/2細胞周期。其作用機制可能是通過上調Bax、下調Bcl-2表達以及激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）的活性來實現(xiàn)抗癌的。另外，Sonia Emanuele等[53]研究發(fā)現(xiàn)，荔枝殼、荔枝果肉、荔枝核三者的提取物均可顯著降低人結腸癌細胞（HT29）的活性，而且荔枝核及荔枝殼提取物還可以促進癌細胞的自噬，有效地增強了抗腫瘤作用，因此推測荔枝其抗腫瘤機制可能是通過抑制G2/M細胞周期及促進細胞凋亡而實現(xiàn)的。

2.5 抗氧化作用 ?氧化是導致慢性疾病如心血管疾病和癌癥等發(fā)生、發(fā)展的重要促進因子，現(xiàn)代研究表明，荔枝黃酮類化合物具有良好的抗氧化作用。湯建萍[54]研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核黃酮類對羥基自由基（·OH-）、超氧陰離子自由基（·O2-）和DPPH均有較強的清除作用。其中槲皮素抗氧化效果最強，其清除率是抗壞血酸的2.1倍（46.2% VS 95.0%），研究發(fā)現(xiàn)荔枝抗氧化能力與總黃酮含量呈正相關性（P<0.01）[55]。機制研究揭示荔枝黃酮類主要通過螯合某些過渡金屬離子來清除活性氧自由基而實現(xiàn)抗氧化的。此外，Wen等[11]發(fā)現(xiàn)木犀草素、表兒茶素、原花青素A2和蘆丁對DPPH和·O2-抗氧化效果均優(yōu)于丁基羥基甲苯（Butylated hydroxytoluene，BHT），具有較好的抗氧化活性，其中原花青素A2抗氧化能力最強。此外，Qiang Lv等[56]比較32個品種的荔枝果肉中原花青素、總酚、類黃酮抗氧化活性，研究發(fā)現(xiàn)，褐毛荔的原花青素含量最高且表現(xiàn)出較強的自由基清除活性，證實荔枝抗氧化的機制可能是通過兒茶素、或表兒茶素、或兒茶素與表兒茶素形成的聚體原花青素清除自由基來實現(xiàn)的。

除此之外，Deng-Jye Yang等[57]研究發(fā)現(xiàn)，表兒茶素和原花青素A2對Cu2+誘導的人體低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）氧化均有明顯的抑制作用，且表兒茶素的抗氧化作用比原花青素A2強1.46倍（滯后時間（Δtlag）138.52min VS 94.73min）。首次揭示了荔枝花的有效抗氧化成分，認為其機制可能是通過抗脂質過氧化來實現(xiàn)抗氧化的，進一步推測荔枝中兒茶素、表兒茶素及聚合原花青素是其抗氧化的主要活性成分。

2.6 降血糖作用 糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損引起的代謝性疾病，若不及時治療可導致各種組織慢性損害及功能障礙?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥成分不僅具有降血糖作用，還可以提高生活質量。Qiang Lv等[58]研究3個品種荔枝（褐毛荔、妃子笑、蘭竹）果肉中黃酮類化合物對人HepG2細胞葡萄糖消耗的影響，研究發(fā)現(xiàn)，（-）-表兒茶素含量最高的褐毛荔降血糖作用最強，而以槲皮素-3-O-蕓香糖-7-O-α-L-鼠李糖苷為主的蘭竹降血糖作用最弱，而且降血糖作用與荔枝黃酮類物質、總黃酮的含量呈顯著相關性，機制研究揭示其主要通過誘導HepG2細胞中葡萄糖消耗而實現(xiàn)降血糖的，首次表明荔枝果肉提取物與細胞中葡萄糖消耗的關系。

RenShen等[22]研究荔枝核中單體化合物（2R）-柚皮素-7-O-（3-O-α-L-鼠李糖-β-D-葡萄糖苷和（2S）-喬松素-7-O-（6-O-a-L-鼠李糖-β-D-葡萄糖苷）對α-葡萄糖苷酶抑制活性，結果表明，在濃度為1mg·mL-1時，兩者對α-葡萄糖苷酶均有較強的抑制作用（56.8% VS 58.8%），且與劑量呈正相關。此外，在濃度為100μg·mL-1時，槲皮素、槲皮素-3-O-蕓香糖-（1→2）-O-鼠李糖苷、山柰酚、異鼠李素及兒茶素對α-葡萄糖苷酶也顯示出較高的抑制率（分別為：100%、94.63%、75.65%、68.03%、56.75%）[14]。任珅等[59]進一步研究荔枝核總黃酮體外降血糖活性，發(fā)現(xiàn)荔枝核總黃酮對α-葡萄糖苷酶具有較強的抑制作用，在濃度為0.1mg·mL-1時抑制率為92.1%，高于陽性市售藥阿卡波糖，表明荔枝核總黃酮對α-葡萄糖苷酶的抑制作用是其降血糖的機制之一。

2.7 抗菌作用 目前諸多研究發(fā)現(xiàn)中藥用于抗菌最大的優(yōu)勢是不易產生耐藥性，而且有望替代抗生素。孫智達[60]教授研究荔枝殼黃酮對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、酵母菌及黑曲霉的抑菌活性劑作用。結果表明，荔枝皮黃酮對前三種細菌具有較好的抑菌和殺菌效果，抑菌圈直徑分別為15.1mm，14.0mm和13.8mm，而對真菌黑曲霉的效果不好。機制研究揭示荔枝皮黃酮直接作用于細菌的細胞壁，破壞細菌細胞的完整性而實現(xiàn)抑菌或殺菌的，機制與抗生素一致。

此外，Lingrong Wen等[61]研究荔枝葉提取物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、沙門氏菌和蘇云金桿菌抑制作用。結果表明，木犀草素對上述細菌均具有顯著的抗菌活性，而表兒茶素、原花青素A2和蘆丁的抗菌活性較弱，進一步揭示木犀草素是荔枝黃酮抗菌的主要活性成分。

2.8 其他作用 Mouming Zhao等[50]研究荔枝皮中表兒茶素、原花青素B2和原花青素B4對小鼠脾細胞增殖作用，結果表明，三者均可以促進脾臟細胞增殖，其中在濃度為12.5μg·mL-1時表兒茶素顯示出顯著地促進作用，認為荔枝黃酮類表兒茶素可以促進脾細胞增殖而實現(xiàn)免疫調節(jié)作用。Sudhanshu Saxena等[62]研究印度荔枝Shahi和China果實的防輻射性能，結果發(fā)現(xiàn)，以黃酮類化合物為主的荔枝果肉對pBR322質粒DNA和大腸桿菌細胞具有較強的輻射防護活性，即使在輻射劑量為5 kGy下，荔枝果肉對質粒DNA也具有較好的保護作用，細菌細胞則在0.5 kGy輻射劑量下具有保護作用，表明荔枝中黃酮化合物具有較強防輻射作用。

3 小結與展望

荔枝是我國傳統(tǒng)的藥食兩用的中藥材，現(xiàn)代研究表明荔枝黃酮類具有顯著的生物活性，在抗炎保肝、降血糖、抗腫瘤、抗氧化及抗肝纖維化等方面均具有良好的藥理作用。近年來，荔枝的研究逐漸從其提取物的藥理作用轉向了其所含單體化合物及作用機制方面。但荔枝中黃酮類有效成分復雜，不同部位、不同荔枝品種間以及不同的提取分離方法，其黃酮類含量及其藥理作用也存在明顯的差異。大量研究[50，11，61]表明荔枝乙酸乙酯部位所含黃酮類成分生物活性較顯著，甚至有研究發(fā)現(xiàn)荔枝葉醇提物總酚、總黃酮含量以及抗氧化活性均高于荔枝核和荔枝葉。[11]

但目前有關荔枝黃酮類的研究僅停留在對總黃酮的提取，許多黃酮類單體化合物的提取分離及作用機制尚缺乏科學性和系統(tǒng)性的研究，在分子水平上研究不夠系統(tǒng)與深入，仍處在初級研究階段。因此，深入研究荔枝黃酮類單體的分離及分子機制的研究對后期新藥的開發(fā)研究具有重要的意義。

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（收稿日期：2020-10-15 編輯：陶希睿）