PD-1抑制劑在中高危彌漫大B細胞淋巴瘤維持治療的臨床觀察

韋麗婭 郭 智 劉玄勇 陳 曉 張弋慧智 李旭綿 王月喬 謝 晶 陳麗娜

彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常見的病理類型[1-2]。盡管利妥昔單抗聯(lián)合CHOP類化療方案極大地提高了DLBCL患者的療效，但仍有相當一部分患者復(fù)發(fā)或治療失敗，而一旦復(fù)發(fā)或失敗,挽救性治療效果較差[3]。近年來，免疫治療特別是PD-1免疫檢查點抑制劑，已被NCCN指南應(yīng)用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、縱隔大B淋巴瘤和結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的二線治療[4]，臨床上已經(jīng)開展應(yīng)用PD-1抑制劑治療難治復(fù)發(fā)性彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床試驗[5]，但對獲得完全緩解(CR)的DLBCL患者能否提高生存率的研究很少，我們對15例初治中高危IPI評分≥3的DLBCL化療結(jié)束后達到CR的患者進行維持治療，探索PD-1抑制劑在中高危DLBCL患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年1月至2020年1月在我院血液腫瘤科15例既往經(jīng)過6～8個療程R-CHOP方案化療后達到CR的中高危DLBCL患者作為研究對象，開始進行PD-1抑制劑維持治療，選擇同期15例中高危DLBCL患者經(jīng)過6～8個療程R-CHOP方案緩解后不接受PD-1抑制劑維持治療的設(shè)為對照。所有患者經(jīng)我院病理科病理組織活檢及免疫組織化學(xué)染色確診為DLBCL淋巴瘤，臨床分期采用AnnArbor分期。在初始治療前，所有患者進行常規(guī)血液檢測，包括血常規(guī)、血液生化和血清腫瘤標志物水平，以及增強CT或PET-CT檢查，以全面評估病情并獲得基線信息。定期復(fù)查患者血液學(xué)指標，包括血常規(guī)、生化等，采用增強CT或PET-CT檢查評價患者的療效，并詳細記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.2 研究分組

在全部30例患者化療結(jié)束后按其是否序貫使用PD-1抑制劑維持治療，分為維持治療組(n=15)和未維持組(n=15)。維持治療組患者予PD-1抑制劑單藥靜點維持治療，未維持治療組患者予以定期隨訪觀察。在維持治療組中，15例患者中男性10例(67%)，女性5例(33%)，中位年齡45歲(31～64)歲。在未維持組中，15例患者中男性6例(40%)，女性9例(60%)，中位年齡48歲(32～64)?；颊吲R床特征詳見表1。維持治療組患者接受化療的中位治療周期是6個周期，初始治療結(jié)束后有1例患者(7%)接受了放射治療，無患者接受自體造血干細胞移植。在未維持組中，患者既往接受化療的中位治療周期是6個周期，初始治療結(jié)束后有4例患者(27%)接受了放射治療，1例患者接受了自體造血干細胞移植。

表1 30例DLBCL患者的一般資料(例，%)

1.3 治療方案

化療階段兩組患者均接受6-8個療程的R-CHOP方案(每3周)。具體如下：利妥昔單抗375 mg/m2，第0天。CHOP：環(huán)磷酰胺(CTX)750 mg/m2,阿霉素(ADM)50 mg/m2或多柔比星脂質(zhì)體30 mg/m2,長春新堿(VCR)1.4 mg/m2,第1天。潑尼松(PDN)60 mg/m2,第1～5天。維持治療方案如下：PD-1抑制劑(信迪利單抗)200 mg每3～4周一次，在化療結(jié)束4～8周開始，至少完成4個周期以上。

1.4 療效判定及隨訪

療效評價采用1999年版國際工作組(IWG)療效評價指南聯(lián)合PET/CT檢查。治療終點按照WHO療效評價標準進行判定，包括CR、部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，遠期療效評價選用無病生存期(DFS)。藥物不良反應(yīng)(AEs)根據(jù)世界衛(wèi)生組織常見不良反應(yīng)事件評價標準4.0(CTCAE)的通用術(shù)語標準評價不良反應(yīng)，分為Ⅰ～Ⅳ級。兩組患者維持治療結(jié)束后每3個月隨訪1次，隨訪時間至少半年以前，隨訪截止日期為2020年9月，中位隨訪時間為12個月(7～15個月)，通過門診復(fù)查及電話聯(lián)系進行隨訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。兩組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

全組30例患者均有隨訪資料且均可評價療效。截至2020年9月，15例患者共完成124個療程，中位療程8個，有5例(33.3%)完成12個療程，3例(20%)完成8個療程，6例(40%)完成6個療程,1例(6.7%)完成4個療程后復(fù)發(fā)，終止PD-1抑制劑維持治療后進行二線化療。接受PD-1抑制劑的維持治療組的15例患者，14例(93%)CR，1例(7%)PD；未維持組的15例患者，9例(60%)CR，6例(40%)PD。維持治療組的療效明顯優(yōu)于未維持組，兩者間的療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002<0.05)。

2.2 生存分析

截至隨訪結(jié)束，30例患者中無失訪患者，均存活。截止隨訪日期，維持治療組和未維持組的中位DFS均未達到。維持治療組12個月的DFS為93%，未維持組12個月的DFS為60%，兩組DFS率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.034<0.05)，見圖1。

圖1 維持治療組患者和未維持組患者的DFS曲線圖

2.3 不良反應(yīng)

由于未維持組隨訪期間不良反應(yīng)少，故未對其進行分析，本研究只對維持治療組的不良反應(yīng)進行了分析。維持治療組所有患者均可評價不良反應(yīng)。接受PD-1抑制劑維持治療組的15例患者治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，不良事件為Ⅱ級及以下。治療相關(guān)的不良反應(yīng)最常見的是發(fā)熱和甲狀腺功能減退，各有2例(13%)患者發(fā)生，發(fā)熱患者經(jīng)退熱治療后體溫降至正常，甲狀腺功能減退患者經(jīng)口服優(yōu)甲樂后甲功恢復(fù)正常。最嚴重的是肺炎，共有1例(7%)患者，經(jīng)過抗炎、激素對癥治療后好轉(zhuǎn)。血液學(xué)不良反應(yīng)有：白細胞減少1例(7%)，血小板減少1例(7%)，經(jīng)升白細胞、升血小板等對癥治療后好轉(zhuǎn)。其余不良反應(yīng)有：輸液反應(yīng)1例(7%)，皮疹1例(7%)，經(jīng)抗過敏等對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

近年來，免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)的應(yīng)用，在淋巴瘤的治療中發(fā)揮了重要的作用。程序性死亡受體-1(PD-1)主要表達于激活的T細胞、B細胞、巨噬細胞、調(diào)節(jié)性T細胞和自然殺傷細胞表面，PD-1與腫瘤細胞表面的程序性死亡配體1(PD-L1)結(jié)合以后可以抑制T細胞活化、增殖、誘導(dǎo)免疫耐受[1]。PD-1/ PD-L1通路的異常激活是腫瘤發(fā)生免疫逃逸的基本機制之一，PD-1抑制劑可以通過阻斷PD-1/ PD-L1通路的異常激活，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制，促進T細胞活化和細胞因子產(chǎn)生，從而發(fā)生抗腫瘤作用而殺傷腫瘤細胞[2-3]。免疫檢查點主要通過調(diào)節(jié)免疫強度維持機體正常免疫功能。PD-1是研究較多的免疫檢查點分子，主要表達在活化T細胞以及其他免疫細胞(B細胞、NK細胞、單核細胞和樹突狀細胞等)的胞膜上，調(diào)節(jié)針對感染和惡性腫瘤的免疫應(yīng)答中起重要作用[4-6]。在急性病毒感染期間，幼稚抗原特異性CD8+T細胞被激活，增殖并分化成效應(yīng)CD8+T細胞，一旦感染被清除，其中大部分都會發(fā)生凋亡，盡管有些變成記憶細胞。然而，在慢性感染中，T細胞失去了效應(yīng)功能，重要的是，這些耗竭的T細胞過表達PD-1。PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后，胞質(zhì)區(qū)ITSM結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化，從而抑制T、B細胞增殖，IL-2，IFN-γ等細胞因子的產(chǎn)生，以及免疫球蛋白的分泌，進而抑制自身免疫應(yīng)答，PD-1抑制劑可以恢復(fù)效應(yīng)功能[7-8]。各種類型的腫瘤使用PD-1來逃避免疫系統(tǒng)，并阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，導(dǎo)致以T細胞依賴性方式降低免疫逃逸,靶向該途徑的單克隆抗體已被批準用于治療多種惡性腫瘤。

彌漫大B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的常見亞型，使用標準的一線治療后大約2/3的患者達到了長期緩解，對化療敏感的復(fù)發(fā)患者可行ASCT。但是，難治性DLBCL，不適合進行ASCT或在ASCT后復(fù)發(fā)的患者的治療方式有限選擇，中位生存期僅6～10個月[9]。進行維持治療的藥物一般是低毒、有效、且能長期給藥，而PD-1抑制劑正好符合這些要求。相關(guān)研究[10]對121例不適合做ASCT及ASCT失敗后復(fù)發(fā)接受Nivolumab治療的患者進行了9個月的中位隨訪，客觀緩解率為10%，中位無進展生存期是1.9個月，總生存期是12.2個月。因此，Nivolumab成功運用于ASCT后復(fù)發(fā)的患者使人們對其能否在DLBCL維持治療中起效充滿期待，目前國外這方面的研究較少。在DLBCL中，在某些明確的大B細胞淋巴瘤(LBCL)亞型中發(fā)現(xiàn)了PD-L1表達增加，例如原發(fā)性縱隔性大B細胞淋巴瘤和EBV陽性，非生發(fā)中心來源的DLBCL。因此，PD-1/ PD-L1途徑的阻斷可能會在部分亞型中發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。本研究中維持治療組12個月的DFS為93%，未維持組12個月的DFS為60%，兩組DFS率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.034<0.05)。本研究結(jié)果維持治療組和未維持組的中位DFS均未達到，其原因可能是隨訪時間太短，且維持組僅33.3%的患者完成治療,相信隨著入組病例數(shù)及完成治療病例數(shù)的增加及隨訪時間的延長,完全有可能得出既有臨床意義又有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。本研究與文獻9相比可發(fā)現(xiàn)該研究的幾個不同之處：該研究入組的都是不適合做ASCT及ASCT失敗后復(fù)發(fā)的難治復(fù)發(fā)性DLBCL患者，而本研究是按IPI積分決定是否使用PD-1抑制劑治療；該研究釆用的是每2周連續(xù)給藥直至疾病進展的方案，PD-1抑制劑的中位療程數(shù)為4,而本研究釆用的是每3～4周給藥1次共12次的方案，PD-1抑制劑的中位療程數(shù)為8?；谏鲜鲈?，完全有理由相信本研究的最終結(jié)果支持PD-1抑制劑用于中高危的DLBCL患者的維持治療。

PD-1抑制劑的安全性也是人們關(guān)心的問題，有文獻報道接近10%的患者在接受PD-1抑制劑治療之后產(chǎn)生嚴重的、甚至威脅生命的Ⅲ～Ⅳ級免疫異常不良反應(yīng)[12]。常見PD-1抑制劑的不良反應(yīng)有疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、輸液反應(yīng)，器官特異性的不良反應(yīng)包括皮膚瘙癢、皮疹，結(jié)腸炎，免疫性肺炎、肝炎等。本研究中應(yīng)用PD-1抑制劑治療的不良反應(yīng)主要為發(fā)熱和甲狀腺功能減退，最嚴重的是肺炎，還有白細胞減少，血小板減少，輸液反應(yīng)，皮疹。發(fā)熱和甲狀腺功能減退是PD-1抑制劑最常見的不良事件。本研究中共有2例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級的發(fā)熱，通常出現(xiàn)在第一次輸注后的24 h內(nèi)，并在同一天消失，患者后續(xù)不需要使用預(yù)防性退燒藥物，是使用PD-1抑制劑后出現(xiàn)輕度腫瘤溶解綜合征的表現(xiàn)。甲狀腺功能減退發(fā)生率約為20%～30%[13]，3～4級甲狀腺功能減退較為罕見，本研究中共有2例患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級的，口服優(yōu)甲樂后恢復(fù)正常。治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生可能與免疫治療后免疫力下降感染風(fēng)險增加有關(guān)，本研究中共有1例患者發(fā)生，對癥治療后消失。需要特別提出的是，最近越來越多的文獻中提出治療相關(guān)的致死性的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的報道[14]，如致死性心肌炎、肝毒性的發(fā)生，雖然本研究中沒有致死性的不良反應(yīng)出現(xiàn)，但是仍認為在今后的治療中需要加強對免疫相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)控和管理[15]。本研究中，PD-1抑制劑單藥應(yīng)用于中高危的DLBCL患者的維持治療，安全且耐受良好，沒有患者因藥物不良反應(yīng)而終止治療，大多數(shù)患者的不良反應(yīng)是可控的。

本研究回顧性分析接受化療后完全緩解的30例中高危彌漫大B細胞淋巴瘤，其中15例接受單藥PD-1抑制劑維持治療，15例未進行維持治療。結(jié)果提示，維持治療組的療效明顯優(yōu)于未維持組，兩者間的療效差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)?？紤]接受PD-1抑制劑單藥維持治療的患者為對PD-1抑制劑部分敏感的DLBCL患者。本研究未進行PD-L1表達的檢測，需進行前瞻性臨床研究對其進一步探討，也未評估DLBCL病理表型雙打擊或c-Myc陽性與療效的關(guān)聯(lián)，需進行前瞻性臨床研究對其進一步探討[16]。本研究的樣本量和隨訪時間有限，因此無法進行預(yù)測結(jié)果的長期性，限制了我們對PD-1抑制劑單藥維持治療中、高危的DLBCL患者安全性和有效性的評估，對本研究患者的持續(xù)長期研究將進一步明確PD-1抑制劑的安全性和有效性。同時，本研究只有較少的DLBCL患者在PD-1抑制劑單藥維持治療接受了放療和ASCT治療。盡管存在這些局限性，但經(jīng)過PD-1抑制劑治療的患者群體12個月DFS超過90%。有文獻表明在晚期DLBCL患者中，PD-1抑制劑治療序貫ASCT可進一步降低復(fù)發(fā)率，但有可能增強免疫毒性反應(yīng)，安全性及有效性仍需進一步研究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明PD-1抑制劑維持治療對R-CHOP化療后達CR且預(yù)后中高危的初治DLBCL患者，能提高其DFS率，不良反應(yīng)輕微，耐受性良好。由于樣本量較小、隨訪時間較短,明PD-1抑制劑維持治療DLBCL的治療價值還有待大樣本研究明確。