劉健教授中醫(yī)藥治療干燥綜合征用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究

陳瑞蓮 劉健 汪元 萬磊 黃旦 忻凌 方妍妍

【摘 要】目的：探討劉健教授中醫(yī)藥治療原發(fā)性干燥綜合征的用藥規(guī)律。方法：基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對2012年6月至2019年6月劉健教授診治的原發(fā)性干燥綜合征患者病歷進(jìn)行分析，采用SPSS 22.0與SPSS Clementine 11.1軟件對用藥頻次及藥物的性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次分析、聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

結(jié)果：①寒性、溫性和平性，苦味、甘味和辛味，以及歸脾、肺、肝經(jīng)藥使用最頻繁。②使用頻次前

20味中藥為健脾化濕藥、養(yǎng)陰生津藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥。③聚類分析得出，常用中藥可聚為5類：桃仁、紅花、丹參、甘草、茯苓、山藥聚為一類;薏苡仁、陳皮、炒麥芽聚為一類;白芍、麥冬聚為一類;黃精、五味子、生地黃、佛手聚為一類;北沙參、太子參、石斛、蘆根、酸棗仁聚為一類。④藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，健脾化濕藥、養(yǎng)陰生津藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥是相互關(guān)聯(lián)的。⑤藥物與實驗室指標(biāo)之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，茯苓與補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）下降關(guān)聯(lián)度較高，五味子與免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM下降關(guān)聯(lián)度較高。茯苓配伍山藥與補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgA、IgG、IgM下降關(guān)聯(lián)度較高，茯苓配伍丹參與ESR、hs-CRP下降關(guān)聯(lián)度較高。結(jié)論：劉健教授治療原發(fā)性干燥綜合征以健脾化濕藥為主，配伍養(yǎng)陰生津藥、清熱解毒藥、活血化瘀藥，寒溫并用，祛邪不忘扶正，標(biāo)本兼治。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析;經(jīng)驗;劉健

On Professor LIU Jian's Medication Rule in the Treatment of Sj?gren's Syndrome with Chinese Medicine by Data Mining

CHEN Rui-lian，LIU Jian，WANG Yuan，WAN Lei，HUANG Dan，XIN Ling，F(xiàn)ANG Yan-yan

【ABSTRACT】Objective：To explore Professor LIU Jian's medication rule in treating primary Sj?gren's syndrome with Chinese medicine.Methods：Based on data mining technology，the cases of primary Sj?gren's syndrome diagnosed and treated by Professor LIU Jian from June 2012 to June 2019 were analyzed.Softwares SPSS 22.0 and SPSS Clementine 11.1 were used for frequency analysis，cluster analysis and association rule analysis of medication frequency and drug taste.Results：①Drugs with cold，warm and neutral，bitter，sweet and pungent flavor，and those pass through the spleen，lung and liver channels were used most frequently.②The top 20 drugs in frequency were fortifying the spleen and removing dampness，nourishing yin and promoting fluid production，clearing heat and resolving toxins，invigorating blood and dissolving stasis.③Cluster analysis showed that the commonly used drugs could be clustered into five categories：Taoren（Semen Persicae），Honghua（Flos Carthami），Danshen（Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae），Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae），F(xiàn)uling（Poria）and Shanyao（Rhizoma Dioscoreae）;Yiyiren（Semen Coicis），Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）and Chaomaiya（Fructus Setariae Germinatus）;Baishao（Radix Paeoniae Alba）and Maidong（Radix Ophiopogonis）;Huangjing（Rhizoma Polygonati），Wuweizi（Fructus Schisandrae Chinensis），Shengdihuang（Rehmannia glutinosa（Gaertn.）Li-bosch.）and Fushou（Fructus Citri Sarcodactylis）;Beishashen（Radix Glehniae），Taizishen（Radix Pseudostellariae），Shihu（Caulis Dendrobii），Lugen（Rhizoma Phragmitis）and Suanzaoren（Semen Ziziphi Spinosae）.④According to the analysis of association rules between drugs，the drugs of fortifying the spleen and removing dampness，nourishing yin and promoting fluid production，clearing heat and resolving toxins，invigorating blood and dissolving stasis are interrelated.⑤The analysis of association rules between drugs and laboratory indexes showed that Fuling had a high correlation with the decrease of C3，C4，hs-CRP and ESR，while Wuweizi had a high correlation with the decrease of IgA，IgG and IgM.There was a high correlation between the compatibility of Fuling with Shanyao and the decrease of C3，C4，IgA，IgG and IgM.The compatibility of Shanyao with Danshen had a high correlation with the decrease of ESR and hs-CRP.Conclusion：Professor LIU Jian's treatment of primary Sj?gren's syndrome is mainly based on drugs of invigorating spleen? and removing dampness，combined with those of nourishing yin and promoting fluid production，clearing heat and resolving toxins，invigorating blood and dissolving stasis，combining cold with warm，eliminating pathogenic factors and strengthening the body，treating the root and branch simultaneously.

【Keywords】 Sj?gren's syndrome;medication rule;data mining;association rules;cluster analysis;experience;

LIU Jian

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，

pSS）是一種主要累及全身外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫性疾病，頜下腺是最常累及的腺體之一[1]。由于淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞對頜下腺的炎性浸潤，引起唾液的分泌減少，導(dǎo)致口干、眼干等臨床表現(xiàn)[2]。目前，多認(rèn)為pSS的病因與免疫、遺傳、環(huán)境及性激素水平異常等有關(guān)，可能與細(xì)胞免疫、體液免疫等多因素的相互作用引起過度炎癥反應(yīng)及免疫損傷有關(guān)[3]。目前，對于pSS的治療尚缺乏療效確切、特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小的理想藥物，局部治療采用人工淚液（唾液）等替代療法以改善癥狀，以及全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等抑制免疫，但不能根治，甚至不能抑制疾病進(jìn)展，停藥后易復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)明顯[4]。

劉健教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，提出干燥綜合征“從脾論治”[5]。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和統(tǒng)計學(xué)方法探索劉健教授運(yùn)用中藥治療pSS的用藥規(guī)律，為臨床綜合治療pSS提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年6月至2019年6月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉健教授門診的pSS患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2002年pSS國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)[6]。所有患者均無心血管疾病、糖尿病、肝炎、惡性腫瘤或其他自身免疫性疾病和炎癥病史。共收集pSS患者574診次，其中男32診次，女542診次;年齡25～67歲;涉及中藥84味，處方574個。

1.2 數(shù)據(jù)處理 根據(jù)《中華人民共和國藥典》[7]與《中藥學(xué)》[8]規(guī)范中藥名。利用Excel 2003進(jìn)行頻次統(tǒng)計，性味歸經(jīng)頻率=出現(xiàn)的中藥數(shù)/總中藥數(shù)×100%，用藥頻率 = 每味中藥出現(xiàn)的處方數(shù)/

總處方數(shù)×100%。

1.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 處方配伍是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是研究復(fù)雜系統(tǒng)的有效方法之一，可以用來衡量藥物之間的相互依賴性。聚類系數(shù)越高，藥物之間的依賴性越強(qiáng)。通過建立匯聚系統(tǒng)，網(wǎng)絡(luò)自動劃分了群落結(jié)構(gòu)，同一群落的節(jié)點(diǎn)緊密相連，可以認(rèn)為是共同的中藥配伍[9]。

1.4 聚類分析 采用SPSS 22.0軟件對使用頻次較高的前20味中藥進(jìn)行聚類分析，計算公式參照文獻(xiàn)[10]。

1.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS Clementine 11.1軟件對使用頻率排名前20味中藥進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找出治療pSS方劑中關(guān)聯(lián)度較大的藥對，即劉健教授治療pSS常用藥物配伍。計算公式參照文獻(xiàn)[11]。

2 結(jié) 果

2.1 藥物的性味歸經(jīng) 藥性使用頻率排名前3位的分別為寒性（24.39%）、溫性（19.69%）、平性（14.46%），藥味使用頻率排名前3位的分別為苦味（31.18%）、甘味（27.18%）、辛味（22.13%）。見表1。對于藥物歸經(jīng)，以歸屬于脾、肺、肝、胃經(jīng)為主，其次是腎、心、大腸經(jīng)。見表2。

2.2 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析可以看出劉健教授治療pSS核心藥物。見圖1。

2.3 用藥頻率分析 使用頻率最高的20味中藥可歸納為四大類：健脾化濕藥，如茯苓、山藥、太子參、陳皮、薏苡仁、炒麥芽;養(yǎng)陰生津藥，如麥冬、石斛、五味子、北沙參、黃精、白芍;清熱解毒藥，如生地黃、玄參、蘆根;活血化瘀藥，如丹參、桃仁、紅花。見表3。

2.4 藥物聚類分析 選取使用頻率前20味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類結(jié)果見表4，聚類情況見圖2。

2.5 藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，可以看出劉健教授治療pSS關(guān)聯(lián)度較高的10個藥對為：桃仁與紅花、山藥與丹參、佛手與麥冬、茯苓與山藥、佛手與丹參、紅花與山藥、甘草與麥冬、茯苓與丹參、紅花與茯苓、甘草與茯苓。見表5。

2.6 藥物與實驗室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6.1 單味藥與實驗室指標(biāo) 茯苓與補(bǔ)體C3（C3）、補(bǔ)體C4（C4）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）下降關(guān)聯(lián)度較高，五味子與免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM下降關(guān)聯(lián)度較高。見表6。

2.6.2 藥對與實驗室指標(biāo) 茯苓配伍山藥與C3、C4、IgA、IgG、IgM下降關(guān)聯(lián)度較高，茯苓配伍丹參與ESR、hs-CRP下降關(guān)聯(lián)度較高。見表7。

3 病案舉例

患者，女，27歲，2020年11月1日就診。以反復(fù)口干、眼干、關(guān)節(jié)痛3個月余為主訴?；颊哂?020年7月無明顯誘因出現(xiàn)口干、眼干，口干需頻頻飲水，進(jìn)食固體食物時需用水送服，夜間需起床飲水，雙眼干澀，有磨砂感，納呆，便溏，乏力，盜汗，失眠。2020年11月1日就診于劉健教授門診。專科檢查：口唇干燥，3顆齲齒，留有黑色殘根，四肢關(guān)節(jié)無明顯壓痛，四肢肌力、肌張力正常。舌紅，苔少，脈細(xì)。實驗室檢查：紅細(xì)胞3.48×1012·L-1，血紅蛋白94 g·L-1，白細(xì)胞計數(shù)2.6×109·L-1，血小板205×109·L-1。ESR

5 mm·h-1，hs-CRP 20.10 mg·L-1，α1-酸性糖蛋白33 mg·dL-1，C3 0.78 g·L-1，IgG 20.25 g·L-1，類風(fēng)濕因子56.2 IU·mL-1。自身抗體全套：抗核抗體（核顆粒型）強(qiáng)陽性（1∶3200），抗SSA抗體強(qiáng)陽性，抗SSB抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗nRNP/Sm抗體臨界陽性。肝腎功能、血糖、血脂、肌酶、電解質(zhì)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、人類白細(xì)胞抗原-B27未見異常。干燥試驗：角膜熒光染色評分左眼7分、右眼5分，淚膜破裂時間測定5 s，唾液流率0.5 mL·（10 min）-1。唇腺活檢病理示腺泡稍萎縮，可見散在及灶性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。西醫(yī)診斷：原發(fā)性干燥綜合征。中醫(yī)診斷：燥痹（氣陰兩虛）。治宜益氣健脾，清熱養(yǎng)陰。處方：茯苓15 g、山藥15 g、薏苡仁15 g、白扁豆10 g、青蒿10 g、地骨皮10 g、北沙參15 g、麥冬15 g、五味子15 g、酸棗仁15 g、當(dāng)歸10 g、甘草6 g。

7劑，水煎服，每日1劑。

2020年11月8日復(fù)診，患者自覺口干、眼干癥狀均有改善，仍有神疲肢倦，少氣懶言，納呆，前方基礎(chǔ)上加黃芪20 g、砂仁10 g、陳皮15 g、蘆根10 g，7劑。后患者堅持服用中藥治療，諸癥好轉(zhuǎn)。

按語：患者以口眼干燥為主癥，皮膚干燥，納呆，便溏，乏力，盜汗，舌質(zhì)紅，苔少，脈細(xì)。中醫(yī)辨病屬燥痹，辨證屬氣陰兩虛證，以脾氣虧虛表現(xiàn)更甚，患者系先天不足，后天失養(yǎng)，脾氣虧虛，脾主運(yùn)化，脾氣虛弱，無力升清，津液輸布障礙，則水津不得上承于口;或陰傷津涸，水津源泉干涸無以輸布，故見口舌干燥、納呆、乏力、便溏，皆為脾氣虧虛，脾胃功能弱化表現(xiàn)。中藥予以茯苓、山藥、薏苡仁、白扁豆益氣健脾，青蒿、地骨皮滋陰清熱，沙參、麥冬、五味子、酸棗仁養(yǎng)陰潤燥，五味子、酸棗仁又能養(yǎng)心安神，當(dāng)歸養(yǎng)血，甘草調(diào)和諸藥。全方共奏益氣健脾、清熱養(yǎng)陰之功。

4 討 論

pSS屬中醫(yī)學(xué)“燥痹”范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有記載，《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》記載：“燥勝則干?！睂υ镄爸虏√攸c(diǎn)進(jìn)行了首論。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上對燥痹的認(rèn)識及治療不斷發(fā)展。劉健教授認(rèn)為，pSS之燥與一般六淫燥邪致病不同，燥有內(nèi)外之分，風(fēng)火燥熱之外邪橫逆肆行，或素體臟腑陰液不足，或因失治誤治導(dǎo)致津液虧虛，清竅失于濡潤而發(fā)本病。臨床中pSS患者除典型的口眼干燥等癥狀外，多伴有便溏、納差、乏力等脾氣虧虛癥狀，甚至?xí)锌诳喽さ绕⑻摑袷⒌谋憩F(xiàn)，故認(rèn)為脾胃虧虛，陰液不足，氣陰兩虛為其本[12-13]。

脾氣虧虛，化源不足，導(dǎo)致氣陰兩虛，陰液不足，外不能潤澤皮毛、肌腠和頭面諸竅，內(nèi)不能濡養(yǎng)五臟六腑而燥象叢生，故臨床表現(xiàn)出口眼干燥的一派燥熱之象;陰虛津枯，正氣不足，導(dǎo)致痹邪侵入，阻滯關(guān)節(jié)肌肉，不通則痛。痰飲瘀血又阻滯氣機(jī)，影響津液代謝，加重燥熱之象[14-15]。治療上應(yīng)益氣健脾、養(yǎng)陰生津以固脾虛、陰虛之本，清熱解毒、活血化瘀以祛瘀熱之標(biāo)實[16]。

從表1、表2可以看出，劉健教授治療pSS以寒性、味甘苦及歸脾胃經(jīng)藥物為主。寒性藥多養(yǎng)陰生津，清熱解毒;甘味藥多滋養(yǎng)補(bǔ)虛;入脾胃經(jīng)能益胃健脾，苦味藥能瀉、能燥，多瀉熱、燥濕。從表3可以看出，出現(xiàn)頻率最高的20味中藥可歸為四大類：健脾化濕藥如茯苓、山藥、太子參、陳皮、薏苡仁、炒麥芽，養(yǎng)陰生津藥如麥冬、石斛、五味子、北沙參、黃精、白芍，清熱解毒藥如生地黃、玄參、蘆根，活血化瘀藥如丹參、桃仁、紅花。更加突出了“從脾論治”在pSS治療中的作用，這一點(diǎn)在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖、聚類分析結(jié)果中也得到了

證實。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果可以看出，劉健教授治療pSS關(guān)聯(lián)度較高的10個藥對，桃仁、紅花關(guān)聯(lián)度較高，且健脾化濕藥、活血化瘀藥、清熱解毒藥、養(yǎng)陰生津藥是相互關(guān)聯(lián)的。健脾化濕藥茯苓與C3、C4、hs-CRP、ESR下降關(guān)聯(lián)度較高，五味子與IgA、IgG、IgM下降關(guān)聯(lián)度較高。茯苓配伍山藥與C3、C4、IgA、IgG、IgM下降關(guān)聯(lián)度較高，茯苓配伍丹參與ESR、hs-CRP下降關(guān)聯(lián)度較高。茯苓甘、淡、平，為健脾滲濕之最，是劉健教授健脾法的核心藥物之一。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓中的主要有效成分茯苓多糖在提高體液免疫和細(xì)胞免疫上具有重要作用，促進(jìn)T、B細(xì)胞的增殖，能夠提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，對于免疫細(xì)胞釋放免疫因子具有調(diào)節(jié)作用[17]。茯苓、山藥、丹參、五味子可能是劉健教授治療pSS方中調(diào)節(jié)免疫的核心藥物，其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，根據(jù)pSS本虛標(biāo)實的特點(diǎn)，本虛為脾胃虧虛、陰液不足、氣陰兩虛，標(biāo)實則表現(xiàn)為燥、熱、瘀互結(jié)的特點(diǎn)，劉健教授治療以益氣健脾、養(yǎng)陰生津、清熱解毒、活血化瘀為大法。

參考文獻(xiàn)

[1] YIN H，KALRA L，LAI Z，et al.Inhibition of bone morphogenetic protein 6 receptors ameliorates Sj?gren's syndrome in mice[J].Sci Rep，2020，10（1）：2967.

[2] LACOMBE V，LACOUT C，LOZAC'H P，et al.Unstimulated whole saliva flow for diagnosis of primary Sj?gren's syndrome：time to revisit the threshold？[J].Arthritis Res Ther，2020，22（1）：38.

[3] YAO W，LE Q.Social-economic analysis of patients with Sj?gren's syndrome dry eye in East China：a cross-sectional study[J].BMC Ophthalmol，2018，18（1）：23.

[4] 朱福兵，劉健，王桂珍，等.新風(fēng)膠囊對干燥綜合征患者高凝狀態(tài)的改善作用及其對細(xì)胞因子NF-κB信號通路的影響[J].免疫學(xué)雜志，2016，32（5）：408-415.

[5] 黃旦，劉健，萬磊，等.從脾治痹探討[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（1）：46-50.

（下轉(zhuǎn)第28頁）

（上接第5頁）

[6] 劉健.風(fēng)濕病中醫(yī)臨床實踐[M].合肥：安徽科學(xué)技術(shù)出版社，2013：248-250.

[7] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：11-380.

[8] 高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2011：53-485.

[9] ZHOU XZ，LIU BY.Network analysis system for traditional Chinese medicine clinical data[J].BMEI，2009，3（1）：1621-1625.

[10] 黃旦，劉健，忻凌，等.基于數(shù)據(jù)挖掘的劉健教授治療強(qiáng)直性脊柱炎用藥規(guī)律研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（7）：38-43.

[11] XIE JG，WANG N，DING RK，et al.Association learning of Chinese herbal medicines and disease treatment efficacy[J].

Int J Prod Res，2019，57（3）：683-702.

[12] 黃旦，劉健.劉健從脾胃論治干燥綜合征經(jīng)驗[J].中國臨床保健雜志，2016，19（3）：311-314.

[13] 阮麗萍，劉健，王亞黎，等.劉健治療干燥綜合征經(jīng)驗擷菁[J].中國臨床保健雜志，2015，18（4）：429-431.

[14] 方妍妍，劉健，董文哲，等.劉健運(yùn)用健脾益氣法辨治干燥綜合征的經(jīng)驗[J].中國臨床保健雜志，2017，20（5）：604-606.

[15] 楊佳，劉健，張金山，等.干燥綜合征中醫(yī)證型的回顧性調(diào)查研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（6）：532-534.

[16] 王芳，劉健.從脾論治干燥綜合征探討[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（8）：1656-1658.

[17] 肖穎，吳夢琪，張文清，等.茯苓多糖HPLC指紋圖譜與免疫活性的相關(guān)分析[J].華東理工大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2020，46（5）：672-679.

收稿日期：2021-03-18;修回日期：2021-04-21