對(duì)拇指發(fā)育不良特點(diǎn)及合并癥的臨床觀察

白帆 劉暢 李秋雅 陳山林

拇指發(fā)育不良(thumb hypoplasia，TH)是一種先天性的拇指發(fā)育障礙，被認(rèn)為是橈側(cè)縱列發(fā)育不良(radial longitudinal deficiency,RLD)的一部分[1-2];其臨床表現(xiàn)可從拇指輕微細(xì)小發(fā)展到骨關(guān)節(jié)、肌肉、肌腱等嚴(yán)重發(fā)育不良，直到拇指完全缺如。盡管TH的明確病理胚胎學(xué)原因并不明確[3]，但有實(shí)驗(yàn)研究提示在手發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期使用白消安(busulfan)等突變誘導(dǎo)劑或滅活成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth Factor,FGF)可能導(dǎo)致間充質(zhì)細(xì)胞群壞死[4-7]，引起處于發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的肢芽的頂端外胚層嵴(apical ectodermal ridge,AER)異常，或影響刺猬基因(sonic hedgehog，SHH)聯(lián)合人骨形態(tài)發(fā)生蛋白等啟動(dòng)極化活動(dòng)區(qū)(polarizing activity,ZPA)對(duì)手前-后軸形成的調(diào)控，進(jìn)而導(dǎo)致RLD或TH。人類手發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期約在胚胎4～8周。此時(shí)心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)也處于發(fā)育時(shí)期；遺傳性或環(huán)境性致畸因素導(dǎo)致TH的同時(shí)也可能引起其他器官或系統(tǒng)的畸形或疾病[8]。TH患者常見的合并癥有：四肢其他畸形如復(fù)拇畸形、先天性尺橈骨近端融合(congenital radioulnar synostosis,CRUS,也被認(rèn)為是RLD的一種表現(xiàn))、房間隔缺損、室間隔缺損、尿道下裂、肛門閉鎖等[8]。TH也常作為畸形綜合征的一部分出現(xiàn)，最常見的綜合征為心-手綜合征、VACTERL綜合征、血小板減少-橈骨缺如綜合征、范科尼(Fanconi)貧血、畸形侏儒癥等[2,8]。TH相關(guān)的合并癥可能累及多個(gè)部位，并對(duì)患者健康造成不同程度影響。而近年來國(guó)內(nèi)外針對(duì)TH的研究多專注于診斷與治療方面，因此了解拇指發(fā)育不良合并癥的特點(diǎn)十分必要[9]。本研究對(duì)住院治療患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，從而了解TH的疾病特征和相關(guān)合并癥特點(diǎn)。

資料與方法

一、資料

1．選擇標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診拇指發(fā)育不良，包括患橈側(cè)縱列發(fā)育不良合并拇指發(fā)育不良且住院治療拇指發(fā)育不良者；②于2015年1月1日至2018年12月31日之間在北京積水潭醫(yī)院手外科住院治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料保存不全，包括但不限于經(jīng)過與患者及家屬溝通后仍無法明確判斷分型或明確診斷合并癥。

2.病例來源：在北京積水潭醫(yī)院手外科住院病例數(shù)據(jù)庫中搜索拇指發(fā)育不良患者病歷，并將入院時(shí)間限制在2015年1月1日至2018年12月31日。多次住院按1例計(jì)算。查找病歷中相關(guān)數(shù)據(jù)，部分資料不明確者通過電話或微信等方式聯(lián)系患者或家屬確認(rèn)信息。搜集資料包括：(1)一般情況：性別、月齡、患側(cè)手；其中月齡按照首次符合入組標(biāo)準(zhǔn)。(2)患者的手術(shù)日期與出生日期的差值計(jì)算。

二、方法

通過圍術(shù)期的X線片、超聲心動(dòng)圖、血常規(guī)、凝血等檢查資料及圍術(shù)期拍攝的照片、視頻等多媒體資料確定患者的Manske改良Blauth分型[10](下稱Manske分型)、合并癥及其分類情況。雙側(cè)患病者，在部分研究中取分型較重的一側(cè)統(tǒng)計(jì)。

為方便對(duì)合并癥歸類并評(píng)估其累及范圍，將各種合并癥分為6類：四肢畸形、心臟與大血管疾病、頭面部畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、消化系統(tǒng)畸形和其他系統(tǒng)疾病。依據(jù)合并癥累及的分類數(shù)量，將無合并癥、合并1個(gè)分類疾病、合并多個(gè)分類疾病的患者分別歸為“無系統(tǒng)受累組，單系統(tǒng)受累組，多系統(tǒng)受累組”。另外，本研究中“橈骨發(fā)育不良(radial hypoplasia,RH)”專指橈骨的不同程度發(fā)育不良。鑒于目前廣泛應(yīng)用的改良橈側(cè)縱列發(fā)育不良Bayne分型[11]中納入了CRUS，因此本研究將CRUS、RH與TH均視為RLD的一部分。

將最終納入研究的患者數(shù)據(jù)錄入Excel，使用SPSS 22軟件統(tǒng)計(jì)分析。采用Pearsonχ2檢驗(yàn)分析不同性別、單側(cè)TH患者的側(cè)別組間與Manske分型或合并癥的分布差異，以及是否合并RH或CRUS與其他合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量的分布差異。樣本不符合Pearsonχ2應(yīng)用條件時(shí)，使用似然比χ2檢驗(yàn)；采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)分析Manske分型與合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量分布的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.檢索情況:檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的TH患者共138例。排除6例不能明確分型、3例不能明確合并癥及2例未針對(duì)TH進(jìn)行治療患者，最終納入患者127例。其中男77例(60.6%)，女50例(39.4%)，男女比例為1.54∶1；月齡為12～143 (32.73±22.12)個(gè)月。共有明確診斷TH的拇指159側(cè)?；紓?cè)為左側(cè)者37例(29.1%)，右側(cè)58例(45.7%)，雙側(cè)32例(25.2%)。

2.Manske分型情況:159側(cè)患病拇指按照Manske分型，共有Ⅱ型12側(cè)(7.5%)，ⅢA型19側(cè)(11.9%)，ⅢB型44側(cè)(27.7%)，Ⅳ型72側(cè)(45.3%)，Ⅴ型12側(cè)(7.5%)。按照患側(cè)分組的分型情況(表1),在雙側(cè)受累患者中取分型較重的一側(cè)統(tǒng)計(jì)時(shí)，共有Ⅱ型1側(cè)，ⅢA型3側(cè)，ⅢB型7側(cè)，Ⅳ型15側(cè)，Ⅴ型6側(cè)。

采用似然比χ2檢驗(yàn)分別分析按照單側(cè)受累患者的側(cè)別、性別分組時(shí)Manske分型分布的差異，按性別分組時(shí)，對(duì)雙側(cè)受累患者的Manske分型取重的一側(cè)統(tǒng)計(jì)。按單側(cè)受累患者的側(cè)別分組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.25，P=0.03)，右側(cè)患病者分型較重；按性別分組，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.74，P=0.07)(表1)。

3.合并癥情況：無合并癥患者共62例(48.8%)。有合并癥者共65例(51.2%)。共31例(24.4%)患者合并四肢畸形；其中16例(16側(cè))存在RH；4例(5側(cè))存在CRUS；10例(10側(cè))患復(fù)拇畸形；3例(3側(cè))患小指發(fā)育不良；2例(2側(cè))第四、五掌骨融合；2例(2側(cè))患多發(fā)手關(guān)節(jié)攣縮；另有短指、指間關(guān)節(jié)偏斜、并指、鏡影手、伸指障礙各1例(1側(cè))。34例(26.8%)患者合并心臟或大血管疾??；含11例卵圓孔未閉、10例患室間隔缺損、5例患房間隔缺損、7例患房間隔缺損或卵圓孔未閉(因超聲心動(dòng)圖不能明確)，7例患永存左上腔靜脈，5例右位心、1例動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、1例法洛四聯(lián)癥、1例室間隔膜部瘤。4例(3.1%)患者合并泌尿系統(tǒng)畸形，含2例患尿道下裂、2例單腎。3例(2.4%)患者合并消化系統(tǒng)畸形，含2例肛門閉鎖、1例腸閉鎖。3例(2.4%)合并頭面部畸形，其中2例存在唇腭裂、1例耳廓缺失。1例(0.8%)患者合并其他系統(tǒng)疾病，為先天性高位肩胛癥(Sprengel畸形)和多發(fā)肋骨、椎體畸形，且無前述各系統(tǒng)受累。常見合并癥分布見表2。

共31例患者存在綜合征，含27例Holt-Oram綜合征及4例VACTERL 綜合征。未見其他與TH相關(guān)的綜合征。

依據(jù)性別、TH患側(cè)和Manske分型分組，各組間合并癥累及的系統(tǒng)數(shù)量分布及有合并癥者占比見表3。多系統(tǒng)受累組中14例為累及2個(gè)系統(tǒng)；還有1例累及3個(gè)系統(tǒng)患者為小指短掌骨畸形、先天性高位肩胛癥和多發(fā)肋骨與椎體畸形。雙側(cè)受累患者取分型較重的一側(cè)統(tǒng)計(jì)時(shí)，各分型患者中有合并癥者分別為Ⅱ型3例(75%)，ⅢA型9例(64.3%)，ⅢB型13例(36.1%)，Ⅳ型31例(50.8%)，Ⅴ型9例(75%)。

按照不同方法分組的組間合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量情況分布見表3。不同性別組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.92，P=0.63)。不同患側(cè)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.44，P=0.77)。按照單、雙側(cè)分組時(shí)差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.47，P=0.11)。對(duì)雙側(cè)受累患者取Manske分型較重的一側(cè)統(tǒng)計(jì)，采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)分析不同Manske分型間組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。不同分型間兩兩比較顯示，ⅢB型與Ⅴ型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(原始P=0.003 ，調(diào)整后P=0.026)。其余各分型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅳ型與Ⅴ型間原始P=0.027，調(diào)整后P=0.266；其他兩兩比較的原始P>0.05)。

4.部分合并的肢體畸形情況：TH與幾種常見肢體畸形在側(cè)別上的關(guān)系詳見表4。RH、CRUS及小指發(fā)育不良多發(fā)生于TH的同側(cè)；而復(fù)拇畸形多發(fā)生于TH的對(duì)側(cè)(CRUS共5側(cè)；其中2側(cè)為1例2側(cè)TH合并2側(cè)CRUS的患者未計(jì)算在內(nèi)；其他合并癥均為單側(cè)發(fā)病)。

將所有患者依據(jù)是否存在RH或CRUS分為不存在組和存在組，統(tǒng)計(jì)其他合并疾病累及系統(tǒng)數(shù)量分布(表5)。兩組間其他合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.556，P=0.01)。兩兩分析顯示，無系統(tǒng)受累組與單系統(tǒng)受累組間分布無顯著差異(似然比χ2=0.22，P=0.64)。無系統(tǒng)受累組與多系統(tǒng)受累組、單系統(tǒng)受累組與多系統(tǒng)受累組的組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(似然比χ2=5.43、6.15，P=0.02、0.01)。

討 論

拇指發(fā)育不良約占手部先天畸形的4.6%。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其為橈例縱列發(fā)育不良的一部分[8]。James等[12]、Abdel-Ghani等[9]和Forman等[13]報(bào)道男女比例約為1.0～1.7∶1；雙側(cè)累及最多(49%～63%);其次為單一右側(cè)(21%～27%);單一左側(cè)最少(12%～25%)。其分型中Ⅴ型最多；Ⅰ型最少。James等[12]和Abdel-Ghani等[9]報(bào)道各分型比例約為Ⅴ型31%～36%，Ⅲ型16%～20%，Ⅳ型15%～19%，Ⅱ型13%，Ⅰ型2%～4%。Forman等[13]研究中各分型占比為(未包含不可分型者)：Ⅲ型30%、Ⅱ型29%、Ⅴ型23%、Ⅳ型13%、Ⅰ型5%。劉暢等[14]報(bào)道男女比例為1.9∶1；單側(cè)患病者中右手多見(46.0%)；最常見兩分型為Ⅳ型(38.0%)、ⅢB型(36.7%)。本研究中TH的男女比例為1.54∶1；單一右側(cè)患病者最多見(45.7%)；最常見的兩個(gè)分型為Ⅳ型(45.3%)、ⅢB型(27.7%)。本研究與劉暢等[14]研究在側(cè)別分布等方面的相似性，考慮是由于研究對(duì)象均來源于同一治療組，患者群具有相似特點(diǎn)。累及側(cè)別方面，雖然本研究中單一右側(cè)比雙側(cè)受累更常見，但在單側(cè)受累患者中仍符合右側(cè)多于左側(cè)的規(guī)律[9]。James 等[12]和Abdel-Ghani等[9]報(bào)道的各型比例基本符合隨分型減小，所占比例逐漸減小的規(guī)律。Forman等[13]研究中Ⅲ型及Ⅱ型最多，各分型分布無明顯規(guī)律。而本研究中Ⅳ型及ⅢB型最多，而Ⅴ型少見；可能因本治療組針對(duì)ⅢB型及Ⅳ型TH行不吻合血管的第四跖骨移植或吻合血管的第二跖骨瓣移植重建拇指手術(shù)[15-16]，受到患者家屬廣泛認(rèn)可，導(dǎo)致ⅢB型及Ⅳ型患者比例較高。而未見Ⅰ型患者，可能因此型癥狀不明顯，容易被患者及家屬忽略，并且不需治療，因此少有患者前來就醫(yī)。

表1 127例患者依據(jù)患側(cè)和性別分組的Manske分型分布情況

表2 合并癥分類及各類中較多見疾病

表3 不同性別、患側(cè)、Manske分型患者的合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量分布情況(例)

表4 拇指發(fā)育不良發(fā)生側(cè)別與幾種常見肢體畸形發(fā)生側(cè)別的關(guān)系(側(cè))

表5 依據(jù)是否存在RH或CRUS分組和其他合并癥累及的系統(tǒng)數(shù)量分布(例)

1.合并癥及綜合征特點(diǎn)：既往報(bào)道約42%～59%患者會(huì)合并不同程度RLD[9,12-13]，約86%有其他合并畸形[9,12]。本研究中合并RH或CRUS者占15.0%；有合并癥者占51.2%；比例低于前述研究?？赡茉蚴潜狙芯恐饕獜募韧v資料中提取數(shù)據(jù)，術(shù)前未行常規(guī)腹部彩超、脊柱X線片等檢查，部分癥狀不明顯合并癥未檢出。本研究多數(shù)患者的合并癥累及單一系統(tǒng)；最常見的兩類為心臟與大血管疾病和四肢畸形。心臟與大血管疾病中，房、室間隔缺損及卵圓孔未閉最常見；永存左上腔靜脈、右位心也較常見，與既往報(bào)道相似[9,12]。本研究中的RH、CRUS和小指發(fā)育不良多發(fā)生于TH同側(cè)；復(fù)拇畸形多發(fā)生于TH對(duì)側(cè)。Abdel-Ghani等[9]研究中存在6例單側(cè)RH，也均位于TH同側(cè)。以上幾種畸形的側(cè)別特點(diǎn)符合既往研究中對(duì)SHH影響手發(fā)育的機(jī)制論斷[8,17-18]；即正常時(shí)SHH于發(fā)育中手前后軸的軸后區(qū)域表達(dá)，促進(jìn)軸后各指的形成，軸前區(qū)域SHH表達(dá)增加可導(dǎo)致復(fù)拇畸形，軸后區(qū)域SHH表達(dá)減少導(dǎo)致小指發(fā)育不良(尺側(cè)縱列發(fā)育不良的一部分)，軸前區(qū)域SHH的減少可能通過影響成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factors,FGFs)功能，進(jìn)而導(dǎo)致近-遠(yuǎn)軸發(fā)育異常，尤其影響拇指的發(fā)育。

Abdel-Ghani等[9]、James等[12]和Forman等[13]報(bào)道綜合征發(fā)病比例為17%～44%，最常見者為心手綜合征及VACTERL綜合征，與本研究相符。本研究未發(fā)現(xiàn)TAR綜合征、Fanconi貧血等其他被認(rèn)為與TH有關(guān)綜合征[8,19];其中TAR綜合征及Fanconi貧血未檢出可能因TAR綜合征一般在1歲以內(nèi)有血小板減少表現(xiàn);1歲后逐漸好轉(zhuǎn)。Fanconi貧血發(fā)病年齡的中位數(shù)為7歲；之后癥狀逐漸加重[2]。而本研究中患者平均月齡為(32.73±22.12)個(gè)月。所有患者中小于1歲者0例；大于5歲者共14例；因此符合上述兩病發(fā)病年齡者較少。今后進(jìn)一步隨訪可能發(fā)現(xiàn)相關(guān)疾病。

2.不同因素與Manske分型、合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量分布的關(guān)系：本研究中，在不同性別間Manske分型(此時(shí)雙側(cè)患者統(tǒng)計(jì)較重的一側(cè))的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同性別間TH的嚴(yán)重程度相似。在單側(cè)受累患者中右側(cè)患病者的Manske分型較左側(cè)患病者更重，其原因尚不明確；且既往研究中未發(fā)現(xiàn)此特點(diǎn)，需進(jìn)一步研究分析。

本研究中不同性別及不同患側(cè)的組間合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明不同性別及側(cè)別間合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量分布相似。不同Manske分型的組間合并癥受累系統(tǒng)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ⅢB型與Ⅴ型之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著分型加重，合并癥有累及更多系統(tǒng)的趨勢(shì)。這些均提示醫(yī)生面對(duì)分型較重的患者時(shí)，應(yīng)全面檢查是否有合并疾病存在。本研究除ⅢB型和Ⅳ型之外的分型樣本量較少，仍需要進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行分析。

依據(jù)是否存在RH或CRUS分組，兩組間其他合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩分析顯示多系統(tǒng)受累組分別與無系統(tǒng)受累組、單系統(tǒng)受累組之間有顯著差異，表明合并RH或CRUS會(huì)增加其他合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量。因此，診治合并RLD的患兒時(shí)，應(yīng)行全面的體格檢查及輔助檢查，發(fā)現(xiàn)可能存在的合并疾病。

本研究在一些方面存在不足與缺陷，如：研究對(duì)象來自單中心的單一治療組。由于多數(shù)患者尋求嚴(yán)重拇指發(fā)育不良的重建手術(shù)，導(dǎo)致分型集中于ⅢB型及Ⅳ型，且無Ⅰ型。本研究主要通過查找病歷資料獲取資料，病歷中有關(guān)分型、合并癥等方面的信息遺漏可能。由于是回顧性研究，患者無統(tǒng)一且系統(tǒng)的術(shù)前檢查方案，并未常規(guī)行腹部彩超、脊柱X線等檢查。盡管通過電話隨訪等方式求證，但仍可能有部分癥狀不明顯的合并癥未被醫(yī)生及患者家屬注意并記錄。以上原因?qū)е卵芯窟^程中難免產(chǎn)生偏倚。今后應(yīng)做更大樣本的前瞻性多中心研究，在獲取患者及家屬知情同意前提下進(jìn)行系統(tǒng)且全面的篩查，并結(jié)合問卷調(diào)查等方法提高發(fā)現(xiàn)合并癥的能力，減少偏倚，并進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

綜上所述，研究發(fā)現(xiàn)本治療組診治的TH多見于男性，右側(cè)多見。51.2%患者有合并癥，最常見兩分類為心臟大血管疾病及肢體畸形；RH、復(fù)拇畸形、CRUS、卵圓孔未閉、房間隔缺損、室間隔缺損、尿道下裂、肛門閉鎖、唇腭裂等畸形及Holt-Oram綜合征、VACTERL綜合征較常見。在單側(cè)受累患者中有右側(cè)患病者的Manske分型較左側(cè)患病者更重的趨勢(shì)。隨著TH加重，合并癥有累及更多系統(tǒng)的趨勢(shì)；合并RH或CRUS會(huì)增加其他合并癥累及系統(tǒng)數(shù)量。在TH的診斷及治療中，醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)各種合并疾病的認(rèn)知，在外科、兒科、麻醉科等多學(xué)科合作中對(duì)患者進(jìn)行全面檢查及評(píng)估，明確診治合并癥并了解其對(duì)拇指發(fā)育不良診斷、治療的影響。