激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病的療效及其影響因素分析

蘇菁 楊雅婷 賈聚娟 項(xiàng)保利 錢海紅 支學(xué)軍 李琛 趙建清

摘 要 目的：探討激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病（CTD-ILD）的療效，并分析其影響因素。方法：將2018年1月-2019年1月于我院確診CTD-ILD的患者100例根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各50例。對照組患者給予復(fù)方環(huán)磷酰胺片治療，每次50 mg，每天3～4次;觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用醋酸潑尼松片，每次10 mg，每天3～4次;兩組患者的療程均為6個(gè)月。比較兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況和治療前后的肺功能，外周血白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平以及生活質(zhì)量[圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分]。根據(jù)療效結(jié)果，將所有患者分為治療有效組和治療無效組，采用單因素及多因素Logistic回歸分析法分析影響CTD-ILD臨床療效的相關(guān)因素。結(jié)果：治療后，觀察組患者的總有效率、用力肺活量、第1 秒用力呼氣容積和一氧化碳彌散量均顯著高于對照組，SGRQ評分和外周血IL-6、CRP、PCT水平均顯著低于對照組（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，治療有效組患者的性別、年齡、既往病史和CTD類型與治療無效組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; 但兩組患者在不同外周血IL-6、CRP和PCT水平中的分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IL-6是影響該聯(lián)合用藥方案療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比為4.537，95%置信區(qū)間為（3.668，10.352），P=0.002]。結(jié)論：激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺可以顯著提高CTD-ILD患者的療效，改善其肺功能和生活質(zhì)量，降低其炎性因子表達(dá)水平;IL-6水平是影響該方案療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在治療過程中應(yīng)密切關(guān)注該指標(biāo)水平變化。

關(guān)鍵詞 結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病;激素;環(huán)磷酰胺;臨床療效;白細(xì)胞介素6;影響因素

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To investigate the efficacy of hormone combined with cyclophosphamide in the treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease （CTD-ILD） and to analyze its influential factors. METHODS： 100 patients diagnosed as CTD-ILD in our hospital from Jan. 2018 to Jan. 2019 were randomly divided into observation group and control group， with 50 cases in each group. Control group was treated with Compound cyclophosphamide tablets， 50 mg each time， 3-4 times each day. Observation group was additionally treated with Prednisone acetate tablets， 10 mg each time， 3-4 times each day， on the basis of control group. Treatment courses of 2 groups lasted for 6 months. The clinical efficacy， the occurrence of ADR， lung function before and after treatment， the levels of peripheral IL-6， CRP and PCT and quality of life （SGRQ score） were compared between 2 groups. According to the therapeutic efficacy， all patients were divided into effective group and ineffective group. The related factors influencing the clinical efficacy of CTD-ILD were analyzed by univariate and multivariate Logistic regression analysis. RESULTS： After treatment， total response rate， FVC， FEV1 and DLCO of observation group were significantly higher than those of control group， while SGRQ score， levels of IL-6， CRP and PCT in peripheral blood were significantly lower than control group （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. Univariate analysis showed that there were no significant differences in gender， age， past medical history and CTD type between effective group and ineffective group （P>0.05）. However， there were statistical significancant differences in the distribution of different levels of IL-6， CRP and PCT in peripheral blood between 2 groups （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that IL-6 was an independent risk factor for therapeutic efficacy of combined therapy [OR（95%CI）=4.537（3.668，10.352），P=0.002]. CONCLUSIONS： Hormone combined with cyclophosphamide can significantly improve the therapeutic efficacy of CTD-ILD patients， improve their lung function and quality of life， and reduce the expression level of inflammatory factors. The level of IL-6 is an independent risk factor affecting the efficacy of the treatment， and its changes should be paid close attention to during the treatment.

KEYWORDS ? Connective tissue disease-associated interstitial lung disease; Hormone; Cyclophosphamide; Clinical efficacy; IL-6; Influencing factor

結(jié)締組織?。–TD）是一種自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和系統(tǒng)性硬化等一系列病變，以全身血管和結(jié)締組織的持續(xù)性炎癥反應(yīng)及病理改變?yōu)橹饕攸c(diǎn)[1-2]。其病變主要累及肺，最常見的肺部病變表現(xiàn)是間質(zhì)性肺疾?。↖LD）[3]。結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾?。–TD-ILD）的發(fā)生和臨床特征因相關(guān)CTD形式的不同而有所差異[4]，初期可表現(xiàn)為肺泡炎，后期進(jìn)展為彌散性肺間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致呼吸衰竭，具有預(yù)后差、易復(fù)發(fā)、病死率高等特點(diǎn)[5-6]。

環(huán)磷酰胺是一種免疫抑制劑，目前常用于治療CTD-ILD;但其不良反應(yīng)較多，包括白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、脫發(fā)、肝功能異常等[7]。激素具有抗炎、抗病毒、抗休克等作用，還可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能[8]。臨床常用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療CTD類疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）[9]，但該方法用于CTD-ILD的療效研究較少，其療效和安全性值得探討。

有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素6（IL-6）是由活化的T淋巴細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，是預(yù)測肺間質(zhì)纖維化程度的血清指標(biāo)，對CTD-ILD初期肺泡炎癥反應(yīng)及后期肺間質(zhì)纖維化的形成過程有一定影響[5，10];C反應(yīng)蛋白（CRP）可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，其水平升高是炎癥反應(yīng)及組織損傷的有效表征，可作為臨床診斷ILD的有效指標(biāo)[11];降鈣素原（PCT）是一種蛋白質(zhì)，在機(jī)體受到細(xì)菌感染刺激時(shí)可被大量釋放，研究表明該指標(biāo)和CRP可能與ILD的預(yù)后相關(guān)[10-11]?；诖?，本研究通過探討激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療CTD-ILD的療效，并分析該療效與患者外周血IL-6、CRP和PCT水平的相關(guān)性，旨在為CTD-ILD的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：CTD的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)的CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)[12];ILD的診斷符合歐洲呼吸學(xué)會(huì)和美國胸科學(xué)會(huì)的相應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)——（1）臨床表現(xiàn)有咳嗽、氣促、胸悶、肺底濕啰音中任意1項(xiàng)或以上者;（2）高分辨率CT表現(xiàn)為肺間質(zhì)性改變;（3）肺功能檢查示限制性通氣功能障礙;（4）肺活檢示肺間質(zhì)性改變[13]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)符合上述CTD和ILD的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）無病原體感染證據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過肺部手術(shù)者;（2）合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者;（3）其他原因?qū)е碌姆伍g質(zhì)性改變者;（4）不配合本研究者;（5）對本研究涉及的藥物過敏者。

1.2 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)（倫理批件號K2018045）審核批準(zhǔn)后，將2018年1月-2019年1月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院確診為CTD-ILD的住院患者100例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各50例。患者或其家屬對本研究均知情同意并簽署了知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予復(fù)方環(huán)磷酰胺片（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22026738，規(guī)格為每片含環(huán)磷酰胺50 mg+人參莖葉總皂苷50 mg）口服，每次50 mg，每天3～4次。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020123，規(guī)格5 mg）口服，每次10 mg，每天3～4次。兩組患者的療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察與檢測指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 觀察兩組患者治療6個(gè)月后的臨床療效。按照中國醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)布的CTD-ILD療效判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估——將患者的喘息、咳嗽、肺底濕啰音、CT檢查結(jié)果分別進(jìn)行評分，每項(xiàng)0～5分，分值越高表示病情越嚴(yán)重;并計(jì)算癥狀評分降低率：癥狀評分降低率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%[14]。顯效：治療后患者的癥狀評分降低率為95%以上，肺間質(zhì)性改變消失，靜息狀態(tài)下血氧飽和度增加大于20%;有效：治療后患者的癥狀評分降低率為70%～95%，肺間質(zhì)性改變部分消失，血氧飽和度增加10%～20%;無效：治療后患者的癥狀評分、肺間質(zhì)性改變以及肺功能改善情況達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至出現(xiàn)疾病進(jìn)展?？傆行?（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 肺功能指標(biāo) 采用德國Jaeger公司的MasterScreen PFT System型肺功能儀測定兩組患者治療前后的用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、一氧化碳彌散量（DLCO）。

1.4.3 IL-6、CPR、PCT水平 所有患者在治療前24 h內(nèi)和療程結(jié)束后24 h內(nèi)分別采集肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上清液置于冰箱中（-80 ℃）保存，待測。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測患者血清IL-6和CRP水平（試劑盒購自上海聯(lián)邁生物工程有限公司，批號分別為z31020415、t41305102）;同時(shí)，采用干式免疫熒光定量法檢測患者血清PCT水平（試劑盒購自基蛋生物科技股份有限公司，批號為Getein 1100）。

1.4.4 生活質(zhì)量評價(jià) 采用圣喬治呼吸問卷（SGRQ）對兩組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評分。SGRQ主要包括癥狀、日常活動(dòng)能力和疾病影響等3個(gè)方面共50個(gè)項(xiàng)目，總分100分（采用加權(quán)平均法進(jìn)行計(jì)算），評分越低表示生活質(zhì)量越高[15]。

1.4.5 安全性評價(jià) 觀察兩組患者治療過程中胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能異常、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);患者外周血IL-6、CRP、PCT水平與療效的相關(guān)性評價(jià)采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、病程、CTD類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，如表1所示。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率（86.00%）顯著高于對照組（58.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如表2所示。

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的FVC、FEV1和DLCO比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的FVC、FEV1和DLCO均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如表3所示。

2.4 兩組患者治療前后外周血IL-6、CPR、PCT水平比較

治療前，兩組患者外周血IL-6、CPR、PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者外周血IL-6、CPR、PCT水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如表4所示。

2.5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較

治療前，兩組患者的癥狀評分、日?；顒?dòng)能力評分、疾病影響評分和總評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的上述SGRQ評分均顯著低于治療前，且觀察組的評分均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如表5所示。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為58.00%（29/50），對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.00%（21/50），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），如表6所示。所有患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均得到緩解。

2.7 影響臨床療效的相關(guān)因素分析

治療6個(gè)月后，根據(jù)治療效果，將患者分為治療有效組（顯效+有效，n=76）和治療無效組（n=24），分析影響CTD-ILD臨床療效的相關(guān)因素。結(jié)果顯示，兩組患者的性別、年齡、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心?。┖虲TD類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;但兩組患者在不同外周血IL-6、CRP和PCT水平中的分布比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），如表7所示。經(jīng)多因素Logistic回歸分析可得，IL-6水平是影響CTD-ILD患者療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.002），如表8所示。

3 討論

CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，遺傳、環(huán)境、藥物等因素均可導(dǎo)致發(fā)病。目前人們普遍認(rèn)為其發(fā)病與多種炎癥因子釋放從而激活炎癥通路有關(guān)——促進(jìn)了成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外膠原蛋白沉積，破壞了正常肺泡結(jié)構(gòu)，引起不可逆的肺纖維化病變，導(dǎo)致肺泡壁增厚和變形，從而損害肺氣體交換，通常表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，最終導(dǎo)致患者呼吸衰竭或死亡[16]。研究表明，起病較隱匿、發(fā)病機(jī)制尚未明確、缺乏特異性檢查指標(biāo)是CTD-ILD的獨(dú)立病死因素[17]。CTD-ILD患者在就診時(shí)病情已較嚴(yán)重，故預(yù)后較差[18]。有研究顯示，CTD-ILD患者的中位生存期不足5年[17]，患者更有可能是年輕人、女性和不吸煙者[19]。而且，由于該病多變的病變表現(xiàn)、疾病病程和較高的發(fā)病率、病死率，使CTD-ILD的藥物開發(fā)受到了挑戰(zhàn)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致其壽命縮短[20]。因此，尋找有效的治療藥物對于提高CTD-ILD療效和改善患者生活質(zhì)量有著重要的意義。

醋酸潑尼松是臨床上治療CTD-ILD常用的糖皮質(zhì)激素類藥物之一，其不僅可以抗炎、抗病毒、抗感染，還能夠調(diào)節(jié)患者免疫功能，對CTD-ILD的臨床癥狀有一定緩解作用[21]。環(huán)磷酰胺亦是臨床上治療CTD-ILD的主要藥物之一，其可通過降低患者淋巴細(xì)胞數(shù)量和選擇性抑制淋巴細(xì)胞功能等機(jī)制來發(fā)揮免疫抑制作用[22]。這兩種藥物雖然都可以在一定程度上控制CTD-ILD的病情，但是治療周期較長、不良反應(yīng)較多且容易復(fù)發(fā)，總體臨床效果不佳。多項(xiàng)研究表明，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以提高CTD-ILD患者的治療效果[23-24]。因此，本研究采用醋酸潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療CTD-ILD，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥可以提高臨床有效率、改善患者肺功能、提高患者生活質(zhì)量并降低其炎癥因子表達(dá)水平，且安全可靠。

本研究采用單因素和多因素Logistic回歸分析法進(jìn)一步分析了醋酸潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療CTD-ILD效果的影響因素，結(jié)果顯示，患者外周血IL-6、CRP、PCT水平與療效相關(guān)，其中IL-6水平是醋酸潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療CTD-ILD療效不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與代煉等[25]的研究結(jié)果相似。這是因?yàn)镮L-6是由活化的T淋巴細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，可促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖合成，從而促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[26]。徐艷菊等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平在感染EB病毒的CTD-ILD患者中顯著增高，且其預(yù)后相對較差，提示IL-6反映的是全身的炎癥反應(yīng)。另有研究顯示，可根據(jù)患者在疾病早期的IL-6水平來調(diào)節(jié)免疫抑制劑的治療強(qiáng)度[28]，從而有助于為CTD-ILD患者的臨床治療和預(yù)后分析提供依據(jù)。

綜上所述，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺可以顯著提高CTD-ILD患者的療效，改善其肺功能和生活質(zhì)量，并降低其炎癥因子表達(dá)水平;IL-6水平是該方案療效不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床應(yīng)密切關(guān)注治療過程中CTD-ILD患者外周血IL-6的水平變化。但本研究亦有局限性，因?yàn)镮L-6是反映炎癥的一個(gè)廣泛性指標(biāo)，且本研究為單中心研究且樣本量不夠大，試驗(yàn)結(jié)果難免存在偏倚。因此，未來應(yīng)努力探索更具敏感性和特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并加大樣本量，為CTD-ILD的臨床治療和藥物研發(fā)提供參考。

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（收稿日期：2020-11-25 修回日期：2021-05-19）

（編輯：胡曉霖）