恩替卡韋是腎臟及骨骼安全性更高的一線藥物

文·薛源 柳龍根（常州市第三人民醫(yī)院 肝病科）

慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵是抗病毒。目前國(guó)內(nèi)外指南均提出，要選擇高效、低耐藥的藥物，最大限度地長(zhǎng)期抑制乙肝病毒復(fù)制。核苷（酸）類(lèi)藥物相當(dāng)于為乙肝病毒設(shè)置了一道“屏障”，耐藥基因屏障高的藥物，耐藥發(fā)生率低。恩替卡韋和替諾福韋酯都屬于高耐藥基因屏障藥物，且副作用小，目前被國(guó)內(nèi)外的指南推薦為抗乙肝病毒治療的一線藥物。恩替卡韋的耐藥率較低，5年耐藥率僅有1.2%；替諾福韋酯至今未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥。另外，替諾福韋酯是妊娠B級(jí)藥物，其安全性在孕婦人群中得到驗(yàn)證。通過(guò)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐，這些抗病毒藥物的長(zhǎng)期安全性逐漸被認(rèn)識(shí)。

核苷（酸）類(lèi)藥物對(duì)線粒體DNA聚合酶γ有不同程度的抑制作用，從而引起線粒體的結(jié)構(gòu)和功能受損。替諾福韋酯較阿德福韋酯多一個(gè)甲基，與人體線粒體DNA聚合酶γ的親和力降低100倍，其腎臟安全性也明顯優(yōu)于阿德福韋酯。長(zhǎng)達(dá)8年的全球III期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，腎臟不良事件發(fā)生率低于2.2%；為期4年的中國(guó)III期注冊(cè)試驗(yàn)顯示，腎臟不良事件發(fā)生率約為0.08%（4/509）；來(lái)自于法國(guó)和德國(guó)的真實(shí)世界研究顯示替諾福韋酯的腎臟不良事件低于1%。著名肝病學(xué)專(zhuān)家Anna S.F.LOK教授發(fā)表的Meta分析顯示，恩替卡韋和替諾福韋酯在腎臟的安全性方面無(wú)顯著差異。法國(guó)Marcellin教授報(bào)道，基線腎功能不全的患者接受替諾福韋酯抗病毒治療三年，腎小球?yàn)V過(guò)率沒(méi)有明顯下降。另外，亞太肝病指南提到，大約1%的患者可能出現(xiàn)低磷血癥（<2 mg/d l,0.65mmol/L），并且大多數(shù)患者即使不調(diào)整藥物劑量、不停止治療或不補(bǔ)充磷治療，也都可以自行恢復(fù)。但是，近年來(lái)越來(lái)越多的文章報(bào)道了替諾福韋酯相關(guān)的腎臟不良事件，特別是特殊人群，包括年齡>60歲的老年人和存在基礎(chǔ)腎病或骨病的患者。基礎(chǔ)腎病包括估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<60min/ml/1.73m2，尿白蛋白>30mg或中度蛋白尿，低血磷（<2.5mg/dl）或透析患者；骨病包括長(zhǎng)期使用激素或其他損壞骨質(zhì)藥物、有脆性骨折病史或骨質(zhì)疏松。所以，使用替諾福韋之前要考慮到患者的年齡，詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)基礎(chǔ)腎病或骨病，對(duì)有潛在腎臟、骨骼損害風(fēng)險(xiǎn)的人群，要避免使用替諾福韋酯。針對(duì)耐藥病毒感染的特殊患者，在使用替諾福韋之前、療程中均要對(duì)患者的腎臟和骨骼情況進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)肌酐升高、eGFR和/或血磷下降，要及時(shí)調(diào)整治療方案，或補(bǔ)充磷制劑，并密切隨訪監(jiān)測(cè)。相對(duì)于替諾福韋和其他核苷（酸）類(lèi)藥物，恩替卡韋是腎臟和骨骼安全性更高的一線藥物。目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道恩替卡韋在腎臟或骨骼方面的不良反應(yīng)。

“只想優(yōu)雅轉(zhuǎn)身，不料華麗撞墻”，這句話提醒我們?cè)诳共《镜耐瑫r(shí)，不能顧此失彼。臨床實(shí)踐中，要有整體觀念，即把人作為一個(gè)有機(jī)整體，在關(guān)注肝臟功能和病毒指標(biāo)的同時(shí)，要兼顧藥物的不良反應(yīng)。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道恩替卡韋和替諾福韋在腎臟安全性方面差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），或者說(shuō)，替諾福韋相關(guān)的腎損傷是低概率事件，但是不能因此就掉以輕心。對(duì)于一個(gè)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，事前的謹(jǐn)慎，勝于事后的補(bǔ)救；對(duì)于一個(gè)患者來(lái)說(shuō)，即使1%的風(fēng)險(xiǎn)，也可能“百分之百”發(fā)生；所以對(duì)于有“安全隱患”的患者，要盡量選擇腎臟安全性更高的恩替卡韋抗病毒。另外，對(duì)于恩替卡韋耐藥的患者，即使存在腎臟“安全隱患”，也不要談虎色變，可以嘗試替諾福韋酯，并密切監(jiān)測(cè)。最近歐洲報(bào)道，對(duì)于恩替卡韋耐藥的腎功能不全患者，新型抗病毒藥物TAF可以作為替諾福韋酯的替代治療，但是該藥距離在我國(guó)上市還要很長(zhǎng)時(shí)間。

抗病毒需要長(zhǎng)期治療，恩替卡韋和替諾福韋均具有強(qiáng)效和低耐藥的優(yōu)點(diǎn)，但是腎臟和骨骼安全性方面，恩替卡韋更勝一籌。最后提醒廣大患者朋友，要正確地面對(duì)乙肝病毒感染，一定要到正規(guī)醫(yī)院找專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行咨詢和診治，不要自行選擇、更改或停用抗病毒藥物，并且在治療過(guò)程中定期隨診復(fù)查，從而安全、有效地打贏這場(chǎng)抗病毒“持久戰(zhàn)”。