影響丙型肝炎臨床治療的效果和原因探討

鄉(xiāng)卓宏 許海蓮 費(fèi)秀梅

丙型病毒性肝炎由丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）引起，大部分呈慢性病毒感染存在患者體內(nèi)。作為一種傳染性疾病，丙型肝炎呈全球流行的狀況，是世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-3]。大約60%～80%的丙型肝炎患者存在持續(xù)的病毒血癥。重度患者預(yù)后較差，容易發(fā)展成為肝硬化，病死率較高。不同民族、種族、年齡、性別等，都對(duì)丙肝病毒易感。丙型肝炎的傳播途徑比較多，比如單采血漿還輸血球、母嬰傳播、血透析、輸血或血制品、性傳播、靜脈注射毒品等等。目前，尚未明確HCV的致病機(jī)制。丙型肝炎主要進(jìn)行抗病毒治療，徹底清除HCV，對(duì)未進(jìn)展的患者進(jìn)行徹底治愈，對(duì)進(jìn)展的患者進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，從而提升患者的生存質(zhì)量[4-6]。臨床實(shí)踐中，需要考慮病毒及宿主因素，合理選擇抗病毒治療方案，為探究影響丙型肝炎臨床治療的效果和原因，特選取醫(yī)院185例患者進(jìn)行研究，為丙型肝炎的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2017年12月—2019年1月的185例丙型肝炎患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者經(jīng)過(guò)確診，為丙型肝炎，符合病理學(xué)和影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；（2）血清抗HCV陽(yáng)性；（3）確診時(shí)間超過(guò)半年；（4）明確研究目的，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肝臟疾病比如其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘?；?）合并腫瘤；（3）合并HIV感染等。185例患者中，有男性106例，女性79例，年齡18～75歲，平均年齡（47.5±5.3）歲。應(yīng)用IFNa治療組的有45例，男性25例，女性20例，年齡20～73歲，平均年齡（47.2±5.6）歲。應(yīng)用IFNa+利巴韋林治療組的有47例，男性26例，女性21例，年齡19～74歲，平均年齡（47.6±5.4）歲。應(yīng)用PEG-IFN-2a+利巴韋林治療組的有52例，男性30例，女性22例，年齡18～74歲，平均年齡（47.9±5.1）歲。其他（苦參素等）治療組的有41例，男性25例，女性16例，年齡20～73歲，平均年齡（47.2±5.6）歲。不同治療方法的各組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

（1）52例患者使用聚乙二醇干擾素（peginterferon，PEGIFN-2a）（生產(chǎn)廠家：廈門特寶生物工程股份有限公司，批號(hào)：S20160001，規(guī)格：180μg）180μg+利巴韋林（ribavirin，RBV）（生產(chǎn)廠家：四川美大康藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20003197，規(guī)格：100 mg），聚乙二醇干擾素皮下注射每周1次，利巴韋林800～1 200 mg/d。（2）47例患者使用普通干擾素（interferon，IFNa）（生產(chǎn)廠家：安徽安科生物工程股份有限公司，批號(hào)：S20040010，規(guī)格：600萬(wàn)IU）3～5 MU+800～1 200 mg/d利巴韋林（生產(chǎn)廠家：四川美大康藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：H20003197，規(guī)格：100 mg），每周3次皮下注射或者肌內(nèi)注射。（3）45例患者采取單一干擾素治療，主要是由于不能耐受口服利巴韋林。（4）41例患者拒絕或者因有禁忌證，使用其他方式，口服苦參素膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：H20010763，規(guī)格：0.1 g），每日3次，每次0.2 g，或者靜脈滴注苦參素，0.6 g苦參素＋0.9%的氯化鈉注射液100～250 mL中靜脈滴注。所有患者治療48周。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

觀察記錄患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況，（1）治療結(jié)束時(shí)，HCV RNA為陰性，停藥后變?yōu)殛?yáng)性，為復(fù)發(fā)。（2）治療結(jié)束至少隨訪24周。患者的檢測(cè)比最低檢測(cè)限更低，為持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）。（3）治 療 結(jié)束時(shí)，檢測(cè)HCV-RNA比最低檢測(cè)限低，為治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（virological response，ETVR）。（4）治療12周時(shí)，檢測(cè)HCVRNA比最低檢測(cè)限低，為早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virological response，EVR）。（5）治療4周時(shí)，檢測(cè)HCV-RNA比最低檢測(cè)限低，為快速應(yīng)答（quick response，RVR）。（6）治療期間出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)，尚未停藥陽(yáng)轉(zhuǎn)，為治療中反彈。（7）從未獲得EVR、RVR、SVR、EVTR，為無(wú)應(yīng)答。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)本次調(diào)查的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中用（n，%）表示計(jì)數(shù)資料，計(jì)數(shù)資料的檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，用 （±s）表示計(jì)量資料，計(jì)量資料檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05，表示兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 丙型肝炎患者治療效果比較

185例丙型肝炎患者治療后，PEG-IFN-2a+利巴韋林組的患者中無(wú)應(yīng)答例數(shù)為0，明顯低于其他各組（χ2=17.347、5.826、74.496，P＜0.05），EVR或者RVR為86.54%，明顯高于其他 各 組（χ2=17.637、8.068、61.156，P＜0.05），ETVR為71.15%，明顯高于其他各組（χ2=10.889、6.077、41.354，P＜0.05），采用不同治療方式的患者，治療效果存在差異，如表1。

表1 丙型肝炎患者治療效果比較 [例（%）]

2.2 丙型肝炎患者血清IL-10、IL-12及IL-18比較

治療后丙型肝炎患者的血清IL-10、IL-12及IL-18比治療前明顯降低（P＜0.05），見表2。

表2 丙型肝炎患者血清IL-10、IL-12及IL-18比較（pg/mL，±s）

表2 丙型肝炎患者血清IL-10、IL-12及IL-18比較（pg/mL，±s）

3 討論

丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，大約60%~80%的患者存在持續(xù)的病毒血癥[7-9]。丙型肝炎已成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題，對(duì)患者的健康和生命有極大的危害。丙型肝炎會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝臟脂肪病變、肝硬化，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致肝癌，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。慢性持續(xù)感染發(fā)生率高，缺乏特異性，臨床表現(xiàn)隱匿，往往發(fā)展至疾病后期，患者才去確診[10-13]。有的患者缺乏正確的認(rèn)知，沒(méi)有及時(shí)治療，影響預(yù)后。丙肝的防治形勢(shì)十分嚴(yán)峻，實(shí)際到醫(yī)院規(guī)范治療的患者不足1/3。目前，在丙型肝炎的治療中，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是利巴韋林與聚乙二醇干擾素聯(lián)合使用[14-17]。但治療價(jià)格比較高，患者的接受度不是很好，最近幾年隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的提升，愿意使用該方法的患者數(shù)量也在增加。

本次研究顯示，丙型肝炎治療的最佳方案是利巴韋林與長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合，總體SVR達(dá)到62.5%。使用普通干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療，總體 SVR為41.94%。對(duì)于利巴韋林不耐受的患者，使用單一干擾素治療的效果比其他替代治療效果更高。單一干擾素治療SVR為33.33%，但復(fù)發(fā)率比較高，為33.33%。其他方法沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的效果。一些復(fù)發(fā)的患者，再次使用干擾素或者與利巴韋林聯(lián)合，依然有一定的效果。患者的肝臟的狀況、感染 HCV 的時(shí)間、HCV病毒載量、HCV基因型、治療方法、營(yíng)養(yǎng)狀況，都是抗病毒應(yīng)答的影響因素。延期應(yīng)答未能延長(zhǎng)療程的患者、肝硬化患者、治療過(guò)程中私自停藥或減少藥物的劑量的患者，為常見的復(fù)發(fā)和反彈的病例。在治療前或治療過(guò)程中出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板減少，比較常見也較難處理。通常口服維生素 B4、肌苷、白胺片等，或者靜脈滴注生脈注射液，肌注G-CSF、GM-CSF等。對(duì)于單純脾大、脾功能亢進(jìn)的患者，進(jìn)行脾栓塞。慢性丙型肝炎主要是將血液作為介質(zhì)實(shí)現(xiàn)傳播，屬于全球流行性傳染疾病。因?yàn)槲覈?guó)使慢性丙型肝炎高發(fā)區(qū)域，其感染患者在總?cè)丝谥姓紦?jù) 3% 以上。對(duì)于慢性丙型病毒性肝炎感染，除了會(huì)造成患者肝臟出現(xiàn)纖維化、慢性嚴(yán)重壞死之外，還會(huì)發(fā)展成肝硬化等疾病，是患者生命健康受到直接威脅。本次研究中發(fā)現(xiàn)，患者的ALT正常與否對(duì)于治療的效果而言并沒(méi)有什么影響，表示ALT在抗病毒應(yīng)答方面并沒(méi)有影響。利巴韋林不耐受者使用單一干擾素治療效果也不錯(cuò)，但臨床復(fù)發(fā)率比較高，效果并不理想。利巴韋林聯(lián)合普通干擾素和長(zhǎng)效干擾素治療效果均比較好，復(fù)發(fā)的患者接受干擾素治療后，仍然有效果?；颊呓邮苤委煏r(shí)的遵醫(yī)囑行為以及病情對(duì)于其治療效果的影響非常大。人體CTLT、干擾素抗體產(chǎn)生、血清鐵蛋白水平等也會(huì)對(duì)患者的病情復(fù)發(fā)和反復(fù)起到影響。臨床用該療法來(lái)進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該要提升患者的依從性，醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)督，及時(shí)處理藥物副作用，這樣才能夠獲得比較好的效果。臨床中針對(duì)患者的類似流感癥狀可以選擇非甾體消炎藥物，患者的癥狀會(huì)有改善。

綜上所述，臨床中要采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療丙型肝炎，丙型肝炎獲得SVR的前提和基礎(chǔ)，是標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療的應(yīng)用。在治療過(guò)程中，要對(duì)患者和治療效果進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以及全程督導(dǎo)。降低患者復(fù)發(fā)、反彈的關(guān)鍵，是要定時(shí)、定量用藥，不能私自改變用藥或者停藥?；颊咭獦淞⒅委煹男判?。積極處理和干預(yù)副作用。同時(shí)，要積極研發(fā)療效確切的，并且副作用小的藥物，提升抗病毒的治療效果。