晚期NSCLC患者血清8-OHdG與放化療聯(lián)合治療近期療效相關(guān)性分析

劉曉霞，郭旭麗，蘇鎮(zhèn)軍，賈金海，段曉輝，賀曉磊，呂林林，王 平，李衛(wèi)霞，李志加，王云曉

(1.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056038；2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；3.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050017)

晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)確診時(shí)往往失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，主要以放化療聯(lián)合的綜合方案進(jìn)行治療，但大多數(shù)患者療效不佳，預(yù)后較差，及早預(yù)測(cè)療效有助于指導(dǎo)臨床制定合理的治療方案。8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanine, 8-OHdG)被認(rèn)為是DNA損傷的可靠標(biāo)記物，在組織、尿液、血液中均可被檢測(cè)到[1]。其表達(dá)水平的升高與慢性阻塞性肺疾病[2]、糖尿病腎病[3]、帕金森病[4]、腫瘤[5-7]等疾病的病理過程有關(guān)；與疾病的診斷、預(yù)測(cè)有一定的相關(guān)性，有學(xué)者認(rèn)為其可作為相應(yīng)疾病輔助診斷的標(biāo)志物[8-10]；一些相關(guān)治療措施可以改變其表達(dá)水平，減少不良反應(yīng)[11-12]。8-OHdG的作用愈來(lái)愈受關(guān)注，但關(guān)于8-OHdG與近期療效的研究報(bào)道較少。本研究以血清8-OHdG為檢測(cè)指標(biāo)，探討了其與晚期NSCLC患者放化療聯(lián)合治療近期療效的相關(guān)性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1—12月于河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科就診的晚期NSCLC患者87例作為患者組，均經(jīng)病理學(xué)初次確診，首次抗癌治療，KPS評(píng)分≥60分，未合并高血壓、糖尿病、其他系統(tǒng)腫瘤及危及生命的疾病；其中男60例，女27例；年齡48～80(64.9±9.6)歲；有吸煙史52例，無(wú)吸煙史35例；TNM分期：ⅢB期39例，Ⅳ期48例。病理類型：腺癌41例，鱗癌46例；病理分級(jí)：高、中分化癌各23例，低分化癌41例。選取同期健康體檢者80例作為對(duì)照組，男57例，女23例；年齡48～75(62.7±7.4)歲。2組基本資料均衡(P均>0.05)，有可比性。本研究2組研究對(duì)象均知情并簽署知情同意書，且研究經(jīng)河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2儀器與試劑 美國(guó)Varian(瓦里安)ClinicIX直線加速器；美國(guó)Bio-Rad imark 酶標(biāo)儀；德國(guó)eppendorf恒溫混勻器；武漢華美8-OHdG試劑盒(CBS-E10140h)；河北蘭海紫杉醇針(30 mg/支)；江蘇豪森培美曲塞二鈉針(0.2 g/支)、順鉑針(30 mg/支)。

1.3治療方案 所有晚期NSCLC患者均采用同步放化療聯(lián)合方案進(jìn)行治療。放療方案：采用IMRT，在Varian Eclipse DX計(jì)劃系統(tǒng)勾畫靶區(qū)及危及器官；放療劑量為60 Gy，2 Gy/次，每天1次，每周5次，共30次?；煼桨福悍西[癌采用TP方案，即紫杉醇175 mg/m2靜滴第1天+順鉑75 mg/m2靜滴第1天，肺腺癌采用PP方案，即培美曲塞二鈉500 mg/m2，靜滴第1天+順鉑75 mg/m2，靜滴第1天。放療開始第6天進(jìn)行第1次化療，21 d為1個(gè)周期。采集標(biāo)本周期內(nèi)，共化療2次。

1.4研究方法 患者組于放療前、放療15次、放療30次、放療結(jié)束后第4周各采集空腹靜脈血5 mL，對(duì)照組采集空腹靜脈血5 mL，室溫2 000 r/min離心20 min，分離血清。ELISA法檢測(cè)8-OHdG水平，嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行操作。比較患者組不同時(shí)間點(diǎn)8-OHdG水平與對(duì)照組的差異，放化療聯(lián)合治療對(duì)血清8-OHdG水平的影響，放療后第4周對(duì)入組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并分析血清8-OHdG與近期療效的關(guān)系。

1.5近期療效評(píng)價(jià) 放療結(jié)束后第4周，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(response ebaluation criteria in solid tumors,RECIST)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)：病灶完全消失；部分緩解(PR)：患者病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：患者病灶最大徑之和縮小≤30%，增加≤20%；疾病進(jìn)展(PD)：患者病灶最大徑之和增加≥20%。CR、PR和SD之和為有效。

2 結(jié) 果

2.1晚期不同病理類型NSCLC患者和對(duì)照組血清8-OHdG水平比較 放療前肺鱗癌患者血清8-OHdG水平為(45.98±8.74)mg/mL，肺腺癌患者為(47.89±9.25)ng/mL，對(duì)照組為(40.84±7.25)ng/mL,不同病理類型患者血清8-OHdG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。

2.2放化療聯(lián)合治療對(duì)患者血清8-OHdG水平的影響 放療15次和放療30次患者血清8-OHdG水平[(61.17±10.30)ng/mL，(58.21±10.08)ng/mL]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但均高于放療前[(46.88±8.02)ng/mL](P<0.05)；放療后第4周患者血清8-OHdG水平[(47.05±9.77)ng/mL]顯著低于放療15次和放療30次(P均<0.05)，與放療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但仍顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3患者血清8-OHdG水平與近期療效的關(guān)系 PD患者放療前及放療后不同時(shí)間點(diǎn)血清8-OHdG水平顯著高于PR和SD患者(P均<0.05)，而后兩者比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。Kendall’s tau-b 相關(guān)分析顯示，放療前血清8-OHdG水平與晚期NSCLC患者近期療效呈負(fù)相關(guān)(r=-0.465，P<0.05)。

表1 晚期NSCLC患者血清8-OHdG水平與近期療效的關(guān)系

2.4影響晚期NSCLC近期療效的單因素分析 經(jīng)卡方檢驗(yàn)/t檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者近期療效與年齡、性別、吸煙史、病理類型無(wú)關(guān)(P均>0.05)，與KPS評(píng)分、腫瘤大小、病理分級(jí)、TNM分期和血清8-OHdG水平有關(guān)(P均<0.05)。見表2。

表2 影響晚期NSCLC患者近期療效的單因素分析

2.5影響晚期NSCLC患者近期療效的多因素分析將單因素分析中P<0.1的因素納入多因素分析，采用二分類Logistic 回歸模型分析數(shù)據(jù)顯示，血清8-OHdG水平為影響近期療效的危險(xiǎn)因素，其水平高的患者較水平低的患者療效差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.053，95%CI(1.007，1.101)，P<0.05]。見表3。

表3 影響晚期NSCLC組患者近期療效的多因素分析

3 討 論

機(jī)體氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致活性氧自由基水平升高，進(jìn)而攻擊細(xì)胞DNA，產(chǎn)生大量8-OHdG。因8-OHdG結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易被降解，故被認(rèn)為是衡量DNA損傷和氧化應(yīng)激的有效指標(biāo)[13]。8-OHdG在體內(nèi)集聚，成為病理?yè)p傷的誘發(fā)因子，其水平升高與多種疾病相關(guān)，其中包括惡性腫瘤。王宏英等[14]研究發(fā)現(xiàn)8-OHdG在腎癌組織表達(dá)水平高于腎正常組織，馬玲娜等[15]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者尿8-OHdG水平高于健康人，Suzan等[6]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌患者血清8-OHdG水平高于健康人。本研究結(jié)果同樣顯示晚期NSCLC患者血清8-OHdG水平顯著高于對(duì)照組，提示8-OHdG與NSCLC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

本研究還顯示，放療15次和放療30次時(shí)，患者血清8-OHdG水平顯著升高，表明放化療聯(lián)合治療在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)增加DNA損傷，導(dǎo)致生成更多的8-OHdG，與文獻(xiàn)[16]報(bào)道相似。放療后第4周患者血清8-OHdG水平低于放療15次和30次水平，接近放療前水平，但仍高于對(duì)照組。提示治療結(jié)束后，治療導(dǎo)致的DNA損傷減少或逐漸修復(fù)，8-OHdG生成減少，部分已生成的8-OHdG可經(jīng)尿液排出，可能是導(dǎo)致這一結(jié)果的原因。但郭正勇等[11]發(fā)現(xiàn)氯沙坦能降低2型糖尿病患者尿8-OHdG水平，聶曉楓等[12]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可降低缺血性心肌病患者血清8-OHdG水平，且均為高劑量藥物作用更顯著。與本研究結(jié)果存在差異，可能是因?yàn)椴煌闹委煼绞阶饔脵C(jī)制不同，導(dǎo)致不同的結(jié)果，但都說(shuō)明治療可改變患者的8-OHdG水平，其或可作為治療疾病的潛在靶點(diǎn)。

Ma-on等[5]研究發(fā)現(xiàn)8-OHdG在肝癌組織高表達(dá)，與患者生存不良和生存期短有關(guān)。He等[17]研究也發(fā)現(xiàn)8-OHdG高表達(dá)的食管癌患者術(shù)后生存期較低表達(dá)患者顯著縮短，認(rèn)為其可作為預(yù)測(cè)食管癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但關(guān)于8-OHdG與腫瘤近期療效的相關(guān)研究尚未見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)KPS評(píng)分、腫瘤大小、病理分級(jí)、TNM分期和血清8-OHdG水平可影響晚期NSCLC患者近期療效，但血清8-OHdG是影響晚期NSCLC患者近期療效的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[5，17]報(bào)道結(jié)果相近。

綜上所述，NSCLC患者血清8-OHdG水平表達(dá)增高，放化療聯(lián)合治療可使其水平進(jìn)一步升高；其表達(dá)水平與近期療效呈負(fù)相關(guān)，提示其可作為預(yù)測(cè)近期療效的指標(biāo)，可為臨床定制治療方案提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。