新冠肺炎疫情對醫(yī)院藥物臨床試驗的影響及對策研究

□ 傅志英 FU Zhi-ying 劉曉紅 LIU Xiao-hong 趙淑華 ZHAO Shu-hua 袁延楠 YUAN Yan-nan 江旻 JIANG Min

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情期間實施隔離措施和出行限制，對藥物臨床試驗造成較大影響[1]。藥物信息協(xié)會(Drug Information Association，DIA)2020年2月發(fā)起的一項關(guān)于疫情影響的問卷調(diào)查結(jié)果顯示：疫情期間，受試者無法或延期隨訪占比71.59%，無法入組占比67.05%，無法及時供藥占比39.77%[2]。劉小寶等2020年2月初對中國境內(nèi)臨床試驗機構(gòu)調(diào)查顯示，疫情期共有 335 家機構(gòu)(占調(diào)查總數(shù) 92.29%)暫停承接、啟動新的臨床試驗項目，暫停已啟動項目的受試者入組[3]。Medidata網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)2020年4月試驗新入組受試者較2019年10月下降70%[4]。艾昆緯(IQVIA)數(shù)據(jù)顯示2020年4月暫停的腫瘤臨床試驗數(shù)量為3月的2倍[5]。

我院地處北京，屬國內(nèi)外知名腫瘤臨床研究中心?？鼓[瘤藥物臨床試驗具有試驗周期相對較長、隨訪次數(shù)多、受試者病程復雜等特點[6-7]，受試者和臨床試驗工作人員在疫情期間進行臨床試驗面臨的風險和挑戰(zhàn)更大。因此，分析與評估疫情下我院臨床試驗管理策略及效果對國內(nèi)外其他臨床研究中心具有借鑒意義。

資料與方法

本研究分析疫情對我院臨床試驗的影響，總結(jié)疫情期間我院臨床試驗項目和受試者管理方面的應對策略，評價疫情期間的管理效果。

1.研究資料。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)和醫(yī)院臨床試驗管理系統(tǒng)(Clinical Trial Management System，CTMS)收集疫情期間(2020年2月1日至7月31日)及非疫情期間(2019年2月1日至7月31日)臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.評價指標。受試者管理以方案依從率和受試者出組率為評價指標。

3.統(tǒng)計方法。通過卡方檢驗比較疫情早期(2020年2月1日至14日)與疫情中后期(2020年2月15日至7月31日)的方案依從率差異；通過卡方檢驗比較2020年2月至7月與2019年2月至7月的方案依從率、受試者出組率差異，以評價疫情期間管理效果。

結(jié)果

1.疫情對我院藥物臨床試驗的影響。疫情期間，北京市采取了一系列防控措施使我院臨床試驗受試者返院隨訪和用藥發(fā)生困難，臨床試驗方案依從率降低，各項目試驗進度受阻。疫情早期，我院有202個藥物臨床試驗項目受到疫情影響，其中國際項目39項，國內(nèi)項目163項，占總在研藥物試驗項目31.36%，受影響的項目類別包括注冊類藥物臨床試驗(Investigation New Drug，IND)184項(占總在研IND的36.94%)和研究者發(fā)起臨床試驗(Investigator Initiated Trial，IIT)18項(占在研IIT12.33%)，詳見圖1。分期方面，I期-IV期受疫情影響項目數(shù)分別為65項、55項、79項、3項，其中I期臨床試驗受疫情影響程度最高，達在研總I期項目數(shù)的41.67%，詳見圖2。疫情早期未按方案訪視例次與未按方案給藥例次分別為297次和639次，較去年同期增漲2倍、28倍(詳見圖3)。疫情早期受試者完成門診及住院訪視642例次，方案依從率為40.68%。

2.我院采取的針對性措施

2.1 受試者管理。機構(gòu)與臨床研究團隊在精細化、差異化管理的基礎(chǔ)上，對在研項目受試者進行梳理與妥善安排，采取的措施以保護受試者權(quán)益為宗旨。

(1)預約制返院訪視用藥。與受試者充分溝通，鼓勵有條件者來院訪視，并對其進行細致防護指導。安排受試者進行門診預約隨訪、門診預約取藥；對需住院治療的受試者進行核酸檢測、胸部CT排查，住院期間合理安排病床間隔。

圖1 疫情對項目影響

圖2 處于不同試驗周期項目受影響情況

圖3 疫情對試驗方案執(zhí)行的影響

(2)遠程訪視。針對無法來院的受試者，妥善安排其在當?shù)蒯t(yī)院進行訪視檢查。當?shù)蒯t(yī)院的選擇采取就近原則，優(yōu)先考慮該項目的其他參研中心，其次為有臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院，再次為其他醫(yī)院。研究醫(yī)生通過社交媒體(電子郵件、微信或者傳真)等方式遠程審閱檢查結(jié)果并做好病歷記錄。

(3)遠程給藥。郵寄藥品(Drug Delivery to Patients，DDP)，對于無法來院的口服試驗用藥受試者，研究者通過電話、網(wǎng)絡(luò)查閱受試者檢查、檢驗結(jié)果確認可繼續(xù)用藥后，研究者按照機構(gòu)頒布的《應對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的試驗藥物郵寄發(fā)放標準化操作流程》將試驗藥品寄出給受試者并保留各步驟記錄，受試者寄回所有相關(guān)資料。

(4)更改給藥方式。通過協(xié)商并快速進行方案修訂、倫理審查備案，將靜脈給藥改為同一性質(zhì)藥物的口服方式(如依托泊苷)，減少受試者在院時間，降低感染風險同時保障受試者的治療。

(5)轉(zhuǎn)移受試者。遵守相關(guān)流程，我院研究者與受試者所在地研究中心進行密切聯(lián)系與溝通，將受試者既往治療資料傳輸給當?shù)匮芯恐行?，安排無法來院的受試者在當?shù)匮芯恐行倪M行試驗藥物的靜脈輸注。

(6)互聯(lián)網(wǎng)診療。醫(yī)院于2020年6月底借助“云病歷”系統(tǒng)，開展在線復診業(yè)務。醫(yī)生在線查閱臨床試驗受試者病歷、視頻問診，開具處方，預約檢查檢驗項目。

受試者訪視和治療安排詳見圖4。

圖4 疫情期間受試者訪視和治療安排

2.2 項目管理

(1)遠程立項。我院及時改變工作模式，利用打通內(nèi)外網(wǎng)的CTMS將日常工作由線下轉(zhuǎn)為線上。申辦方或合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)可遠程在線進行項目的立項審核申請。

(2)遠程啟動。疫情期間機構(gòu)與主要研究者根據(jù)項目的緊急程度及風險，酌情采取遠程方式啟動新項目。

3.針對性措施的應用效果。2020年2—7月，我院通過遠程方式進行118項臨床試驗立項，遠程啟動新項目74項，入組148人，疫情期間立項數(shù)、啟動數(shù)、入組數(shù)與2019年2月至7月相比分別下降0.85%、0.97%和602%。截至7月31日全院在研IND和IIT項目數(shù)合計718項，在研受試者3718人。

HIS數(shù)據(jù)顯示，受疫情影響我院2020年2月臨床試驗患者門診及住院人次均明顯下降，在采取針對性措施后，門診及住院人次逐月上升(詳見圖5)。醫(yī)院通過溝通協(xié)調(diào)、遠程訪視、遠程給藥、更改給藥途徑、轉(zhuǎn)移試驗患者等方式保證了3105例次臨床試驗患者訪視或給藥，使臨床試驗方案依從性達到85.24%(表1)。采取針對性措施后疫情中后期我院臨床試驗方案依從率提高，與疫情早期相比差異有統(tǒng)計學意義(p＜0.01)，顯示疫情期間的針對性措施有一定效果。

2020年2—7月我院臨床試驗患者因結(jié)束試驗、疾病進展、副作用較大、延遲給藥超過方案規(guī)定期限、失訪、受試者意愿等原因而出組的總數(shù)為1000人，出組率為26.89%?？ǚ綑z驗顯示雖然2020年疫情期間方案依從率低于2019年同期(p＜0.01)，但疫情期間出組率與2019年同期相比，差異無統(tǒng)計學意義(p=0.964)，提示疫情對臨床試驗方案依從造成影響，但疫情期間及時采取的措施使疫情未對方案整體實施造成較大影響。

圖5 疫情前與疫情期間臨床試驗患者門診和住院情況

表1 試驗受試者訪視情況

討論

新冠肺炎疫情對臨床試驗造成較大沖擊。本研究結(jié)果顯示，疫情早期14天內(nèi)，我院受影響的項目達30%，以IND項目和I—III期臨床試驗為主，其中I期臨床試驗項目受影響最大，主要因為這類臨床試驗需要的現(xiàn)場干預措施較多，用藥和訪視較為密集。抗腫瘤藥物臨床試驗通常需要每1—2周給藥1次，因此疫情早期未按方案給藥的情況較去年同期上升明顯。無法按試驗方案訪視和給藥導致受試者治療效果受到影響，也影響到試驗數(shù)據(jù)的真實性和完整性，進而影響試驗結(jié)果。

美國FDA[8]、歐盟[9]和ACRO(CRO行業(yè)協(xié)會)[10]和我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心[11]均發(fā)布了疫情期間臨床試驗的指導原則，但醫(yī)院仍然存在落地執(zhí)行問題。疫情期間臨床試驗如何動態(tài)化、彈性化管理均考驗臨床試驗機構(gòu)的能力、水平與成熟度。

我院采取遠程立項、遠程啟動等方式，使疫情期間立項數(shù)與啟動項目數(shù)與去年同期基本一致，高于國內(nèi)外其他研究[3]。方案依從率與受試者出組率是評估臨床試驗執(zhí)行情況的重要指標。疫情期間，我院采取了針對性緊急措施使我院疫情中后期受試者試驗方案依從率(89.33%)顯著高于疫情早期(40.68%)，訪視及用藥比例高于國內(nèi)平均水平[2]，但不及去年同期水平，其中遠程訪視和遠程給藥解決約20%受試者訪視與用藥問題。受試者在疫情期間可能會因為交通、隔離等因素限制，超過試驗方案規(guī)定的訪視和用藥期限，或出現(xiàn)失訪、受試者害怕感染等原因而出組，導致出組率增高。疫情期間機構(gòu)與研究者應保持溝通，及時了解和解決受試者面臨的影響訪視與用藥的困難，降低受試者出組率。本研究通過這些方面的努力，使相應的指標與2019年同期相比未出現(xiàn)統(tǒng)計學意義上的差異，顯示我院采取的應對措施有效果。

疫情期間，我院陸續(xù)啟用并實現(xiàn)了臨床試驗的遠程立項、遠程啟動、遠程訪視和遠程給藥。限于技術(shù)原因，疫情期間我院未啟用遠程知情模式，使疫情期間新受試者入組人數(shù)比2019年2—7月入組人數(shù)下降了6倍，需要進一步改進。

結(jié)論

突發(fā)公共衛(wèi)生事件對醫(yī)療機構(gòu)開展臨床試驗造成不利影響，利用信息技術(shù)與受試者保持溝通，通過分層管理、統(tǒng)籌協(xié)調(diào)等積極應對措施，鼓勵受試者在保障自身安全的情況下返院訪視治療。通過遠程立項、遠程啟動、遠程訪視、遠程給藥等方式建立遠程臨床試驗管理模式，盡量保障受試者治療、安全，使醫(yī)院臨床試驗項目正常運行，可為日后突發(fā)公共衛(wèi)生事件臨床試驗管理提供參考和借鑒。此外，疫情期間使用的應急遠程臨床試驗管理模式也可轉(zhuǎn)化為常態(tài)管理方式，在合規(guī)性和智能化方面加以改進，方便受試者參與臨床試驗的同時，減輕受試者參與試驗的間接費用負擔。