胸腺法新聯(lián)合同步放化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及臨床療效的影響

徐勤 蘭美 高珊 繆繼東 宋怡兵

(自貢市第四人民醫(yī)院，四川 自貢 643000)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤〔1〕，對(duì)于中晚期非小細(xì)胞肺癌，同步放化療為目前最主要的治療方法〔2〕，通過同步放化療，可以獲得一定程度的局部控制率并降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能關(guān)系密切，且經(jīng)過放化療后，腫瘤患者的免疫功能會(huì)進(jìn)一步降低，毒副反應(yīng)增加，所以放化療治療時(shí)，提高病人的免疫應(yīng)答在腫瘤的治療中具有重要作用。而胸腺法新是一種通過促進(jìn)T細(xì)胞在胸腺內(nèi)增生、分化、成熟從而改善機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑，臨床上常應(yīng)用為增強(qiáng)腫瘤患者的免疫力〔3,4〕。本文擬報(bào)道胸腺法新在中晚期NSCLC中應(yīng)用對(duì)患者的免疫功能的改變、毒副反應(yīng)及臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1一般材料 依據(jù)2001年中國抗癌協(xié)會(huì)專業(yè)委員會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，選擇2015年1月至2018年12月自貢市第四人民醫(yī)院住院的患者共120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診的中晚期NSCLC，無法手術(shù)的預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上的中晚期NSCLC(Ⅲ～Ⅳ期)患者，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，卡氏(KPS)評(píng)分在60分以上，年齡60～70歲，1 s用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)≥65%，放化療前后均同意進(jìn)行影像學(xué)、T淋巴細(xì)胞亞群等外周血檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過胸部放療者；表皮生長因子受體/間變性淋巴瘤激酶(EGFR/ALK)基因突變者；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；合并肺結(jié)核等疾病者；精神疾病者；病情危重者。共納入病人120例，放療全部完成且至少完成1個(gè)周期化療者納入，按治療方法分為觀察組(同步放化療加胸腺法新聯(lián)合治療)57例和對(duì)照組(同步放化療治療)63例，其中觀察組男30例，女27例；平均年齡64.2歲；腺癌22例，鱗癌35例；腫瘤分期Ⅱ期10例，Ⅲ期47 例；KPS評(píng)分平均67.4分；對(duì)照組男35例，女28例；平均年齡66.9歲;腺癌24例，鱗癌39例；腫瘤分期Ⅱ期12例，Ⅲ期51例；KPS評(píng)分平均69.4分。兩組性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 對(duì)照組采用化療方案為紫杉醇/多西他賽+順鉑/卡鉑(按體表面積計(jì)算劑量，3 w方案)，同步放療(IMRT，模擬定位增強(qiáng)掃描后，掃描圖像傳輸至eclipse放療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)并外擴(kuò)，給予放療劑量60 Gy，采用Varian trilogy直線加速器6 MV X線照射，常規(guī)分割，周圍正常組織給予合理劑量限值)，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加上胸腺法新(胸腺法新1.6 mg 2次/w皮下注射，胸腺法新注射液，規(guī)格1.6 mg/支，海南中和藥業(yè)公司)，胸腺法新從放化療開始一直使用至放化療結(jié)束。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 兩組在放化療前、放化療結(jié)束后1月檢測外周血血常規(guī)、T細(xì)胞亞群的變化，觀察從放化療治療開始至放化療結(jié)束后3月放射性肺炎的發(fā)生率。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)〔5〕評(píng)價(jià)放化療后1個(gè)月臨床獲益率(CBR)，CBR=〔完全緩解(CR)+部分緩解(PR)+疾病穩(wěn)定(SD)〕/〔CR+PR+SD+疾病進(jìn)展(PD)〕×100%。采用WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性不良反應(yīng)表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〔5〕判定藥物的毒副不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ級(jí)。放射性肺炎的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考CTC3.0。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 兩組治療前外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔對(duì)照組(1.55±0.74)×109/L、觀察組(1.65±0.41)×107/L，P>0.05〕，治療前相比，兩組治療后的淋巴細(xì)胞水平均有下降〔對(duì)照組(0.71±0.22)×109/L、觀察組(0.97±0.37)×109/L，P<0.05〕，但治療后觀察組的淋巴細(xì)胞水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2兩組免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前顯著升高(P<0.05)，且較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)；對(duì)照組治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯升高(P<0.05)。治療后觀察組CD8+較治療前明顯下降(P<0.05，P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3兩組間毒副反應(yīng)比較 觀察組與對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制抑制率〔26.32%(15例) vs 36.51%(23例)〕與放射性肺炎發(fā)生率〔5.26%(3例)vs 4.76%(3例)〕比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4兩組臨床獲益率比較 觀察組CBR(82.46%，CR 2例，PR 28例，SD 17例，PD 10例)高于對(duì)照組(74.60%，CR 2例，PR 26例，SD 19例，PD 16例)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

已有研究證實(shí)，與健康人相比，肺癌患者的免疫功能是降低的〔6〕，而放化療會(huì)進(jìn)一步降低患者的免疫功能〔7〕。淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫的重要細(xì)胞，其水平變化反映了機(jī)體的免疫功能〔8〕。放化療可損傷正常的淋巴細(xì)胞導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能發(fā)生異常，而惡性腫瘤患者免疫功能的下降常導(dǎo)致接受放化療的患者預(yù)后不良。因此，臨床常通過調(diào)節(jié)免疫的方法來改善患者的自身免疫功能。

胸腺法新是一種生物細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，其作用機(jī)制可能為：①可調(diào)節(jié)和增強(qiáng)T細(xì)胞在胸腺內(nèi)增殖、分化、成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+比例，②可增強(qiáng)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和抗體應(yīng)答，③增加NK細(xì)胞活性，④增加細(xì)胞因子的分泌，從而增強(qiáng)淋巴細(xì)胞殺傷活性，而有助于非特異性地增加NSCLC患者T淋巴因子受體的水平，促進(jìn)免疫功能的改善與恢復(fù)〔9,10〕。已有文獻(xiàn)報(bào)道，胸腺法新輔助化療治療可以通過直接抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖、促進(jìn)其凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)〔11〕。也有報(bào)道，胸腺法新應(yīng)用于肺癌聯(lián)合化療的患者，有助于增強(qiáng)抗腫瘤的療效，并對(duì)化療后受抑制的免疫功能有一定的恢復(fù)作用〔12〕。而放療的直接殺傷作用還會(huì)引起外周淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少〔13〕，引起細(xì)胞亞群的再分布〔14〕。有報(bào)道指出單純常規(guī)分割放療對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，可能是通過殺死腫瘤細(xì)胞中浸潤的CD8+T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡從而激活了免疫抑制通路〔15〕。楊婧等〔16〕在IMRT對(duì)外周血淋巴細(xì)胞及其亞群變化的影響中觀察到了放療后外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的減少，放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)，打破了免疫平衡，降低機(jī)體的免疫功能。對(duì)于NSCLC，以三維適形為基礎(chǔ)的放療同步聯(lián)合化療〔17〕，能夠提高NSCLC的治療效果，且延長患者生存，是目前中晚期NSCLC的主要治療手段。但是有細(xì)胞毒性的化療藥物和放療對(duì)免疫功能是雙重打擊，因此，放療合并化療會(huì)更加降低機(jī)體的免疫功能，加重毒性反應(yīng)。而黃從秀等〔18〕指出除了放療對(duì)機(jī)體的免疫抑制作用，放療也能夠激活宿主的天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，對(duì)免疫系統(tǒng)還有一定程度調(diào)節(jié)的作用。

本研究結(jié)果提示放化療會(huì)進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫功能。在細(xì)胞免疫中，CD4+T細(xì)胞被認(rèn)為是輔助性T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞為抑制性T細(xì)胞，兩者共同作用維持機(jī)體的T細(xì)胞免疫功能，CD4+T細(xì)胞升高和CD4+/CD8+比值上升表明機(jī)體細(xì)胞免疫功能處于增強(qiáng)狀態(tài)，NK細(xì)胞是固有免疫細(xì)胞，在受到刺激時(shí)快速啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答，可以直接攻擊腫瘤細(xì)胞，NK細(xì)胞比值增加且NK細(xì)胞活性增強(qiáng)有助于維持正常的免疫功能，同時(shí)NK細(xì)胞還介導(dǎo)細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等的產(chǎn)生，進(jìn)而提高抗腫瘤治療的效果。本研究結(jié)果也提示了免疫功能改善的同時(shí)一定程度上提高了抗腫瘤治療效果〔19,20〕。試驗(yàn)結(jié)果與單純化療后對(duì)外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響基本一致，但楊婧等〔16〕觀察到單純放療可引起外周血CD4+T細(xì)胞減少和CD4+/CD8+比值降低的結(jié)論不一致，可能與楊婧入組的病人包括鼻咽癌、直腸癌等多種惡性腫瘤，而非單一的NSCLC。劉靜等〔21〕指出在不同腫瘤及不同劑量不同分割方式下放療對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)可能會(huì)有所不同。在牟安娜〔22〕研究的NSCLC患者IMRT后外周血淋巴細(xì)胞亞群的變化中，發(fā)現(xiàn)治療后CD4+T細(xì)胞數(shù)是增多的，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)論一致，但是本實(shí)驗(yàn)接受的是同步放化療，非單純放療或化療，這是對(duì)免疫功能的雙重打擊，故對(duì)于免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)同步放化療肺癌患者的免疫功能及抗腫瘤治療療效的影響及可能機(jī)制，還需要深入研究。

本研究結(jié)果提示胸腺法新有助于減輕放化療后發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的概率。放射性肺炎的發(fā)生與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，在大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸延杏^察到胸腺肽對(duì)放射性肺損傷的防治作用〔23〕，本實(shí)驗(yàn)中兩組對(duì)比放射性肺炎的發(fā)生無明顯差異，可能與入組例數(shù)較少及放射性肺炎與放療劑量、放射野設(shè)置、肺基礎(chǔ)疾病〔24〕、患者自身肺功能狀態(tài)〔25〕等多種因素有關(guān)〔26〕，尚需進(jìn)一步研究。