肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1、HMGB1、炎癥細胞因子水平及其臨床意義*

鄒蓉

（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，江蘇南通226000）

肺炎是兒童比較常見的感染性疾病，也是導(dǎo)致兒童死亡的主要原因之一。病毒、細菌、支原體、衣原體等感染均可導(dǎo)致肺炎。在嬰幼兒和青少年肺炎患者中，肺炎支原體的感染呈逐年升高的趨勢，當(dāng)患者機體免疫力下降時可引起肺炎支原體肺炎。肺炎主要侵犯肺間質(zhì)、肺泡、終末氣道。肺炎患兒如果沒有得到及時治療容易發(fā)展為重癥肺炎，引起各種并發(fā)癥，甚至死亡[1-2]。炎癥因子在肺炎的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。白細胞介素-1 受體1 型（interleukin-1 receptor type 1,IL-1R1）為一種新的炎癥性疾病細胞因子[3]。高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1）是真核細胞中普遍存在的非組蛋白染色體蛋白，可被釋放到細胞外作為炎癥因子參與機體炎癥反應(yīng)[4]；白細胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、白細胞介素-6 （Interleukin-6,IL-6）、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α,TNF-α）為常用的炎癥細胞因子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[5-7]。本研究探討肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平、相互關(guān)系及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月—2018年12月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科收治的肺炎支原體肺炎患兒90 例作為觀察組，另取同期該院健康體檢兒童90 例作為對照組。觀察組男性41 例，女性49 例；年齡（4.73±2.46）歲；輕型48 例，重型42 例。對照組男性43 例，女性47 例；年齡（4.63±2.54）歲；。兩組年齡、性別構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審批準，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標準及分型、分期

1.2.1 診斷標準及分型兒童肺炎支原體肺炎的診斷標準及輕癥和重癥分型參照《2005年全國小兒社區(qū)獲得性呼吸道感染專題研討會紀要》[8]。診斷標準：①學(xué)齡前期或?qū)W齡期兒童；②急性起病，伴有發(fā)燒及呼吸道癥狀；③胸部X 射線檢查見斑片狀、片狀浸潤性陰影，或間質(zhì)性改變；④血清MPIgM 抗體檢測結(jié)果陽性；⑤咽拭子檢測肺炎支原體核酸陽性。輕型：符合上述診斷標準；重癥在上述基礎(chǔ)上具備以下①～③中的2 條或④、⑤中任一條：①伴明顯呼吸急促，見明顯的吸氣性三凹征；②大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療7 d 影像學(xué)檢查無明顯好轉(zhuǎn)，仍持續(xù)高熱；③影像學(xué)檢查見大片狀實變影；④發(fā)生閉塞性細支氣管炎、胸腔積液、支氣管擴張、肺不張、肺膿腫等并發(fā)癥；⑤發(fā)生肺外并發(fā)癥或低氧血癥。

1.2.2 肺炎支原體肺炎分期急性期：發(fā)病1 周內(nèi)，未經(jīng)抗生素、糖皮質(zhì)激素等治療者；恢復(fù)期：發(fā)病2～3 周，癥狀和體征明顯緩解，X 射線檢查顯示病灶消失或明顯吸收者。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準年齡1～12 歲，病程＜14 d，符合支原體肺炎的診斷標準[8]且病史資料完整。

1.3.2 排除標準合并細菌感染、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、肺栓塞、肝病、免疫功能異常、近期服用糖皮質(zhì)激素、外院轉(zhuǎn)入或中途轉(zhuǎn)院者。

1.4 方法

抽取對照組兒童體檢當(dāng)日空腹靜脈血、觀察組患兒就診當(dāng)日或次日和治療1 周后空腹靜脈血，離心留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；相關(guān)性分析用Pearson 法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

觀察組與對照組兒童血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表1。

表1 兩組兒童血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （n=90，±s）

表1 兩組兒童血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （n=90，±s）

組別對照組觀察組t 值P 值IL-1R1/（×10-6 ng/ml）0.17±0.06 0.79±0.08 58.818 0.000 HMGB1/（×10-6 ng/ml）286.16±37.49 946.15±47.18 103.901 0.000 IL-1β/（×10-9 pg/ml）6.74±2.38 22.16±3.47 34.766 0.000 IL-6/（×10-9 pg/ml）9.47±3.18 64.72±5.76 79.664 0.000 TNF-α/（×10-9 pg/ml）6.97±2.12 27.16±3.61 45.752 0.000

2.2 輕癥與重癥患兒血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

輕癥與重癥患兒血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），重癥患兒高于輕癥患兒。見表2。

表2 輕癥與重癥患兒血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （±s）

表2 輕癥與重癥患兒血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （±s）

組別輕癥重癥t 值P 值n 48 42 IL-1R1/（×10-6 ng/ml）0.57±0.07 0.88±0.11 16.149 0.000 HMGB1/（×10-6 ng/ml）648.47±43.25 1 121.37±51.24 47.478 0.000 IL-1β/（×10-9 pg/ml）17.36±3.24 26.85±3.53 13.295 0.000 IL-6/（×10-9 pg/ml）46.52±4.76 73.15±6.04 23.365 0.000 TNF-α/（×10-9 pg/ml）18.95±4.36 36.74±4.79 18.542 0.000

2.3 輕癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

輕癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），輕癥患兒恢復(fù)期低于急性期。見表3。

表3 輕癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （n=48，±s）

表3 輕癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （n=48，±s）

組別急性期恢復(fù)期t 值P 值IL-1R1/（×10-6 ng/ml）0.57±0.07 0.24±0.08 14.289 0.000 HMGB1/（×10-6 ng/ml）648.47±43.25 352.78±46.54 17.919 0.000 IL-1β/（×10-9 pg/ml）17.36±3.24 8.35±2.17 20.123 0.000 IL-6/（×10-9 pg/ml）46.52±4.76 13.53±3.37 16.035 0.000 TNF-α/（×10-9 pg/ml）18.95±4.36 7.46±3.54 12.562 0.000

2.4 重癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

重癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），重癥患兒恢復(fù)期低于急性期。見表4。

表4 重癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （n=42，±s）

表4 重癥患兒急性期與恢復(fù)期血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 （n=42，±s）

組別急性期恢復(fù)期t 值P 值IL-1R1/（×10-6 ng/ml）0.88±0.11 0.33±0.09 14.852 0.000 HMGB1/（×10-6 ng/ml）1121.37±51.24 374.16±48.79 37.647 0.000 IL-1β/（×10-9 pg/ml）26.85±3.53 9.42±2.22 20.316 0.000 IL-6/（×10-9 pg/ml）73.15±6.04 14.69±3.85 20.336 0.000 TNF-α/（×10-9 pg/ml）36.74±4.79 8.41±3.68 21.802 0.000

2.5 肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1、HMGB1與IL-1β、IL-6、TNF-α的相關(guān)性

肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1 與IL-1β、IL-6 和TNF-α 呈正相關(guān)（P＜0.05）；肺炎支原體肺炎患兒血清HMGB1 與IL-1β、IL-6 和TNF-α 呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表5。

表5 肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1、HMGB1與IL-1β、IL-6、TNF-α的相關(guān)性

3 討論

肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎中常見的病原體之一，在各個年齡段均普遍存在，以學(xué)齡前和學(xué)齡期最多見[8-9]。肺炎支原體肺炎的發(fā)病機制復(fù)雜，其中免疫學(xué)機制在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用。肺炎支原體肺炎的免疫學(xué)機制主要有T 細胞亞群失調(diào)、體液免疫紊亂、細胞因子表達異常等[10]。肺炎支原體感染導(dǎo)致的肺炎多數(shù)病情較輕，為自限性或用大環(huán)內(nèi)酯類治療后迅速好轉(zhuǎn)；部分肺炎支原體肺炎患兒起病急，病情比較嚴重，可累及消化、血液、神經(jīng)、心血管等多個系統(tǒng)，甚至導(dǎo)致患兒死亡[11]。

炎癥反應(yīng)在肺炎支原體肺炎發(fā)病中發(fā)揮重要作用。IL-1 是調(diào)節(jié)人體炎癥和免疫反應(yīng)的主要因子之一，IL-1R1 是IL-1 家族激活其結(jié)合的炎癥細胞因子的先天免疫應(yīng)答初始成員，細胞因子失調(diào)可引起免疫細胞活化，從而導(dǎo)致自身炎癥性疾病[12]；IL-1R1 可調(diào)節(jié)炎癥信號通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是一種新的炎癥因子[13]。HMGB1 在真核細胞中廣泛存在，可參與基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、DNA重組、穩(wěn)定和修復(fù)核小體結(jié)構(gòu)等，還可作為核蛋白在組織細胞中高表達[14]；HMGB1 被釋放到細胞外，可作為一種晚期炎癥因子、促炎細胞趨化因子、血管黏附分子及多種炎癥細胞因子，其相互作用參與炎癥反應(yīng)，在肺炎、腫瘤、創(chuàng)傷、膿毒癥等多種疾病中發(fā)揮重要作用[15]。IL-1β 是一種具有中樞和外周神經(jīng)雙重來源的炎癥因子，可由巨噬細胞炎癥蛋白1、IL-8 等多種炎癥細胞因子產(chǎn)生和釋放，在炎癥反應(yīng)性疾病患者體內(nèi)升高[16-17]。IL-6 是由活化的成纖維細胞和T 細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性，是一種促炎因子，具有催化和放大炎癥反應(yīng)的作用[18]。IL-6 水平的高低可反映細胞組織受損的嚴重程度，為臨床急、慢性炎癥診斷的血清學(xué)標志物[19]。TNF-α 是由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，與感染及炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[20]。TNF-α 具有比較廣泛的生物學(xué)活性，在炎癥介質(zhì)合成和釋放、補體激活、中性粒細胞聚集等生理過程中發(fā)揮重要作用，是重要的促炎因子[21]。

在兒童肺炎支原體肺炎的發(fā)病過程中，炎癥因子和機體防御機制發(fā)揮重要作用。嬰幼兒因機體免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，肺炎支原體侵入患兒下呼吸道可激活大量炎癥細胞因子，其相互作用可導(dǎo)致病情進一步加重。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平升高；重癥患兒血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平升高更顯著；隨著病情的緩解，血清IL-1R1、HMGB1、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平逐漸下降；肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1、HMGB1 均與IL-1β、IL-6、TNF-α 呈正相關(guān)。上述結(jié)果表明肺炎支原體肺炎患者血清IL-1R1、HMGB1 及炎癥細胞因子水平升高，IL-1R1、HMGB1 可能與炎癥細胞因子相互作用，參與肺炎支原體肺炎的發(fā)病過程，且與病情嚴重程度密切相關(guān)。

綜上所述，肺炎支原體肺炎患兒血清IL-1R1、HMGB1 及炎癥細胞因子水平升高，檢測血清IL-1R1、HMGB1 及炎癥細胞因子水平有助于了解病情嚴重程度。