血清瘦素/脂聯(lián)素在首發(fā)精神分裂癥治療前后的變化及與療效的相關(guān)性

蔣秀蘭，戴福強(qiáng)，胡康

（皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院精神科，安徽宿州234000）

精神分裂癥是一種臨床癥狀復(fù)雜、可由多種因素引發(fā)的重性精神類疾病，患者通常伴隨認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者及其親屬的生活質(zhì)量[1]。此外，由于需長(zhǎng)期服用抗精神病類藥物，患者并發(fā)藥源性肥胖、糖尿病及冠狀動(dòng)脈性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，同時(shí)還可引起焦慮、悲觀等消極心理情緒。瘦素（LEP） 和脂聯(lián)素（APN） 的比值（L/A）最開(kāi)始應(yīng)用于評(píng)估胰島素抵抗水平[2]。后有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)EP 和APN 參與了腦部能量代謝的調(diào)節(jié)，并與認(rèn)知功能、神經(jīng)退化等密切相關(guān)[3-4]。另有研究表明，精神分裂癥患者長(zhǎng)期服用的抗精神病類藥物如利培酮、氯丙嗪等，對(duì)腦部能量代謝具有潛在影響。因此，本研究通過(guò)觀察患者服用利培酮用于精神分裂癥治療前后血清中LEP、APN 及L/A 的變化，探析其與精神分裂癥病情變化及陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月于皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院收治的精神分裂癥患者100 例作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5 版）》[5]確診為精神分裂癥；②均為首次發(fā)作，且未接受過(guò)任何藥物治療；③年齡≤73 歲；④患者間不存在親屬關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重慢性病者；②患有其他類型精神疾病者；③合并惡性腫瘤者。另選擇同期健康志愿者50 例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)精神類疾病；②無(wú)精神類疾病家族遺傳史；③年齡20～50 歲。觀察組男性49 例，女性51 例，平均年齡（38.52±2.45）歲，平均體重指數(shù)（body mass index,BMI）（23.10±1.04）kg/m2；平均腰臀比指數(shù)（waist-to-hip ratio,WHR）（0.86±0.06）。對(duì)照組男性25 例，女性25 例；平均年齡（37.17±3.15）歲，平均BMI（22.80±1.21）kg/m2；平均WHR（0.85±0.04）。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集研究對(duì)象一般資料，包括姓名、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍、受教育年限等，同時(shí)計(jì)算患者的BMI 及WHR。

1.2.2 藥物治療觀察組患者服用利培酮片（西安楊森制藥有限公司，規(guī)格：1 mg/片）進(jìn)行治療，日劑量由主治及以上醫(yī)師根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整，最大日劑量≤5 mg，治療4 周。若治療期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，由醫(yī)師根據(jù)具體情況進(jìn)行處理[6]。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)照組在入組第2 天、觀察組在治療前及治療4 周后的次日，抽取空腹靜脈血5 ml，分離血清，于-20℃冰箱冷凍保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清LEP 和APN 的表達(dá)水平，全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀購(gòu)自美國(guó)Rayto 公司，試劑盒購(gòu)自上海西塘生物有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明完成檢測(cè)，并計(jì)算L/A。

1.2.4 療效評(píng)估觀察組患者在治療前后分別使用PANSS 評(píng)分。PNASS 量表是評(píng)測(cè)精神分裂癥嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)，患者從無(wú)癥狀到極重度癥狀分為7 級(jí)，分別對(duì)應(yīng)1～7 分。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①基本痊愈，與治療前相比，治療后PANSS 評(píng)分減分≥75%；②顯著進(jìn)步，減分50%～＜75%；③進(jìn)步，減分25%～＜50%；④無(wú)效，減分＜25%[7]。由2 位主治或以上醫(yī)師進(jìn)行雙盲法評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較

兩組治療前LEP、APN、L/A、BMI 及WHR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療前后LEP、APN、L/A、BMI 及WHR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后LEP、L/A、BMI 及WHR 較治療前升高，APN 較治療前降低。見(jiàn)表1、2。

表1 兩組治療前LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （±s）

表1 兩組治療前LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （±s）

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值n 50 100 LEP/（μg/L）4.35±1.62 4.53±1.40 0.704 0.483 APN/（mg/L）17.21±1.46 16.99±1.33 0.924 0.357 L/A 0.25±0.03 0.26±0.04 1.715 0.089 BMI/（kg/m2）22.8±1.21 23.1±1.04 1.576 0.117 WHR 0.85±0.04 0.86±0.06 1.213 0.227

表2 觀察組治療前后LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （n=100，±s）

表2 觀察組治療前后LEP、APN、L/A、BMI及WHR比較 （n=100，±s）

時(shí)間治療前治療后t值P值LEP/（μg/L）4.53±1.40 8.36±2.03 15.532 0.000 APN/（mg/L）16.99±1.33 9.03±0.65 59.521 0.000 L/A 0.26±0.04 0.93±0.14 46.016 0.000 BMI/（kg/m2）23.1±1.04 26.4±1.78 14.02 0.000 WHR 0.86±0.06 0.94±0.11 6.385 0.000

2.2 觀察組治療前后PANSS評(píng)分比較

觀察組治療前后PANSS 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后較治療前低。見(jiàn)表3。

表3 觀察組治療前后PANSS評(píng)分比較 （n=100，±s）

表3 觀察組治療前后PANSS評(píng)分比較 （n=100，±s）

時(shí)間治療前治療后t值P值陽(yáng)性癥狀得分27.32±6.57 13.38±3.25 19.023 0.000陰性癥狀得分19.76±3.25 12.54±2.81 16.292 0.000一般病理得分38.24±333 23.36±3.76 29.634 0.000總分85.32±9.87 49.28±9.51 26.295 0.000

2.3 相關(guān)性分析

LEP 與PANSS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.260，P=0.009），APN 與PANSS 呈正相關(guān)（r=0.340，P=0.015），L/A 與PANSS 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.690，P=0.000），BMI 與WHR 呈正相關(guān)（r=0.430，P=0.000）。

3 討論

精神分裂癥是精神科常見(jiàn)的疾病，不僅影響患者的身心健康，也為患者的家庭和社會(huì)造成威脅[8]。美國(guó)食品藥品管理局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，長(zhǎng)期服用抗精神病類藥物會(huì)導(dǎo)致50%以上的患者體重增加[9]。其中利培酮、氯丙嗪、氯氨平等作用于腦內(nèi)多巴胺受體的藥物，在增加體重的同時(shí)還可激活LEP基因，從而增加LEP 分泌。負(fù)反饋調(diào)節(jié)胰島素脂肪組織信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)刺激大腦皮質(zhì)，增加能量代謝。然而，雖然LEP 分泌增加，但患者仍較難控制住體重的增長(zhǎng)，提示長(zhǎng)期服用該類藥物可能產(chǎn)生LEP 抵抗。同時(shí)高LEP 表達(dá)也可影響腦皮質(zhì)代謝，能對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能存在潛在影響。

LEP 是由脂肪細(xì)胞分泌的因子之一，可作為調(diào)節(jié)因子參與機(jī)體日常的脂肪和能量代謝，也可引起精神病患者的代謝紊亂。LEP 可以通過(guò)多巴胺等遞質(zhì)作用于下丘腦，調(diào)節(jié)體重的變化[10-11]。本研究患者經(jīng)利培酮治療后血清中LEP 水平增高，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[4]。這一現(xiàn)象可能與多巴胺受體有關(guān)。但是有學(xué)者的報(bào)道指出血清中LEP 增加并不能扼制精神分裂患者體重增長(zhǎng)的趨勢(shì)，原因是長(zhǎng)期服用的患者可能存在LEP 抵抗[4]。目前已有研究證明，LEP 可影響大腦的多個(gè)區(qū)域，在學(xué)習(xí)、認(rèn)知能力等方面起重要作用。李遠(yuǎn)等[12]研究提示LEP 與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)。本研究中同樣顯示，LEP 與衡量患者精神狀態(tài)的PANSS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

APN 是一種特異性脂源性蛋白質(zhì)，可與LEP 聯(lián)合作用于體內(nèi)脂肪代謝過(guò)程[13]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證明其與肥胖癥、糖尿病及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑燃膊〉陌l(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。金婷等[14]和XU 等[15]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清中APN 水平也與神經(jīng)退化性疾病相關(guān)。本研究結(jié)果中，精神分裂癥患者在治療4 周后，血清中APN 下降。有學(xué)者提出APN 的低表達(dá)與認(rèn)知功能障礙存在一定的相關(guān)性[12]。

LEP 和APN 作為重要的脂肪類激素，兩者相互作用，維持機(jī)體正常代謝。由于兩者功能的相關(guān)性，國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究探析L/A 在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用。有研究證明L/A 對(duì)腦卒中患者的預(yù)后、2 型糖尿病患者、代謝綜合癥及冠心病等多種疾病中有一定的影響[16-18]。L/A 越高即機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，會(huì)加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)動(dòng)脈硬化。GORSKA-CIEBIADA 等[10]在研究糖尿病合并早期認(rèn)知障礙的患者時(shí)提出，LEP 的高表達(dá)、APN 低表達(dá)與患者的認(rèn)知功能有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)治療后L/A 較治療前增高，L/A 與PANSS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，且相關(guān)性高于血清中LEP 和APN 水平。L/A 的增高可能會(huì)引起類似于胰島素抵抗（insulin resistance,IR）的炎癥反應(yīng)，IR 水平的升高可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生異常代謝，而人腦海馬體和下丘腦區(qū)存在大量胰島素受體，因此IR 將會(huì)導(dǎo)致腦部代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腦神經(jīng)功能受損。

本文主要存在兩點(diǎn)不足：①既往文獻(xiàn)報(bào)道抗精神病藥物對(duì)LEP 的影響受個(gè)體差異較大，但受限于單中心研究設(shè)計(jì)，樣本量相對(duì)較小，因此結(jié)果可能存在偏倚，期待更多學(xué)者能夠一同開(kāi)展多中心研究進(jìn)一步論證二者關(guān)聯(lián)。②抗精神病藥物對(duì)LEP 和APN 的表達(dá)影響可能存在劑量依賴關(guān)系，而本文缺少對(duì)不同劑量患者的亞組分析。深入解析使用抗精神病藥物劑量與潛在認(rèn)知損害的關(guān)聯(lián)，將有助于改進(jìn)抗精神病藥物的治療方案，為后續(xù)研究留下可能的方向。