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    羥丙甲纖維素空心膠囊對(duì)制劑溶出的影響因素研究

    2021-07-06 11:11:58劉松林劉國(guó)攀王愛(ài)東
    化工設(shè)計(jì)通訊 2021年6期
    關(guān)鍵詞:溶出度時(shí)限空心

    劉松林,劉國(guó)攀,王愛(ài)東*

    (1.安徽黃山膠囊股份有限公司,安徽旌德 242600;2.香港城市大學(xué),中國(guó)香港 999077;3.黃山學(xué)院,安徽黃山 245041)

    膠囊劑是一種重要的固體制劑,膠囊劑的載體是空心膠囊,2020版《中國(guó)藥典》登載四種空心膠囊的囊材,除傳統(tǒng)明膠空心膠囊外,還有羥丙甲纖維素空心膠囊、普魯蘭多糖空心膠囊和羥丙基淀粉空心膠囊[1]。目前市場(chǎng)上絕大部分空心膠囊都是用明膠為原料生產(chǎn)的,明膠囊材自生有凍點(diǎn),溶于熱水等特性,因此在生產(chǎn)空心膠囊時(shí),不需要加凝膠劑,膠液在膠囊模具上就能凝固成型,通過(guò)烘干、脫模、切割和套合形成空心膠囊。而能成膜的材料中如果自身沒(méi)有凍點(diǎn),膠液在模具上不能凝固,因此必須加凝膠劑和助凝劑,使模具蘸膠后,膠液在模具上凝固成型。

    近幾年羥丙甲纖維素空心膠囊的市場(chǎng)占有率持續(xù)上升,羥丙甲纖維素空心膠囊的配方和生產(chǎn)工藝也在不斷改進(jìn),市場(chǎng)上出現(xiàn)不加凝膠劑和助凝劑的新型羥丙甲纖維素膠囊[2]。為了研究不同處方和工藝的羥丙甲基空心膠囊崩解和溶出的差別,選擇四種不同的處方和工藝產(chǎn)品樣品1~樣品4,考察其在四種介質(zhì)中的溶出度曲線(xiàn)和崩解時(shí)限。通過(guò)四種溶出曲線(xiàn)來(lái)做基礎(chǔ)研究。因此分別從空心膠囊的崩解時(shí)限和膠囊制劑的溶出率兩個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行檢測(cè):對(duì)每種介質(zhì)的影響因素的檢測(cè),通過(guò)檢測(cè)數(shù)據(jù)分析,找出羥丙甲纖維素空心膠囊的崩解時(shí)限及膠囊制劑與不同介質(zhì)之間的關(guān)系,為了降低羥丙甲纖維素膠囊制劑帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),在做膠囊劑一致性評(píng)價(jià)需要的工藝或處方對(duì)藥物相容性是否產(chǎn)生負(fù)面影響,為相關(guān)研究人員供參考。

    1 實(shí)驗(yàn)方法

    1.1 崩解時(shí)限和溶出度檢測(cè)溶劑配制

    崩解時(shí)限和溶出度檢測(cè)要求在四種介質(zhì)中進(jìn)行對(duì)比分析,方法按《中國(guó)藥典》2020版(0921)崩解時(shí)限檢查法[2]檢測(cè)及以阿莫西林為代表制劑檢測(cè)溶出檢測(cè)(通則 0931第一法)[3]。

    四種介質(zhì)分別是:

    ①pH為1.2 溶液:取鹽酸9mL加水至1 000mL,搖勻后既得pH為1.2水溶液。

    ②pH為4.5醋酸-醋酸銨緩沖液:取醋酸銨7.7g,加水50mL 溶解后,加冰醋酸6mL與適量的水配成100mL,即得pH為4.5 醋酸-醋酸銨緩沖溶液。

    ③水:通過(guò)本品為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水,不含任何添加劑。

    ④pH為6.8磷酸鹽緩沖液(含胰酶):取磷酸二氫鉀6.8g,加水500mL使溶解,用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.8,另取胰酶10g,加水適量使溶解,將兩液混合后加水稀釋 至1 000mL,即得pH為6.8含胰酶磷酸鹽緩沖溶液。

    1.2 崩解時(shí)限檢測(cè)方法

    崩解是指在規(guī)定的時(shí)間內(nèi),口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒,除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外,應(yīng)全部通過(guò)篩網(wǎng)。羥丙甲纖維素空心膠囊作為固體口服制劑崩解時(shí)限是關(guān)鍵性的質(zhì)量指標(biāo),它直接影響膠囊劑在人體胃部的崩開(kāi)時(shí)間及人體吸收的生物利用度。檢測(cè)方法取羥丙甲纖維素空心膠囊6粒,裝滿(mǎn)滑石粉,照崩解時(shí)限檢查法(通則0921)膠囊劑項(xiàng)下的方法,在全自動(dòng)崩解儀上加擋板進(jìn)行檢查,各粒均應(yīng)在10min內(nèi)全部崩解。

    1.3 溶出度與釋放度檢測(cè)方法

    以阿莫西林藥粉0.25g填充膠囊,按照溶出度與釋放度測(cè)定法(通則 0931第一法),以水900mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100r/min,經(jīng)45min時(shí),在溶出取樣收集系統(tǒng)取溶液適量,濾過(guò),精密量取續(xù)濾液適量,用水定量稀釋制成每1mL中約含阿莫西林(按C16H19N3O5S 計(jì))130μg 的溶液,按紫外-可見(jiàn)分光光度法(通則0401),波長(zhǎng)調(diào)整至272nm處測(cè)定吸光度;另取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物,混合均勻,精密稱(chēng)取適量(約相當(dāng)于平均裝量),按標(biāo)示量加水溶解并定量稀釋制成每1mL中約含130μg的溶液,濾過(guò),取續(xù)濾液,作為對(duì)照溶液,同法測(cè)定,計(jì)算每粒的溶出量,限度為80%為合格。

    1.4 儀器

    XSE204電子天平(梅特勒–托利多上海儀器有限公司;NDJ-5ST旋轉(zhuǎn)氏黏度計(jì)(上海尼潤(rùn)智能科技有限公司);ZB-3A全自動(dòng)崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);RC808D溶出試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司),RZQ-8K溶出取樣收集系統(tǒng)(天津市天大天發(fā)科技有限公司);752紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(上海菁華科技儀器有限公司)。

    1.5 試劑

    滑石粉(藥用級(jí),上海奉賢八字石粉廠(chǎng)),阿莫西林藥粉(規(guī)格0.25g,批號(hào)20190302,山東淄博新達(dá)制藥有限公司),鹽酸(分析純,西隴科學(xué)股份有限公司),醋酸銨(分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),冰醋酸(分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),磷酸二氫鉀(分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),氫氧化鈉(分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),胰酶(分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)等。

    1.6 實(shí)驗(yàn)用羥丙甲纖維素空心膠囊

    根據(jù)市售的處方和工藝不同,遴選具有代表性的四種膠囊,膠囊型號(hào)選型均是2#,分別充填滑石粉和阿莫西林藥粉。四種羥丙甲纖維素空心膠囊其工藝和處方分別是:

    樣品1是傳統(tǒng)的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[4],先把羥丙甲纖維素按1∶4加純化水加熱溶解,用卡拉膠為凝膠劑,按一定的比例稱(chēng)取卡拉膠,把卡拉膠加水高溫溶解,溶解好的卡拉膠再加到羥丙甲纖維素溶液內(nèi),邊加邊攪拌,為提高溶液的固化作用,再按一定比例添加助凝劑,使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型,再烘干脫模切割套合形成空心膠囊(批號(hào)190815,全透明2#膠囊)。

    樣品2是傳統(tǒng)的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[5],先把羥丙甲纖維素按1∶4加純化水加熱溶解,用結(jié)冷膠為凝膠劑,按一定的比例稱(chēng)取結(jié)冷膠,把結(jié)冷膠加水高溫溶解,溶解好的結(jié)冷膠再加到羥丙甲纖維素溶液內(nèi),邊加邊攪拌,為提高溶液的固化作用,再按一定比例添加助凝劑,使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型,再烘干脫模切割套合形成空心膠囊(批號(hào)191025果綠淺綠2#膠囊)。

    樣品3是一種新型的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[6-7],不用卡拉膠或結(jié)能膠為凝膠劑,不加助凝劑,通過(guò)羥丙甲纖維素的熱凝溫度的特性,采取特殊工藝處理使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型,再烘干脫模切割套合形成空心膠囊(法國(guó)產(chǎn),批號(hào)是200521全乳白2#膠囊)。

    樣品4是一種新型的羥丙甲纖維素空心膠囊處方和工藝[8],不用卡拉膠或結(jié)能膠為凝膠劑,不加助凝劑,是通過(guò)羥丙甲纖維素能溶于丙酮和水,乙醇和水的特性,采取特殊工藝處理使羥丙甲纖維素溶液能在膠囊模具上凝固成型,再烘干脫模切割套合形成空心膠囊(黃山膠囊專(zhuān)利產(chǎn)品,RD200930全乳白2#膠囊)。

    2 檢測(cè)項(xiàng)目

    2.1 裝量差異

    按2#羥丙甲纖維素空心膠囊內(nèi)容物的裝量一致進(jìn)行檢測(cè);內(nèi)容物按藥典規(guī)定選滑石粉,四種膠囊均充填0.5g/粒,充填阿莫西林藥粉按市售0.25g/粒規(guī)格。每粒膠囊充填后放在XSE204電子天平上進(jìn)行稱(chēng)重,按2020版藥典規(guī)定裝量在0.3g以上允許±10%,0.3g以下允許在±7.5%的范圍稱(chēng)重。

    2.2 崩解時(shí)限檢測(cè)

    取上述已裝好滑石粉膠囊6粒,按照崩解時(shí)限檢查法(通則0921)膠囊劑項(xiàng)下的方法,在全自動(dòng)崩解儀上加擋板進(jìn)行檢查,各粒均應(yīng)在15min內(nèi)全部崩解。

    2.3 溶出度與釋放度檢測(cè)

    以阿莫西林藥粉0.25g填充膠囊,按溶出度與釋放度測(cè)定法(通則 0931第一法),在四種溶出介質(zhì),在900mL中分別檢測(cè),轉(zhuǎn)速為100r/min,經(jīng)45min時(shí),在溶出取樣收集系統(tǒng)取溶液適量,濾過(guò),精密量取續(xù)濾液適量,用水定量稀釋制成每1mL中約含阿莫西林(按C16H19N3O5S 計(jì))130μg 的溶液,照紫外-可見(jiàn)分光光度法(通則0401),波長(zhǎng)調(diào)整至272nm處測(cè)定吸光度;另取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物,混合均勻,精密稱(chēng)取適量(約相當(dāng)于平均裝量),按標(biāo)示量加水溶解并定量稀釋制成每1mL中約含130μg的溶液,濾過(guò),取續(xù)濾液,作為對(duì)照溶液,同法測(cè)定,計(jì)算每粒的溶出量。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 處方不同和工藝不同對(duì)崩解時(shí)限影響

    裝滑石粉按《中國(guó)藥典》2020版0921 崩解時(shí)限檢查法檢測(cè),以6粒為一組,檢測(cè)3次,并以破殼和全部溶化來(lái)統(tǒng)計(jì)時(shí)間(時(shí)間折算為分鐘),其結(jié)果不一樣。樣品1在pH為6.8破殼和溶化時(shí)間長(zhǎng),樣品2在pH為1.2破殼和溶化時(shí)間長(zhǎng)。但樣品3和樣品4在四種溶出介質(zhì)中溶出比較快,具體的數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

    表1 處方和工藝不同的膠囊在不同的介質(zhì)破殼和溶化時(shí)間檢測(cè)數(shù)據(jù) (x-±SD n=3)

    如圖1 所示,樣品1 在pH為6.8介質(zhì)中破殼時(shí)間超過(guò)15min,不合格,樣品2在pH為1.2介質(zhì)中破殼時(shí)間超過(guò)15min,也不合格,其余樣品在不同介質(zhì)中均合格。

    圖1 膠囊在不同介質(zhì)中破殼時(shí)間

    膠囊在不同介質(zhì)中的溶化時(shí)間如圖2所示,和破殼時(shí)間趨勢(shì)一致,樣品1在pH為6.8介質(zhì)和樣品2在pH為1.2介質(zhì)中超過(guò)15min,不合格,樣品3和樣品4在四種介質(zhì)中破殼時(shí)間均合格。

    圖2 膠囊在不同介質(zhì)中溶化時(shí)間

    3.2 處方不同和工藝不同對(duì)溶出度影響

    裝阿莫西林藥粉按《中國(guó)藥典》2020版照溶出度與釋放度測(cè)定法(通則0931第一法),每組6粒,檢測(cè)3組,并對(duì)照計(jì)算溶出率來(lái)統(tǒng)計(jì)時(shí)間。樣品1在pH為6.8溶出率低,偏差大,不合格,樣品2在pH為1.2溶出率低,偏差大,不合格。但樣品3和樣品4在四種溶出介質(zhì)中溶出都在90%以上并且偏差小,具體的數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

    表2 處方和工藝不同的膠囊在不同介質(zhì)溶出率變化(±SD n=3)

    樣品1在pH為6.8介質(zhì)中溶出度為40.2%,樣品2在pH為1.2介質(zhì)中溶出度32.8%,不合格,樣品3和樣品4 在四種介質(zhì)中溶出度均合格。說(shuō)明凝膠劑和工藝技術(shù)對(duì)羥丙甲空心膠囊的溶出度和崩解時(shí)限均有影響。

    4 結(jié)論

    通過(guò)研究不同工藝和處方的羥丙甲空心膠囊在不同介質(zhì)中的崩解時(shí)限和溶出度,發(fā)現(xiàn)使用卡拉膠為凝膠劑和使用結(jié)冷膠作為凝膠劑的膠囊空心膠囊樣品1和空心膠囊樣品2分別在pH為6.8和pH為1.2崩解和溶化慢,不能滿(mǎn)足藥典規(guī)定。而沒(méi)有使用結(jié)冷劑和凝膠劑的經(jīng)過(guò)特殊工藝處理的空心膠囊樣品3 和空心膠囊樣品4在崩解時(shí)限和溶出度方面符合藥典規(guī)定。通過(guò)對(duì)影響羥丙甲空心膠囊崩解時(shí)限和膠囊劑溶出的主要因素分析,對(duì)破解羥丙甲纖維素空心膠囊的處方和工藝及不同的處方和工藝所帶來(lái)的崩解及溶出的影響,對(duì)藥企的新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和仿制藥的一致性評(píng)價(jià)有一定的參考價(jià)值。

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