MRI術(shù)前鑒別診斷腸型和胰膽管型壺腹周圍癌的價(jià)值研究

祝瓊潔，張 冰，黎 琪，何 健，嚴(yán)陳晨*

1南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，2病理科，3核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210008

壺腹周圍癌（periampullary carcinoma，PAC）是指發(fā)生在十二指腸大乳頭周圍2 cm 范圍內(nèi)的惡性腫瘤。傳統(tǒng)的分類方法依據(jù)腫瘤的起源部位將PAC分為以下4種類型：起源于Vater壺腹本身的壺腹癌，起源于十二指腸的十二指腸癌，起源于膽總管遠(yuǎn)端的膽管癌以及起源于胰頭和/或鉤突部的胰腺癌。近年來基于組織學(xué)和分子特征的新型分型方法將PAC 分為以胰膽管型和腸型為主的兩種病理亞型［1］。臨床研究表明，腸型PAC 的預(yù)后要明顯好于胰膽管型，PAC 的病理亞型可以作為判斷預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)［2-3］。此外，這兩種亞型對(duì)不同化療方案的反應(yīng)不同，胰膽管型PAC治療相似于胰膽管癌，可以從吉西他濱化療中獲益，而腸型患者主要從5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療中獲益［4］。因此相對(duì)于傳統(tǒng)分型，新的病理亞型分型對(duì)PAC預(yù)后的判斷和臨床治療方案的制訂都具有重要意義。

現(xiàn)階段，PAC 病理亞型的診斷主要依靠術(shù)后病理，而一些晚期患者可能無法通過手術(shù)切除取得病理組織。內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）可以直接觀察十二指腸內(nèi)側(cè)壁和壺腹乳頭區(qū)，并可切開十二指腸乳頭進(jìn)行活組織檢查，對(duì)PAC的診斷具有較高的敏感性和特異性，然而由于腫瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，活檢取到的有限組織并不能代表腫瘤的整體狀態(tài)。另外因其為有創(chuàng)的介入式檢查，術(shù)中存在發(fā)生多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而限制了ERCP 在臨床診斷中的應(yīng)用［5］。因此需要一種無創(chuàng)的術(shù)前診斷方法來鑒別PAC病理亞型。

影像學(xué)檢查作為臨床普遍應(yīng)用的一種術(shù)前檢查手段，目前有多種成像技術(shù)用于Vater壺腹及其周圍組織的顯示。常規(guī)超聲檢查（ultrasongraphy，US）因無創(chuàng)、簡便、高效、經(jīng)濟(jì)而成為PAC的首選檢查方法，但因受腹壁脂肪及腸道內(nèi)氣體的干擾，US 對(duì)壺腹區(qū)病變顯示欠佳，只能作為黃疸待查或可疑壺腹區(qū)病例的初篩檢查手段［6］。計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）是診斷PAC的常用方法，具有掃描速度快、層面薄、可以進(jìn)行多期增強(qiáng)掃描及圖像后處理的優(yōu)勢(shì)，有助于準(zhǔn)確地顯示腫瘤的形態(tài)、強(qiáng)化特點(diǎn)、周圍臟器及血管的侵犯情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等，但CT 檢查具有放射性，對(duì)病灶檢出的敏感性低于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）［7］。MRI 有良好的軟組織對(duì)比度和無電離輻射［8］，磁共振胰膽管水成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可以直觀清楚地顯示胰膽管全貌、擴(kuò)張及梗阻的部位，使得磁共振多模態(tài)成像成為評(píng)價(jià)PAC的主要手段［9］。但目前術(shù)前應(yīng)用MRI 來鑒別診斷PAC 新型病理亞型的國內(nèi)外研究相對(duì)較少［10-12］。本研究回顧性分析腸型和胰膽管型PAC的MRI圖像資料，旨在探討MRI在術(shù)前區(qū)分PAC 病理亞型的價(jià)值，從而為術(shù)前診斷及治療方案的選擇提供幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析南京鼓樓醫(yī)院2017年1月—2020年7月懷疑患有PAC患者的臨床資料及MRI圖像。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為PAC，且有明確的病理學(xué)亞型結(jié)果（腸型或胰膽管型）；②術(shù)前完成磁共振檢查（包括常規(guī)MRI序列、MRCP序列以及MRI彌散加權(quán)成像），MRI 檢查時(shí)間與手術(shù)時(shí)間間隔小于2 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷時(shí)患者同時(shí)患有其他部位的惡性腫瘤；在接受MRI檢查前進(jìn)行過壺腹部有創(chuàng)操作或抗腫瘤治療；MRI圖像偽影較大，影響觀察。最終59 例患者納入研究，腸型21 例，胰膽管型38 例，男32例，女27例，年齡37～80歲，患者主要以黃疸及腹痛為首發(fā)癥狀就診。本研究屬回顧性研究，醫(yī)院倫理委員會(huì)豁免倫理審查。所有患者及其監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 檢查

所有患者在MRI 檢查前需禁食6～8 h，并在掃描前進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，采用荷蘭Philips Ingenia 3.0T MRI 掃描儀及腹部相控陣線圈進(jìn)行成像。取仰臥位，雙臂上舉過頂。掃描范圍為肝臟膈頂部至十二指腸水平部。掃描主要序列和參數(shù)包括：①M(fèi)RI 平掃：常規(guī)橫斷位、矢狀位、冠狀位定位掃描后，行橫斷位T1WI脂肪抑制序列掃描（TR 3.2 ms，TE 1.5 ms，層厚4.4 mm，層間距-2.2 mm，視野400 mm×352 mm×220 mm，矩陣268×235，翻轉(zhuǎn)角10°，NAS 1次），橫斷位T2WI 脂肪抑制序列掃描（TR 724 ms，TE 70 ms，層厚5 mm，層間距1.5mm，視野400 mm×328 mm×206 mm，矩陣288×208，翻轉(zhuǎn)角90°，NAS 1 次）及冠狀位T2WI 掃描（TR 515 ms，TE 70 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野300 mm×354 mm×143 mm，矩陣200×208，翻轉(zhuǎn)角90°，NAS 1 次）。②DWI 掃描：TR 1 446 ms，TE 59 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，視野310 mm×365 mm×206 mm，矩陣116×128，翻轉(zhuǎn)角90°，NAS 2 次，b=0、1 000 s/mm2。MRCP 薄層：TR 2 500 ms，TE 556 ms，層厚2 mm，層間距-1 mm，視野260 mm×291 mm×80 mm，矩陣260×291，翻轉(zhuǎn)角80°，NAS 1次，采用MIP重建3D圖像。

1.2.2 圖像分析

由2名分別具有4年和11年腹部MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師共同對(duì)MRI圖像進(jìn)行獨(dú)立分析，意見不一致時(shí)請(qǐng)教上級(jí)醫(yī)師（在腹部MRI診斷方面有12年經(jīng)驗(yàn)）取得共識(shí)。讀片者對(duì)患者臨床、病理結(jié)果均不知曉。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括定性評(píng)價(jià)和定量評(píng)價(jià)。

定性評(píng)價(jià)。①病灶類型：腫塊型或浸潤型；②位置：十二指腸腔內(nèi)、跨壁生長或十二指腸外（腫塊主體相對(duì)十二指腸腸壁位置，50%為界，位于中間定為跨壁生長）；③十二指腸乳頭形態(tài)：扁平、半圓形或結(jié)節(jié)；④主胰管擴(kuò)張：＞4 mm為擴(kuò)張；⑤膽總管擴(kuò)張：＞10 mm 為擴(kuò)張；⑥膽總管狹窄形態(tài)：截?cái)嘈曰驖u進(jìn)性；⑦膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)是否可見類圓形充盈缺損；⑧截?cái)嘁裙苤車欠裼袛U(kuò)張側(cè)枝；⑨管征：雙管征、三管征或四管征；⑩病灶信號(hào)：低、等或高信號(hào)（分別在T1WI 平掃脂肪抑制序列及T2WI 平掃脂肪抑制序列圖像上，以正常胰腺信號(hào)作為參照）；?DWI：彌散受限或不受限，彌散受限指病變?cè)贒WI 圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)，同時(shí)在ADC 圖上表現(xiàn)為低信號(hào)。

定量評(píng)價(jià)。①病灶大?。簻y量最大徑；②主胰管、膽總管管徑：測量最寬處；③十二指腸乳頭至截?cái)嗟囊饶懝苣┒说木嚯x；④胰膽管角度：測量梗阻端以上胰膽管延長線形成的夾角。每一項(xiàng)指標(biāo)由2名醫(yī)師分別測量，取2次測量的平均值。

1.2.3 病理分析

標(biāo)本取材后，按病理常規(guī)方法制片及HE 染色。免疫組織化學(xué)采用常規(guī)SP 法。對(duì)所有患者的組織病理學(xué)報(bào)告進(jìn)行分析并記錄：腫瘤大小、分化程度（高分化、中分化和低分化）、浸潤深度（T 分期）、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M分期）、有無神經(jīng)侵犯以及脈管侵犯。由一位具有7年病理學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生綜合形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和免疫組織化學(xué)診斷PAC病理亞型。

形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Kimura 等［13］提出的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，腸型由形狀良好的管狀腺體、復(fù)雜的篩狀區(qū)和實(shí)巢組成的腫瘤，腫瘤細(xì)胞高大，常呈假層狀柱狀，細(xì)胞核呈橢圓形或雪茄狀，常含有黏液。胰膽管型是由簡單的或分支狀的腺體和被密集的間質(zhì)所包圍的小的實(shí)性細(xì)胞巢組成的腫瘤，腫瘤細(xì)胞呈立方至低柱狀排列，呈單層，胞核呈圓型，大小和形態(tài)各不相同。

免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：國際上已有多位學(xué)者報(bào)道了應(yīng)用免疫組織化學(xué)標(biāo)志物鑒定PAC 病理亞型的研究，但未有統(tǒng)一的明確結(jié)論。本研究采用Ang等［14］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)腸型的主要標(biāo)志物為CK20、CDX2、MUC2，胰膽管型的主要標(biāo)志物為MUC1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0 及Medcalc 19.5 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究的連續(xù)變量采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)來驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（IQR）］表示。分類變量通過χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行比較分析。對(duì)單因素分析有意義的變量（P＜0.05）采用向前逐步法進(jìn)行多因素二元Logistic回歸分析，確定區(qū)分PAC病理亞型的重要預(yù)測因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線來評(píng)價(jià)有意義指標(biāo)的診斷效能，計(jì)算ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值。AUC 比較采用DeLong 檢驗(yàn)。采用Kappa 檢驗(yàn)評(píng)估2 名醫(yī)師MRI 圖像評(píng)估的一致性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

腸型和胰膽管型PAC 患者在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N 分期）、神經(jīng)侵犯方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在性別、年齡、癥狀等其他臨床及病理資料間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 MRI常規(guī)平掃圖像分析

腸型和胰膽管型PAC患者在病灶位置、十二指腸乳頭形態(tài)、T2WI信號(hào)特點(diǎn)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在59 例患者中，腸型PAC 病灶較多位于十二指腸腔內(nèi)，在T2WI 上相對(duì)正常胰腺信號(hào)主要表現(xiàn)為等信號(hào)（圖1），而胰膽管型PAC 病灶多位于十二指腸腔外（P＜0.001），在T2WI上主要表現(xiàn)為等信號(hào)及高信號(hào)（P=0.013，圖2，表2）。相對(duì)胰膽管型PAC，腸型PAC十二指腸乳頭表現(xiàn)為結(jié)節(jié)型的比例更高（P＜0.001），而兩組在病灶類型、最大徑、T1WI 信號(hào)、DWI信號(hào)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

分析“do/does/did+v.”構(gòu)式的語域分布特點(diǎn)，對(duì)于理解和掌握該構(gòu)式有實(shí)際意義。通過檢索分析，發(fā)現(xiàn)該構(gòu)式語域分布特點(diǎn)如表5所示，口語語域占比最大，為47.4%；其次為小說，百分比為16.7%；接著依次為雜志、報(bào)紙和學(xué)術(shù)，其中學(xué)術(shù)占比最小，僅9.5%。結(jié)合構(gòu)式語義分析，該構(gòu)式核心構(gòu)式義為強(qiáng)調(diào)人的意識(shí)，帶有主觀性，因此在口語體出現(xiàn)頻率較高，因?yàn)閷?duì)話中，說話者往往需要表達(dá)自身意識(shí)，同樣地，小說中塑造人物也需要通過表達(dá)人的意識(shí)來完成，也充滿了人物的主觀性，因此該構(gòu)式也使用較多，但是對(duì)于雜志、報(bào)紙和學(xué)術(shù)，語域較為正式，內(nèi)容多為客觀事實(shí)，因此該構(gòu)式出現(xiàn)頻率相對(duì)較低。該分布特點(diǎn)與構(gòu)式語義相吻合。

表2 兩組MRI常規(guī)平掃特征比較

圖1 腸型PAC MRI平掃圖像、MRCP圖像及病理圖片

圖2 胰膽管型PAC MRI平掃圖像、MRCP圖像及病理圖片

2.3 MRCP圖像分析

在MRCP 圖像上，兩組在膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)有無類圓形充盈缺損影、十二指腸乳頭至截?cái)嘁裙苣┒说木嚯x、胰膽管角度間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在MRCP圖像上，腸型PAC膽總管遠(yuǎn)端出現(xiàn)類圓形充盈缺損的比例高于胰膽管型PAC（P=0.013）。腸型PAC的十二指腸乳頭至截?cái)嘁裙苣┒说木嚯x及胰膽管角度均小于胰膽管型（P=0.009，P＜0.001，表3）。兩組在膽總管及胰管是否擴(kuò)張及定量分析、膽總管遠(yuǎn)端狹窄形態(tài)、管征、截?cái)嘁裙苤車欠裼袛U(kuò)張側(cè)枝、十二指腸乳頭至截?cái)嗄懝苣┒说木嚯x間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。本研究中，κ值均超過0.8，表示研究者之間的診斷結(jié)果具有高度一致性。

表3 兩組MRCP特征比較

2.4 多因素二元Logistic回歸分析及ROC曲線分析

將單因素分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)：病灶位置、十二指腸乳頭形態(tài)、膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)類圓形充盈缺損、截?cái)嘁裙艿绞改c乳頭的距離、胰膽管角度、平掃T2WI 脂肪抑制圖像上病灶信號(hào)特點(diǎn)納入多因素Logistic 回歸分析，顯示病灶位置［OR=0.002，95%CI：0.001～0.220，P＜0.001］和膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)類圓形充盈缺損［OR=0.016，95%CI：0.000～0.044，P=0.002］為鑒別腸型和胰膽管型PAC的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，評(píng)價(jià)病灶位置、膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)類圓形充盈缺損及兩者聯(lián)合模型的診斷效能（表4），兩者聯(lián)合變量模型的AUC 更大（圖3），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

圖3 單因素及聯(lián)合指標(biāo)診斷PAC病理亞型的ROC曲線

表4 獨(dú)立預(yù)測因子及聯(lián)合模型對(duì)PAC病理亞型的診斷價(jià)值

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，腸型及胰膽管型PAC在MRI圖像上的表現(xiàn)有顯著差異，相對(duì)胰膽管型PAC 而言，腸型PAC 病灶多位于十二指腸腔內(nèi)，在平掃T2WI 脂肪抑制圖像上病灶信號(hào)多為等信號(hào)，較少表現(xiàn)為高信號(hào)和低信號(hào)，十二指腸乳頭多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)型，膽總管遠(yuǎn)端常出現(xiàn)類圓形充盈缺損，截?cái)嘁裙艿绞改c乳頭距離較短，胰膽管角度偏小。

在59例患者中，腸型PAC病灶較多位于十二指腸腔內(nèi)（15/21，71%），而胰膽管型PAC 病灶多位于十二指腸腔外（27/38，71%）。但在Chung 等的［11］研究中，壺腹癌的位置對(duì)腸型和胰膽型PAC的鑒別沒有幫助。我們考慮壺腹癌作為PAC的一種，僅代表了起源于壺腹部的腫瘤特征，而不能代表還包括十二指腸癌、遠(yuǎn)端膽管癌、胰腺癌在內(nèi)的PAC。

在T2WI 平掃脂肪抑制序列上，對(duì)照正常胰腺組織，兩種病理亞型病灶均主要表現(xiàn)為等信號(hào)，胰膽管型PAC還表現(xiàn)為高信號(hào)（13/38，34%）及低信號(hào)（5/38，13%），而腸型較少表現(xiàn)為高信號(hào)（2/21，10%），未有病灶表現(xiàn)為低信號(hào)。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道［15］，我們考慮胰膽管型PAC可能由于腫瘤內(nèi)纖維基質(zhì)增生表現(xiàn)為低信號(hào)，腫瘤出現(xiàn)壞死而表現(xiàn)為高信號(hào)。

本研究將十二指腸乳頭形態(tài)分為扁平、半圓形或結(jié)節(jié)3 種類型，腸型PAC 十二指腸乳頭主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)型（15/21，71%），胰膽管型PAC 主要表現(xiàn)為扁平型（23/38，61%）。在Chung 等［11］的壺腹癌病理亞型MRI 成像研究中，MRI 圖像未表現(xiàn)出乳頭膨出的7例患者中有6例為胰膽型。另外一項(xiàng)對(duì)PAC病理亞型的MDCT成像研究發(fā)現(xiàn)18例胰膽管亞型PAC中14例顯示乳頭回縮，而14例腸型中13例呈乳頭膨出［16］，這些文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果與本研究結(jié)果相一致。造成這一差異的原因是胰膽管型PAC 病灶多位于十二指腸腔外，且大體形態(tài)上多為浸潤性生長，引起十二指腸乳頭回縮呈扁平狀，而腸型PAC病灶多位于十二指腸腔內(nèi)，大體形態(tài)上呈結(jié)節(jié)樣生長，使十二指腸乳頭呈結(jié)節(jié)型較多。

在MRCP 圖像其他指標(biāo)的定量分析中，兩組在十二指腸乳頭至截?cái)嘁裙苣┒说木嚯x及胰膽管角度間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腸型PAC的十二指腸乳頭至截?cái)嘁裙苣┒说木嚯x及胰膽管角度均小于胰膽管型。多篇文獻(xiàn)報(bào)道，胰頭癌和膽總管下段癌的膽總管梗阻末端及主胰管梗阻末端到十二指腸主乳頭的距離、胰膽管匯合角度大于壺腹癌及十二指腸乳頭組［17-18］，但未有對(duì)新的病理亞型的研究報(bào)道。本研究中十二指腸乳頭至截?cái)嘁裙苣┒说木嚯x更短，可能與病灶位置有關(guān)，腸型PAC 的病灶位置多位于十二指腸腔內(nèi)，較胰膽管型引起梗阻的位置更低，從而使十二指腸乳頭至截?cái)嘁裙苣┒说木嚯x更短。另外腸型病灶的長徑［（1.73±0.50）cm］小于胰膽管型［（2.05±0.89）cm］，當(dāng)病灶位于胰膽管之間時(shí)，引起的占位效應(yīng)更小，可能使胰膽管角度更小。

本研究多因素Logistic 回歸分析顯示病灶位置和膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)類圓形充盈缺損為鑒別腸型和胰膽管型PAC的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，并將病灶位置和膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)類圓形充盈缺損相結(jié)合，構(gòu)建了兩者聯(lián)合的Logistic 回歸模型。結(jié)果顯示兩者聯(lián)合可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性，為臨床制定治療方案和預(yù)后評(píng)估提供客觀的影像學(xué)依據(jù)。

本研究存在以下不足：第一，晚期及不能接受手術(shù)的患者不包括在內(nèi)，這可能會(huì)導(dǎo)致選擇偏倚；第二，入組樣本量較??；第三，只采用了MRI常規(guī)平掃及MRCP圖像，未對(duì)MRI增強(qiáng)圖像進(jìn)行研究，存在一定局限性。今后以期進(jìn)一步采用影像組學(xué)中的紋理分析，使得到的信息更全面、準(zhǔn)確，從而具有更高的預(yù)測效能。

綜上所述，MRI 檢查可術(shù)前鑒別腸型及胰膽管型PAC，特別是病灶位置、膽總管遠(yuǎn)端內(nèi)類圓形充盈缺損及兩者聯(lián)合變量模型對(duì)PAC 病理亞型具有較高的預(yù)測價(jià)值。