急性心力衰竭患者Ghrelin與NT-proBNP水平的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值

鄧潮超 朱鵬立 黃峰 肖華貞

【摘要】 目的：研究急性心力衰竭患者胃促生長(zhǎng)素（Ghrelin）、氨基端B型利鈉肽原前體（NT-proBNP）水平的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：選擇241例急性心力衰竭患者，測(cè)定血漿Ghrelin和NT-proBNP水平，采用電話隨訪，記錄死亡時(shí)間。采用Kaplan-Meier曲線做生存分析，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比較組間事件風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。結(jié)果：所有患者，隨訪時(shí)間0～565 d，中位數(shù)時(shí)間為151 d。低Ghrelin組和高Ghrelin組年齡、舒張壓、鈉、肌酐、急性心肌梗死比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高Ghrelin組（Ghrelin>9.19 ng/mL）全因死亡率低于低Ghrelin組（Ghrelin≤9.19 ng/mL）（P<0.05）。高NT-proBNP組（NT-proBNP>3 801.0 pg/mL）和低NT-proBNP（NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL）心率、血紅蛋白、鈉、肌酐、左心室舒張末期容積、左心室射血分?jǐn)?shù)、冠心病、急性心肌梗死比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高NT-proBNP組全因死亡率高于低NT-proBNP組（P<0.01）。Kaplan-Meier曲線顯示，高Ghrelin組的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于低Ghrelin組（P<0.01），低NT-proBNP組的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于高NT-proBNP組（P<0.05）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，低Ghrelin高NT-proBNP組發(fā)生死亡事件風(fēng)險(xiǎn)為高Ghrelin低NT-proBNP組5.346倍[95%CI（1.461，19.561），P<0.01]。結(jié)論：低Ghrelin、高NT-proBNP水平的急性心力衰竭患者預(yù)后差。

【關(guān)鍵詞】 急性心力衰竭 Ghrelin NT-proBNP 預(yù)后

Prognostic Value of Ghrelin and NT-proBNP in Patients with Acute Heart Failure/DENG Chaochao， ZHU Pengli， HUANG Feng， XIAO Huazhen. //Medical Innovation of China， 2021， 18（14）： 0-080

[Abstract] Objective： To study prognostic value of Ghrelin and NT-proBNP in patients with acute heart failure. Method： Clinical data of 241 patients with acute heart failure were collected， plasma Ghrelin and NT-proBNP levels were determined， telephone follow-up was performed， and time of death was recorded. Kaplan-Meier curve was used for survival analysis， and Cox proportional risk regression model was used to compare the inter-group event risk ratio （HR）. Result： All patients were followed up for 0-565 d， with a median of 151 d. There were statistically significant differences in age， diastolic blood pressure， sodium， creatinine and acute myocardial infarction between the low and high Ghrelin group （P<0.05）. All-cause mortality rate of high Ghrelin group （Ghrelin>9.19 ng/mL） was lower than that of low Ghrelin group （Ghrelin≤9.19 ng/mL） （P<0.05）. There were significant differences between the high NT-proBNP （NT-proBNP>3 801.0 pg/mL） group and the low NT-proBNP （NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL）

in heart rate， hemoglobin， sodium， creatinine， left ventricular end-diastolic volume， left ventricular ejection fraction， coronary heart disease， and acute myocardial infarction （P<0.05）. All-cause mortality rate of high NT-proBNP group was higher than that of low NT-proBNP group （P<0.01）. Kaplan-Meier survival curve showed that the median survival time of high Ghrelin group was higher than that of low Ghrelin group （P<0.01）. The median survival time of low NT-proBNP group was higher than that of high NT-proBNP group （P<0.05）. Cox proportional hazards model analysis showed that， the death occurred HR of the low Ghrelin and high NT-proBNP group compared with the high Ghrelin and low NT-proBNP group was 5.346 [95%CI （1.461， 19.561）， P<0.01]. Conclusion： The low Ghrelin level and high NT-proBNP level have poor outcome in patients with acute heart failure.

[Key words] Acute heart failure Ghrelin NT-proBNP Prognosis

First-authors address： Fujian Provincial Hospital South Branch， Fuzhou 350000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.14.019

心力衰竭是常見(jiàn)危重病，住院死亡率3%～13%，半年內(nèi)再住院率達(dá)50%，5年死亡率高達(dá)60%，預(yù)后差[1-2]。氨基端B型利鈉肽原前體（NT-proBNP）在心力衰竭的診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)都有重要價(jià)值，但是仍有局限性，在腎功能不全、高齡的患者中局限性尤其大。因此，在心力衰竭患者的診斷、療效判斷及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面，各國(guó)指南均推薦聯(lián)合多種標(biāo)志物檢測(cè)。胃促生長(zhǎng)素（Ghrelin）是一種活性多肽，由28個(gè)氨基酸構(gòu)成[3]。研究表明，Ghrelin對(duì)心臟有多種益處，包括擴(kuò)張血管、抑制交感神經(jīng)活性、調(diào)節(jié)能量代謝、延緩心臟重構(gòu)和正性肌力等[4-6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠Ghrelin基因人為敲除后，心功能和生存率顯著降低[7]，肌鈣蛋白T部分基因敲除的心力衰竭大鼠中，生理鹽水對(duì)照組死亡率高于Ghrelin治療組[8]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨訪研究顯示，在慢性心力衰竭患者中心血管事件組Ghrelin水平與非事件組有差異[9]。但在急性心力衰竭患者中，Ghrelin的預(yù)后價(jià)值尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討急性心力衰竭患者中Ghrelin和NT-proBNP水平預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月-2015年1月就診于福建省立醫(yī)院的241例急性心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲;（2）診斷為急性心力衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤且預(yù)計(jì)壽命少于兩年;（2）合并消化性潰瘍;（3）胃切除病史。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 （1）Ghrelin和NT-proBNP水平的測(cè)定：入院時(shí)即刻用EDTA抗凝管采集5 mL靜脈血2管，高速低溫離心（4 ℃，3 000 r/min）分離血漿，-80 ℃凍存。NT-proBNP由醫(yī)院免疫實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一測(cè)定。Ghrelin測(cè)定采用美國(guó)鳳凰城公司酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，檢測(cè)濃度范圍0～100 ng/mL，線性范圍0.09～1.2 ng/mL，批間差異<15%，批內(nèi)差異<10%。（2）收集患者入院時(shí)臨床資料，以入院時(shí)間為隨訪開(kāi)始時(shí)間，記錄出院結(jié)局及時(shí)間。存活出院患者，通過(guò)電話隨訪獲取生存資料。隨訪的終點(diǎn)事件為全因死亡，最終截止時(shí)間為2016年2月1日。

1.3 觀察指標(biāo) （1）以Ghrelin中位數(shù)為界值，分為低Ghrelin組（Ghrelin≤9.19 ng/mL，n=121）和高Ghrelin組（Ghrelin>9.19 ng/mL，n=120）。比較兩組全因死亡率并采用Kaplan-Meier曲線做生存分析。（2）以NT-proBNP中位數(shù)為界值，分為低NT-proBNP組（NT-proBNP≤3 801.0 pg/mL，n=121）和高NT-proBNP組（NT-proBNP>3 801.0 pg/mL，n=120）。比較兩組全因死亡率并采用Kaplan-Meier曲線做生存分析。（3）采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比較組間事件風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法比較組間中位生存時(shí)間，多組間事件風(fēng)險(xiǎn)采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比較。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 失訪及全因死亡情況 241例患者中，失訪54例，失訪率22.4%，其中17例失訪是由手機(jī)號(hào)碼變更導(dǎo)致。隨訪時(shí)間0～565 d，151（14，449）d。全因死亡57例，占23.7%。

2.2 低Ghrelin組和高Ghrelin組全因死亡率及中位生存時(shí)間比較 兩組性別比例、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、心率、血紅蛋白、左心室舒張末期容積、左心室射血分?jǐn)?shù)、冠心病、高血壓、擴(kuò)張型心肌病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組年齡、舒張壓、鈉、肌酐、急性心肌梗死比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。高Ghrelin組全因死亡率為15.8%（19/120），低于低Ghrelin組的31.4%（38/121）（字2=8.090，P<0.05）。高Ghrelin組的中位生存時(shí)間為361 d長(zhǎng)于低Ghrelin組的65 d（字2=9.427，P<0.01）。見(jiàn)圖1。

2.3 低NT-proBNP組和高NT-proBNP組全因死亡率及中位生存時(shí)間比較 兩組年齡、性別比例、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、高血壓、擴(kuò)張型心肌病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組心率、血紅蛋白、鈉、肌酐、左心室舒張末期容積、左心室射血分?jǐn)?shù)、冠心病、急性心肌梗死比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。高NT-proBNP組全因死亡率為35.8%（43/120），高于低NT-proBNP組11.6%（14/121）（字2=19.642，P<0.01）。Kaplan-Meier生存分析顯示，低NT-proBNP組的中位生存時(shí)間為398 d長(zhǎng)于高NT-proBNP組的52 d（字2=23.205，P<0.05）。見(jiàn)圖2。

2.4 NT-proBNP和Ghrelin水平聯(lián)合預(yù)測(cè)全因死亡事件風(fēng)險(xiǎn)比 研究對(duì)象以NT-proBNP及Ghrelin的中位數(shù)為界分為：高NT-proBNP低Ghrelin組（n=72）、高NT-proBNP高Ghrelin組（n=48）、低NT-proBNP低Ghrelin組（n=49）、低NT-proBNP高Ghrelin組（n=72）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，校正年齡、性別比例、收縮壓、肌酐、左心室舒張末期容積、左心室射血分?jǐn)?shù)、冠心病和急性心肌梗死比例后，與低NT-proBNP高Ghrelin組比，高NT-proBNP低Ghrelin組死亡風(fēng)險(xiǎn)為5.346[95%CI（1.461，19.561），P<0.05]。

3 討論

急性心力衰竭是常見(jiàn)的急危重癥，預(yù)后差，心衰再入院率及死亡率高。研究隨訪結(jié)果表明，急性心力衰竭患者因心衰再入院率為11.9%～43.9%，1年全因死亡率高達(dá)17.4%～28.3%[10-12]，本研究全因死亡率為23.7%。因此，急性心力衰竭患者需要有效的病情和預(yù)后預(yù)測(cè)，以便盡早采取更佳的干預(yù)措施改善預(yù)后。

在急性心力衰竭中，NT-proBNP的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值無(wú)可厚非。但是，NT-proBNP并不是完美無(wú)缺的標(biāo)志物。大量研究著力于尋找其他指標(biāo)與NT-proBNP聯(lián)合使用。在急性心力衰竭患者中，有報(bào)道將HCT、CRP、血紅蛋白濃度、ST2、氧化三甲胺、細(xì)胞凋亡活性作為聯(lián)合指標(biāo)，表明聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)價(jià)值[11，13-15]。但是，目前并無(wú)一致方案，仍不斷努力尋找新指標(biāo)。Ghrelin是Kojima最早在大鼠胃黏膜中發(fā)現(xiàn)，血液中的大部分Ghrelin來(lái)源于胃腸道，少部分由心血管系統(tǒng)合成。心臟及血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠檢測(cè)出Ghrelin配體，胃腸道來(lái)源的Ghrelin以及循環(huán)系統(tǒng)分泌的Ghrelin均可能作用對(duì)應(yīng)配體產(chǎn)生作用[16]。Ghrelin目前已被證實(shí)存在多種抗心衰機(jī)制，包括抑制交感神經(jīng)活性、改善心臟重塑、抑制凋亡、抗惡病質(zhì)、抗氧化、抗炎等[17-21]。一項(xiàng)Meta分析顯示，大鼠給予外源性Ghrelin治療后，死亡率明顯降低[22]。在慢性心力衰竭患者中，有項(xiàng)兩年隨訪研究報(bào)道，因心衰再入院、惡性心律失常及全因死亡事件組內(nèi)源性Ghrelin水平低于非事件組，生存分析表明，高Ghrelin組生存曲線高于低Ghrelin組[9]。在心力衰竭患者的診斷、治療及預(yù)后預(yù)測(cè)方面，Ghrelin有較大的潛在價(jià)值。Ghrelin在急性心力衰竭患者中的預(yù)后價(jià)值是否與慢性心力衰竭患者一致，尚無(wú)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，高NT-proBNP組全因死亡率高于低NT-proBNP組（P<0.05），低Ghrelin組全因死亡率高于高Ghrelin組（P<0.05）。生存分析顯示，高Ghrelin組的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于低Ghrelin組（P<0.05），低NT-proBNP組的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于高NT-proBNP組（P<0.05）。低Ghrelin高NT-proBNP組死亡風(fēng)險(xiǎn)為高Ghrelin低NT-proBNP組的5.346倍。

綜上所述，在急性心力衰竭中，低Ghrelin、高NT-proBNP水平的患者預(yù)后較差。但因本研究樣本量較少，且因手機(jī)號(hào)碼變更、患者不配合導(dǎo)致失訪率高，尚需大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步論證。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

[2] Spinar J，Parenica J，Vitovec J，et al.Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database （AHEAD） Main registry[J].Critical Care，2011，15（6）：291.

[3] Kojima M，Hosoda H，Date Y，et al.Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach[J].Nature，1999，402（6762）：656-660.

[4 ]Soeki T，Kishimoto I，Schwenke D O，et al.Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction[J].American Journal Physiology Heart Circulatory Physiology，2008，294（1）：426-432.

[5] Nagaya N，Kangawa K.Ghrelin，a novel growth hormone-releasing peptide，in the treatment of chronic heart failure[J].Regulatory Peptides，2003，114（2-3）：71-77.

[6] Muller T D，Nogueiras R，Andermann M L，et al.Ghrelin[J].Molecular Metabolism，2015，4（6）：437-460.

[7] Du C K，Zhan D Y，Morimoto S，et al.Survival benefit of ghrelin in the heart failure due to dilated cardiomyopathy[J].Pharmacology Research Perspectives，2014，2（5）：64.

[8] Mao Y，Tokudome T，Otani K，et al.Excessive sympathoactivation and deteriorated heart function after myocardial infarction in male ghrelin knockout mice[J].Endocrinology，2013，154（5）：1854-1863.

[9] Chen Y，Ji X W，Zhang A Y，et al.Prognostic value of plasma ghrelin in predicting the outcome of patients with chronic heart failure[J].Archives Medical Research，2014，45（3）：263-269.

[10] Maggioni A P，Dahlstrom U，F(xiàn)ilippatos G，et al.

EURObservational Research Programme：regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey （ESC-HF Pilot）[J].European Journal Heart Failure，2013，15（7）：808-817.

[11] Suzuki T，Heaney L M，Bhandari S S，et al.Trimethylamine N-oxide and prognosis in acute heart failure[J].Heart，2016，102（11）：1-8.

[12] Scrutinio D，Ammirati E，Guida P，et al.Clinical utility of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for risk stratification of patients with acute decompensated heart failure.Derivation and validation of the ADHF/NT-proBNP risk score[J].International Journal Cardiology，2013，168（3）：2120-2126.

[13] Park J J，Choi D J，Yoon C H，et al.Prognostic value of C-reactive protein as an inflammatory and N-terminal probrain natriuretic peptide as a neurohumoral marker in acute heart failure （from the Korean Heart Failure registry）[J].American Journal Cardiology，2014，113（3）：511-517.

[14] Stojcevski B，Celic V，Navarin S，et al.The use of discharge haemoglobin and NT-proBNP to improve short and long-term outcome prediction in patients with acute heart failure[J].European Heart Journal Acute Cardiovascular Care，2017，6（8）：676-684.

[15] He W，Jia J，Chen J，et al.Comparison of prognostic value of red cell distribution width and NT-proBNP for short-term clinical outcomes in acute heart failure patients[J].International Heart Journal，2014，55（1）：58-64.

[16] Gnanapavan S，Kola B，Bustin S A，et al.The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor，GHS-R，in humans[J].Journal Clinical Endocrinology Metabolism，2002，87（6）：2988.

[17] Shirai M，Joe N，Tsuchimochi H，et al.Ghrelin Supresses Sympathetic Hyperexcitation in Acute Heart Failure in Male Rats：Assessing Centrally and Peripherally Mediated Pathways[J].Endocrinology，2015，156（9）：3309-3316.

[18] Yang C，Wang Y，Liu H，et al.Ghrelin protects H9c2 cardiomyocytes from angiotensin Ⅱ-induced apoptosis through the endoplasmic reticulum stress pathway[J].Journal Cardiovascular Pharmacology，2012，59（5）：465-471.

[19] Akamizu T，Kangawa K.Emerging results of anticatabolic therapy with ghrelin[J].Current Opinion Clinical Nutrition Metabolic Care，2007，10（3）：278-283.

[20] Soeki T，Kishimoto I，Schwenke D O，et al.Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction[J].American Journal Physiology，2008，294（1）：426-432.

[21] Obay B D，Tasdemir，Tumer C，et al.Dose dependent effects of ghrelin on pentylenetetrazole-induced oxidative stress in a rat seizure model[J].Peptides，2008，29（3）：448-455.

[22] Khatib M N，Shankar A，Kirubakaran R，et al.Effect of ghrelin on mortality and cardiovascular outcomes in experimental rat and mice models of heart failure：a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2015，10（5）：126697.

（收稿日期：2021-03-29） （本文編輯：張爽）