恩格列凈聯(lián)合大劑量胰島素治療超重或肥胖的老年2型糖尿病患者的臨床觀察

李素梅，林國新，陳金星

（福建省莆田市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建 莆田 351100）

肥胖趨勢和人口的老齡化的進(jìn)展伴隨社會的發(fā)展進(jìn)步越發(fā)顯著。糖尿病是影響人類健康的主要疾病之一，國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到2030年，糖尿病患病人數(shù)將達(dá)5.5億，且2型糖尿病在其成年人病患中占比90%～95%，主要表現(xiàn)為高血糖、胰島素抵抗、胰島素分泌不足。糖尿病及其急、慢性并發(fā)癥給家庭和社會造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國2型糖尿病和肥胖人群逐年增加，且人口老齡化問題日益嚴(yán)重，肥胖或超重的老年2型糖尿病患者存在明顯的胰島素抵抗，日胰島素用量較大。腎臟具有維護(hù)葡萄糖在體內(nèi)的平衡作用。成人腎功能正常者日平均經(jīng)雙側(cè)腎小球濾過葡萄糖約180 g，血液中正常范圍的葡萄糖被腎小管全部重吸收，因此，正常人尿液中幾乎不包含葡萄糖。當(dāng)血中葡萄糖濃度升高超過腎小管的重吸收能力，就出現(xiàn)了尿糖。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）分布于腎小管近曲小管段，負(fù)責(zé)重吸收約90%的葡萄糖，以主動轉(zhuǎn)運的方式介導(dǎo)葡萄糖從腎小管管腔濾液轉(zhuǎn)運至近曲小管上皮細(xì)胞，因此，SGLT2是較理想的抑制靶點藥物。恩格列凈是具有代表性的SGLT2抑制劑之一?；诖?，本研究選取2018年8月至2019年8月于本院內(nèi)分泌科就診的60例老年2型糖尿病患者作為研究對象，旨在探究大劑量胰島素治療超重或肥胖的老年2型糖尿病患者加用恩格列凈的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月至2019年8月于本院內(nèi)分泌科就診的60例老年2型糖尿病患者作為研究對象，隨機分為A組與B組，每組30例。A組男17例，女13例；年齡62～75歲，平均（66±9）歲；病程1～14年。B組男15例，女15例；年齡60～73歲，平均（65±7）歲；病程1～15年。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。患者知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：BMI＞25 kg/m2；每天胰島素用量＞50 U。入組時胰島素劑量＞50 U/d，空腹血糖＞8 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿??；2型糖尿病伴嚴(yán)重急、慢性并發(fā)癥；合并手術(shù)、外傷、感染應(yīng)激狀態(tài)；合并心、肺、肝、腎嚴(yán)重疾病史；妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法 兩組均予以飲食及運動等生活方式指導(dǎo)治療。在此基礎(chǔ)上，A組給予胰島素+恩格列凈（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171073，規(guī)格：10 mg）口服治療，每天1次，每次10 mg。B組單純給予胰島素治療。患者每天監(jiān)測4次血糖：三餐后2 h血糖及空腹血糖。兩組均根據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組臨床指標(biāo)，包括每天胰島素總用量、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、尿白蛋白與尿肌酐比值（ACR）、體重指數(shù)（BMI）、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）；②比較兩組低血糖發(fā)生率。出現(xiàn)心悸、冷汗、饑餓感、手抖、乏力等低血糖癥狀且隨機血糖＜3.9 mmol/L，則為低血糖事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)比較 治療前，兩組每天胰島素總用量、HbA1c、FBG、2 h PG、ACR、BMI、DBP、SBP、TC、TG、HDL、LDL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后12周，A組每天胰島素總用量、BMI、HbA1c、FBG、2 h PG、TG、SBP、DBP、ACR均低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后臨床資料比較（±s）

表1 兩組治療前后臨床資料比較（±s）

注：BMI，體重指數(shù)；HbA 1c，糖化血紅蛋白；FBG，空腹血糖；2 h PG，餐后2 h血糖；ACR，尿白蛋白與尿肌酐比值；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；TG，甘油三酯；TC，總膽固醇；SBP，收縮壓；DBP，舒張壓。與A組比較，a P＜0.05

項目每天胰島素總量（U/d）BMI（kg/m2）HbA 1C（%）FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）ACR（mg/g）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）SBP（mmHg）DBP（mmHg）A組（n=30）治療12周31.24±4.53 24.12±3.83 7.02±1.43 6.72±1.69 8.48±4.54 2.45±0.62 2.76±0.45 1.12±0.33 1.45±0.23 4.59±0.45 128.64±8.45 79.69±5.40治療前56.49±6.66 27.84±5.81 8.75±1.63 9.01±2.77 13.61±5.93 3.06±0.76 2.77±0.65 1.09±0.12 1.73±0.54 4.52±0.65 134.91±9.64 83.65±5.62 P值0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.07 0.15 0.00 0.34 0.00 0.00 B組（n=30）治療前55.45±5.42 27.95±6.07 8.69±1.59 8.92±2.48 13.59±5.78 3.17±0.78 2.79±0.69 1.10±0.19 1.83±0.77 4.56±0.67 135.56±9.65 83.27±5.88 P值0.06 0.33 0.00 0.00 0.00 0.18 0.13 0.21 0.43 0.34 0.23 0.56治療12周59.56±6.78a 28.12±5.97a 7.82±1.51a 7.66±2.17a 11.23±4.79a 3.09±0.77a 2.73±0.58 1.16±0.20 1.67±0.45a 4.63±0.57 133.83±9.38a 84.01±5.87a

2.2 兩組低血糖發(fā)生率比較 治療期間，A組發(fā)生低血糖2例（6.67%），B組發(fā)生低血糖4例（13.3%），對癥處理后均迅速恢復(fù)，無嚴(yán)重低血糖事件。兩組低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.741，P=0.674）。

3 討論

超重或肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要原因之一，約80%的2型糖尿病患者超重或肥胖，減輕體質(zhì)量可改善胰島功能并可更好的控制血糖[1]。高血壓一方面是2型糖尿病的獨立危險因素[2]，另一方面糖尿病患者合并高血壓的發(fā)生率達(dá)40%～80%[3]，在老年糖尿病患者中，較為常見。恩格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）的降糖藥物，主要抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，以達(dá)到血糖下降的效果。恩格列凈REG OUTCOME試驗表明，恩格列凈研究對象組因心血管事件而導(dǎo)致死亡率的相對風(fēng)險下降38%[4]。無論是否患有心血管疾病，該類藥物均可降低約30%的心力衰竭住院風(fēng)險[5]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組每天胰島素總用量、HbA1c、FBG、2 h PG、ACR、BMI、DBP、SBP、TC、TG、HDL、LDL比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后12周，A組每天胰島素總用量、BMI、HbA1c、FBG、2 h PG、TG、SBP、DBP、ACR均低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。超重或肥胖的老年2型糖尿病患者應(yīng)用大劑量胰島素控制血糖欠佳時，加用恩格列凈后，胰島素用量明顯減少，血糖控制良好，同時，體質(zhì)量、TG、血壓均較前下降，減弱體質(zhì)量過高、高脂毒性、血壓過高的循環(huán)因素后，血糖進(jìn)一步下降。與Roden等[6-7]研究結(jié)果一致。恩格列凈的降壓機制可能與滲透性利尿和體質(zhì)量減輕相關(guān)，即患者個體血糖、血壓、血脂的改變均與體質(zhì)量下降關(guān)系密切[8]。SGLT2抑制劑降低體質(zhì)量的原因主要是通過抑制葡萄糖在腎小管位置的重吸收，增加尿糖的排泄及體內(nèi)熱能消耗，從而降低體質(zhì)量。另有研究[9]指出，SGLT2抑制劑另一減重機制是增加脂肪酸的氧化并促進(jìn)脂質(zhì)的分解，提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感度，增加能耗，以此減輕體質(zhì)量。本研究還發(fā)現(xiàn)，老年糖尿病患者的尿微量蛋白/肌酐比值在應(yīng)用恩格列凈12周后下降。一項隨訪7 020例T2DM長達(dá)37個月的臨床研究顯示，恩格列凈可有效延緩糖尿病腎損害，恩格列凈可顯著降低腎臟病發(fā)病率或惡化風(fēng)險[10]。Jaikumkao等[11]研究顯示，SGLT2抑制劑因可提高氯的傳遞率和腎小球致密斑鈉進(jìn)而激活腎臟的球管反饋，達(dá)到減輕糖尿病患者尿蛋白排泄的效果。

SGLT2抑制劑可引起內(nèi)源性胰島素的釋放減弱。脂肪的分解速度和血漿中酮體的生成集聚需體內(nèi)有一定濃度的胰島素，當(dāng)體內(nèi)胰島素濃度過低時，上述過程均受到抑制。且SGLT2抑制劑也可降低酮體的排泄，因此，應(yīng)用過程中可能誘發(fā)酮癥酸中毒。老年糖尿病患者的腎小球清除率隨著年齡增加而下降也會導(dǎo)致血酮體的堆積。Kum等[12]研究也表明，使用SGLT2抑制劑治療的2型糖尿病患者，酮癥酸中毒發(fā)生的比例有所增加。但本研究在12周治療期間未發(fā)生酮癥酸中毒，考慮這部分研究對象均為大劑量胰島素應(yīng)用者，盡管加用恩格列凈后胰島素用量明顯減少，但仍提供一定劑量外源性的胰島素以抑制脂肪分解和酮體生成，因此，可避免酮癥酸中毒的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，12周治療期間，A組發(fā)生低血糖2例（6.67%），B組發(fā)生低血糖4例（13.3%），對癥處理后均迅速恢復(fù)，無嚴(yán)重低血糖事件。兩組低血糖發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？紤]SGLT2抑制劑恩格列凈一方面減少胰島素的內(nèi)源性釋放，同時，增加體內(nèi)胰高血糖素的濃度，另一方面，聯(lián)合恩格列凈使用，外源性胰島素劑量銳減，因此，可降低低血糖的發(fā)生率[13]。

綜上所述，在肥胖或超重的老年2型糖尿病患者中，控制血糖應(yīng)用胰島素劑量大時，可加用恩格列凈，可使血糖、血壓、血脂和心腎多方面獲益，以減少胰島素劑量和低血糖風(fēng)險。