帕金森病并發(fā)淡漠的危險因素研究

柳欣，尹志科，馮濤,2，鄧永梅，趙越穎，董可，王春雪，馬惠姿,3

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，a.神經(jīng)病學(xué)中心運動障礙性疾病科；b.神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)與臨床心理科，北京市 100070；2.北京腦重大疾病研究院帕金森病研究所，北京市 100070；3.國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京市100070

淡漠是帕金森病隱匿的非運動癥狀，是指一種動機減少的狀態(tài)，主要表現(xiàn)為目標(biāo)導(dǎo)向行為的減少，并且這種動機減少不是因為意識水平下降，也不是認(rèn)知障礙或情緒障礙所致[1]。帕金森病淡漠的發(fā)生率為17%～60%[2-4]，會導(dǎo)致患者自發(fā)活動減少[5]，致殘率升高，對患者及照顧者的生活質(zhì)量均有不良影響[6-7]。既往研究顯示[8-10]，神經(jīng)生物學(xué)和心理社會因素均可影響淡漠的發(fā)生，包括年齡、疾病嚴(yán)重程度、抑郁情緒、認(rèn)知水平等，但研究結(jié)果不盡相同。本研究旨在描述目前帕金森病患者淡漠的發(fā)生情況及影響因素，以期為帕金森病患者淡漠的治療和護理實踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年11 月至2019 年10 月在北京天壇醫(yī)院運動障礙性疾病科住院的帕金森病患者資料數(shù)據(jù)，診斷符合中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[11]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征；②意識障礙；③嚴(yán)重構(gòu)音障礙和認(rèn)知障礙，影響量表評價；④并發(fā)腦梗死、腦外傷、腦積水、嚴(yán)重的心、肺疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤及其他精神疾病。

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(No.KY2018-080-02)。

1.2 方法

應(yīng)用Starkstein 情感淡漠評定量表(Starkstein Apathy Scale,SAS)對符合條件的帕金森病患者進行淡漠的篩選[12]，＞14 分者由神經(jīng)心理科醫(yī)生診斷是否并發(fā)淡漠。SAS 包括14 個過去4 周的日常生活問題，每個問題采用Liket 4 級評分，總分0～42 分，分?jǐn)?shù)越高，淡漠越嚴(yán)重，其在評價帕金森病淡漠方面具有良好的信效度[13]。根據(jù)患者是否并發(fā)淡漠分為淡漠組和非淡漠組。針對擬研究的內(nèi)容，詳細評估和分析兩組患者一般資料、運動癥狀、非運動癥狀和運動并發(fā)癥等數(shù)據(jù)資料。

1.2.1一般資料收集

收集患者年齡、性別、發(fā)病年齡、受教育時間、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和病程等信息。

1.2.2運動癥狀測評

帕金森病患者的運動癥狀應(yīng)用國際運動障礙協(xié)會統(tǒng)一帕金森病評定量表第3 部分(Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale part Ⅲ,MDS-UPDRS Ⅲ)評分及Hoehn-Yahr(H-Y)分級進行評定，在“關(guān)”期進行。通過量表收集劑末現(xiàn)象、異動癥和開關(guān)現(xiàn)象的發(fā)生情況。

1.2.3認(rèn)知功能測評

應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)和簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)評估患者的認(rèn)知水平。

MoCA 主要從視空間，執(zhí)行功能(交替連線測驗、復(fù)制立方體、畫鐘)，語言(命名、重復(fù)、語言流暢性)，注意和計算(順背倒背、警覺性、計算力)，延遲回憶，抽象思維，以及定向力(時間定向、地點定向)8個方面對患者進行評價，滿分30分。

MMSE 主要包含時間定向力、地點定向力、注意力與計算力、延遲記憶、語言和視空間能力等6 個內(nèi)容，共有30 道題目，測驗成績與受教育水平密切相關(guān)。正常得分界值：文盲＞17 分，小學(xué)＞20 分，初中及以上＞24分，得分越低說明認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。

MoCA 和MMSE 是常用的認(rèn)知障礙篩查措施，已被廣泛應(yīng)用于帕金森病[14-15]。

1.2.4心理測評

采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale,HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評測患者的抑郁和焦慮情緒。HAMD 包括24 個項目，分為焦慮/軀體化、體質(zhì)量減輕、精神障礙、晝夜波動、發(fā)育遲緩、睡眠障礙、絕望癥狀7個領(lǐng)域。HAMA包括14個項目，包含軀體性焦慮和精神性焦慮2個維度。HAMD和HAMA均通過計算總分來評估抑郁和焦慮水平，得分越高，抑郁和焦慮癥狀越嚴(yán)重。

1.2.5睡眠質(zhì)量測評

采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、快速眼動期睡眠行為障礙篩查量表(Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire,RBDSQ)和Epworth 嗜睡量表(Epworth Sleeping Scale,ESS)評價患者的睡眠質(zhì)量、快速眼動期睡眠行為障礙(Rapid Eye movement Sleep Behavior Disorder,RBD)和白天過度瞌睡狀態(tài)。ESS≥10表明存在日間嗜睡[16]，PSQI＞5 表示睡眠質(zhì)量不好[17]，RBDSQ≥5提示可能為RBD[18]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。年齡、受教育時間、發(fā)病年齡、BMI、病程、MDS-UPDRSⅢ評分、各量表評分等計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布，以()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布，以M(Ql,Qu)表示，組間比較采用Mann-Whitney 檢驗。性別、劑末現(xiàn)象、異動癥等計數(shù)資料用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。根據(jù)單因素分析結(jié)果和臨床經(jīng)驗選取變量作為自變量，以是否發(fā)生淡漠為因變量，進行Logistic 回歸分析篩選帕金森病并發(fā)淡漠的影響因素。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入254 例帕金森病患者，其中非淡漠組130例(51.2%)，淡漠組124例(48.8%)。淡漠組年齡和發(fā)病年齡明顯高于非淡漠組(P＜0.01)；兩組性別、受教育時間、BMI和病程無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 運動癥狀

淡漠組MDS-UPDRS Ⅲ評分明顯高于非淡漠組(P＜0.01)。兩組H-Y 分期、劑末現(xiàn)象、異動癥和開關(guān)現(xiàn)象發(fā)生率無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組運動癥狀比較

2.3 非運動癥狀

淡漠組HAMD 評分、HAMA 評分和PSQI 評分均高于非淡漠組，MoCA 評分和MMSE 評分低于非淡漠組(P＜0.05)。兩組間RBDSQ 評分、ESS 評分無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組非運動癥狀比較

2.4 帕金森病淡漠的Logistic回歸分析

將性別、起病年齡、MDS-UPDRS Ⅲ評分、Mo-CA 評分、HAMD 評分、PSQI 評分作為自變量，以是否發(fā)生淡漠作為因變量進行多因素Logistic 回歸分析顯示，起病年齡、MoCA評分和HAMD評分與帕金森病并發(fā)淡漠有關(guān)(P＜0.05)。見表4。

表4 帕金森病并發(fā)淡漠的Logistic回歸分析

3 討論

淡漠是帕金森病患者常見的非運動癥狀，是一種內(nèi)在動機的缺乏。因既往各研究中納入研究對象標(biāo)準(zhǔn)、疾病嚴(yán)重程度和淡漠評價方法不同，帕金森病并發(fā)淡漠的發(fā)生率不盡相同[19-20]。Wee 等[21]應(yīng)用SAS 測量淡漠癥狀，發(fā)現(xiàn)其在帕金森病患者中的發(fā)生率為42.7%，與本研究中帕金森病患者淡漠發(fā)生率48.8%一致。

本研究顯示，認(rèn)知障礙、抑郁與帕金森病并發(fā)淡漠密切相關(guān)。抑郁和淡漠的緊密聯(lián)系在多項研究中已有證明[19,22]，兩者有共同的病理生理基礎(chǔ)，例如多巴胺傳遞不足而導(dǎo)致的前額紋狀體環(huán)路功能受損以及5-羥色胺的調(diào)節(jié)作用，都與抑郁和淡漠的產(chǎn)生有關(guān)[22-23]。盡管如此，我們?nèi)孕枳⒁庖钟艉偷墙厝徊煌母拍?，抑郁的發(fā)生可大大增加帕金森病患者發(fā)生淡漠的風(fēng)險。

認(rèn)知障礙作為帕金森病患者常見的非運動癥狀之一，與淡漠的相關(guān)性在既往研究中也已得到證實。系統(tǒng)綜述顯示[24]，帕金森病淡漠的發(fā)生與整體認(rèn)知功能、長期言語記憶、處理速度、視覺空間能力和選擇性執(zhí)行功能存在中度相關(guān)。Brown 等[19]也指出帕金森病患者淡漠與執(zhí)行功能障礙程度之間存在密切關(guān)聯(lián)，尤其是計劃和抽象推理能力。帕金森病患者淡漠和認(rèn)知障礙密切相關(guān)的主要原因可能是由于腦部病變影響了背外側(cè)、腹側(cè)前額葉皮層，尾狀核或基底前腦[25]，并引起與這些區(qū)域相關(guān)的三種神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素)及膽堿能系統(tǒng)功能障礙[26-27]。因此對于認(rèn)知水平進行性下降的帕金森病患者，需關(guān)注淡漠癥狀的篩查。

本研究結(jié)果中帕金森病并發(fā)淡漠的患者發(fā)病年齡和就診時年齡均高于非淡漠的患者，與既往研究報道一致[9,28]，表明淡漠的發(fā)生可能是神經(jīng)隨年齡發(fā)生退行性改變的結(jié)果。此外，既往研究證明[29]，運動癥狀嚴(yán)重程度與帕金森病淡漠的發(fā)生有關(guān)。本研究中帕金森病并發(fā)淡漠患者MDS-UPDRS Ⅲ評分高于非淡漠患者，但多因素Logistic 回歸顯示，運動癥狀與淡漠無顯著相關(guān)。本研究中未納入帕金森病相關(guān)藥物，無法排除藥物的干擾作用，對于運動癥狀與淡漠之間的關(guān)系尚需開展更深入的研究。

綜上所述，起病年齡、抑郁和認(rèn)知障礙與帕金森病并發(fā)淡漠的發(fā)生有關(guān)。對于有抑郁和認(rèn)知功能進行性下降的患者，應(yīng)關(guān)注有無淡漠的發(fā)生。但作為一項單中心的回顧性研究，本研究的局限性一方面在于無法很好的解釋因果關(guān)系，另一方面未對帕金森病藥物治療的相關(guān)因素納入分析，尚不能清楚地闡明藥物對帕金森病淡漠產(chǎn)生的影響。尚需開展前瞻性、大樣本隊列研究以明確帕金森病淡漠的預(yù)測因素及發(fā)生機制，為臨床治療實踐提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。