阿托伐他汀鈣與匹伐他汀鈣對(duì)急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者頸動(dòng)脈斑塊和血脂的影響

文洪波，黃健康，姚義琴，張鳳

南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 211200

急性腦梗死已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的第二大疾病，且致殘率與復(fù)發(fā)率較高，文獻(xiàn)報(bào)道缺血性腦卒中的平均年復(fù)發(fā)率為3%～5%[1-2]。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與急性腦梗死病情嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)密切相關(guān)，血脂異常與炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，因此減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積、降低血脂水平有助于改善預(yù)后。有研究表明，通過采用他汀類藥物治療、抗血小板/抗凝、控制高血壓、控制飲食等綜合干預(yù)，可預(yù)防至少80%的復(fù)發(fā)性缺血事件[3]。他汀類藥物具有降低血脂、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用，在腦梗死急性期治療中的有效性和安全性已經(jīng)被臨床證實(shí)[4]，目前多個(gè)指南均推薦急性腦梗死可采用他汀類藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，以減少缺血性卒中和心血管事件[5-6]，但不同他汀類藥物治療方案在急性腦梗死治療中的效果差異還有待進(jìn)一步分析，以篩選出更安全、有效的治療方案。本研究旨在探討阿托伐他汀鈣與匹伐他汀鈣治療急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及對(duì)患者頸動(dòng)脈斑塊、血脂水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年10月在南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院住院治療的急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者共210例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合《中國(guó)急性期缺血性腦卒中診治指南2018》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)均經(jīng)頸部血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在頸動(dòng)脈粥樣斑塊；(3)對(duì)本研究知情同意；(4)本次發(fā)病前未長(zhǎng)期服用他汀類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有惡性腫瘤等較嚴(yán)重的軀體疾病者；(2)有精神疾病者；(3)服藥依從性較差或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(4)合并心房顫動(dòng)或瓣膜性心臟病者；(5)合并嚴(yán)重肝、腎功能疾病者；(6)斑塊導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄超過70%以上者。按照抽簽法隨機(jī)分為阿托伐他汀鈣組106例，匹伐他汀鈣組104例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予規(guī)范化治療，予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)進(jìn)行抗血小板凝聚，依達(dá)拉奉注射液(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20130051)、胞磷膽堿鈉膠囊(齊魯制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20020220)等藥物以減輕腦損傷。對(duì)合并高血壓病(收縮壓≥180 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)適當(dāng)降壓，糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖，合并顱內(nèi)壓升高者根據(jù)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行脫水治療，并積極預(yù)防感染發(fā)生。阿托伐他汀鈣組在規(guī)范化治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408)口服，20 mg/d，睡前服用。出院后維持劑量，治療療程為6個(gè)月。匹伐他汀鈣組在給予規(guī)范腦梗死治療的基礎(chǔ)上加用匹伐他汀鈣片(興和制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150022)口服，2 mg/d，睡前服用。出院后維持劑量，總治療療程為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①斑塊總數(shù)、頸動(dòng)脈中層厚度(ΙMT)、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積：治療前后由超聲科醫(yī)師采用美國(guó)GE300型彩色超聲儀頸動(dòng)脈超聲檢查，探頭頻率10 MHz，取最厚處記為ΙMT；頸動(dòng)脈內(nèi)膜局部隆起增厚、ΙMT超過1.1 mm定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，鎖骨到下頜角之間所有斑塊的縱向面積總和為總斑塊面積，單位為mm2。治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)斑塊總數(shù)。②血脂水平：治療前后于清晨空腹靜脈采血，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)。③復(fù)發(fā)率：出院后隨訪至治療療程結(jié)束，統(tǒng)計(jì)兩組患者發(fā)生缺血性腦血管病的例數(shù)，計(jì)算腦血管疾病事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本情況比較 兩組患者的性別、高血壓病及糖尿病、腎功能不全發(fā)病率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后的頸動(dòng)脈斑塊變化比較 治療前，兩組患者的斑塊總數(shù)、ΙMT、斑塊面積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的斑塊總數(shù)較治療前減少，ΙMT、斑塊面積均較治療前減小，且阿托伐他汀鈣組頸動(dòng)脈斑塊面積小于匹伐他汀鈣組(P＜0.05)，而阿托伐他汀鈣組斑塊總數(shù)、ΙMT與匹伐他汀鈣組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別阿托伐他汀鈣組匹伐他汀鈣組χ2值/t值P值例數(shù)106 104男/女(例)51/55 56/48 0.690 0.406年齡(歲)69.3±8.2 65.8±10.2 0.682 0.573高血壓病61(57.5)53(50.9)0.917 0.338糖尿病37(34.9)39(37.5)0.153 0.696腎功能不全23(21.7)31(29.8)1.807 0.179

表2 兩組患者治療前后的頸動(dòng)脈超聲斑塊變化比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的頸動(dòng)脈超聲斑塊變化比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別阿托伐他汀鈣組匹伐他汀鈣組t值P值例數(shù)106 104治療前1.82±0.63 1.89±0.72 0.750 0.454治療后1.56±0.48 1.63±0.52 1.014 0.312治療前1.28±0.27 1.31±0.30 0.762 0.4471.14治療后1.14±0.25 1.20±0.21 1.881 0.061治療前38.65±16.31 37.14±15.73 0.683 0.496治療后30.01±14.13 33.89±13.57 2.034 0.043斑塊總數(shù)(個(gè)) TMT(cm) 斑塊面積(mm2)

2.3兩組患者治療前后的血脂水平比較 兩組患者治療前的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平明顯下降，且阿托伐他汀鈣組患者的TC、LDL-C水平明顯低于匹伐他汀鈣組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但治療后阿托伐他汀鈣組水平與匹伐他汀鈣組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較(±s，mmol/L)

表3 兩組患者治療前后的血脂水平比較(±s，mmol/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別阿托伐他汀鈣組匹伐他汀鈣組t值P值例數(shù)106 104治療前4.63±0.65 4.58±0.59 0.583 0.560治療后2.96±0.38a 3.17±0.41a 3.851 0.000治療前1.78±0.47 1.63±0.35 1.572 0.118治療后1.51±0.31a 1.45±0.28 a 1.471 0.143治療前2.76±0.31 2.82±0.37 1.275 0.204 TC TG LDL-C HDL-C治療前0.89±0.19 0.93±0.25 1.032 0.303治療后0.96±0.27a 1.02±0.26a 1.670 0.096治療后1.53±0.35 a 1.74±0.43 a 3.885 0.000

2.4 兩組患者的復(fù)發(fā)率比較 阿托伐他汀鈣組11例患者再發(fā)缺血性腦卒中，復(fù)發(fā)率為10.4%(11/106)，匹伐他汀鈣組患者有9例再發(fā)缺血性卒中，復(fù)發(fā)率為8.7%(9/104)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.181，P=0.671)。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制為脂質(zhì)代謝紊亂，急性腦梗死的發(fā)病與不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化破裂所致出血、血栓形成等有關(guān)[6]。因此動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性、斑塊大小對(duì)于急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響。他汀類藥物作為一線調(diào)脂類藥物，已經(jīng)被證實(shí)對(duì)預(yù)防和治療腦梗死效果確切，具有調(diào)節(jié)血脂水平、抗炎、維持斑塊穩(wěn)定等作用[7-8]?！吨袊?guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》也肯定了他汀類藥物預(yù)防全身動(dòng)脈粥樣硬化性病變中的作用[9]。有研究顯示住院早期即開始他汀治療能改善缺血性卒中患者的預(yù)后[10]。

阿托伐他汀鈣為3-羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，分子結(jié)構(gòu)含有一個(gè)苯環(huán)和氮雜環(huán)，生物活性高，見效快、作用強(qiáng)和藥效長(zhǎng)，是目前國(guó)際上臨床應(yīng)用最廣泛的他汀類藥物。阿托伐他汀鈣可減少炎癥有關(guān)的蛋白質(zhì)異丙烯化，抑制炎癥介質(zhì)白介素-1(ΙL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)[11]。炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，阿托伐他汀鈣可通過抑制炎癥而控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。匹伐他汀鈣是一種新型HMG-CoA還原酶抑制劑，是第三代他汀類藥物，也是一種強(qiáng)有力的降脂藥物，可間接調(diào)節(jié)TG、LDL-C和HDL-C水平，通過降低LDL-C水平而抑制膠原酶活性，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊消退[12]。既往研究顯示，匹伐他汀鈣可通過抑制C反應(yīng)蛋白表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，從而逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[13]。阿托伐他汀鈣和匹伐他汀鈣為急性腦梗死臨床治療中較常用的兩種他汀類藥物。不同他汀類藥物對(duì)于急性缺血性卒中的療效差異是臨床研究的重點(diǎn)課題之一，近年來國(guó)際上已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)他汀類藥物能明顯降低缺血性卒中及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且不同他汀類藥物療效存在一定差異[14]。

本研究前瞻性比較了阿托伐他汀鈣20 mg/d及匹伐他汀鈣2 mg/d對(duì)于急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者的療效，兩組患者治療后復(fù)查血脂顯示兩組患者的TC、TG及LDL-C水平較治療前均有明顯下降，但阿托伐他汀鈣組患者的TC及LDL-C水平較匹伐他汀鈣組患者下降更明顯，提示阿托伐他汀鈣20 mg/d較匹伐他汀鈣2 mg/d有更好的降低膽固醇作用，這和近年的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果相一致[15]。兩組患者頸動(dòng)脈超聲顯示ΙMT治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后阿托伐他汀鈣組患者頸動(dòng)脈斑塊面積較匹伐他汀鈣組有減少。提示阿托伐他汀鈣20 mg/d治療較匹伐他汀鈣2 mg/d具有更強(qiáng)的穩(wěn)定斑塊及逆轉(zhuǎn)斑塊的作用。研究指出，他汀類藥物主要通過降低LDL-C水平抑制動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展及穩(wěn)定斑塊[16]。本研究中兩組患者6個(gè)月后隨訪缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，阿托伐他汀鈣20 mg/d相比匹伐他汀鈣2 mg/d在降低急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者的血脂水平，減少頸動(dòng)脈斑塊面積效果更顯著，但兩種藥物在預(yù)防復(fù)發(fā)方面無明顯差異。本研究存在的不足之處是樣本量較小且為單中心研究；此外，阿托伐他汀鈣和匹伐他汀鈣的作用與劑量相關(guān)，本研究中兩組用藥均使用常規(guī)劑量，有待后續(xù)納入更多病例并增加劑量分組，進(jìn)一步比較兩種類型他汀對(duì)于急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊患者的臨床療效。