雙環(huán)醇聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物性肝損傷的療效

彭 丹，王小嫚，馮昌齊，田愛霞

(1.黃岡市中心醫(yī)院檢驗科，黃岡 438000；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430022；3.黃岡市中心醫(yī)院感染科，黃岡 438000；4，湖北文理學院附屬醫(yī)院，襄陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，襄陽 441021)

抗結(jié)核治療過程中患者可能會出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，其中以抗結(jié)核藥物性肝損傷最常見[1]。目前，臨床治療抗結(jié)核藥物性肝損傷多以藥物治療為主[2]，其中多烯磷脂酰膽堿是臨床常用的保肝藥物之一，可發(fā)揮肝臟保護效應(yīng)[3]。雙環(huán)醇具有增強肝臟解毒功能的作用，口服后能在一定程度上減輕化療藥物引起的肝損傷[4-5]。本研究通過探討雙環(huán)醇聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物性肝損傷的療效及對患者外周血Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1(KEAP1)、醌NADH脫氫酶1(NQO1)、血紅素加氧酶-1(HO-1)水平的影響，為臨床治療抗結(jié)核藥物性肝損傷提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取黃岡市中心醫(yī)院(以下簡稱我院)診治的102例抗結(jié)核藥物性肝損傷患者作為研究對象，男72例，女30例；年齡為28～71歲，平均(52.7±7.5) 歲；結(jié)核病病程為2～10年，平均病程為(6.5±1.2)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為19～22 kg·m-2，平均為(20.5±0.4) kg·m-2；臨床表現(xiàn)：肝區(qū)疼痛40例，乏力28例，腹脹34例。所選患者均符合《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》[6]中的診斷標準。排除標準：對本研究藥物具有嚴重過敏史者；由其他原因引起的肝損傷，如酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、肝癌、肝硬化等患者；合并自身免疫性疾病、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病者；近期有接受放化療或使用免疫抑制劑治療者；凝血功能異常者；哺乳期和妊娠期婦女；伴有嚴重精神障礙或耐受性及依從性較差者；臨床資料不完整者等。采用隨機數(shù)字表法將所選患者均分為對照組和觀察組，各51例，2組性別、年齡、病程及臨床表現(xiàn)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所選患者及家屬均對本研究知情同意，并簽訂知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核同意。

1.2治療方法 2組均停止抗結(jié)核藥治療，并給予常規(guī)抗炎、保肝、退黃等對癥處理。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥有限公司，規(guī)格：228 mg)口服治療，每次456 mg，每日3次；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，規(guī)格：25 mg)，每次口服1片，每日3次，2組均連續(xù)治療4周。

1.3生化指標檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法測定2組患者血清肝功能相關(guān)指標[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)]及白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；采用黃嘌呤氧化酶法測定2組血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸比色法測定2組血清丙二醛(MDA)水平(試劑盒購自南京建成科技有限公司)；采用CytoFLEX流式細胞儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測2組外周血KEAP1、NQO1和HO-1水平。

1.4療效判定標準 參照《臨床疾病診療指南》[7]評估2組臨床療效，顯效：患者肝區(qū)疼痛、腹脹等臨床癥狀消失，肝功能指標基本恢復(fù)正常；有效：患者肝區(qū)疼痛、腹脹等臨床癥狀改善，肝功能指標較治療前改善超過50%；無效：患者臨床癥狀及體征均無明顯改善或加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.12組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 (n=51)

2.22組血清ALT、AST、TBIL和γ-GT水平比較 治療后，觀察組血清ALT、AST、TBIL和γ-GT水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組血清ALT、AST、TBIL和γ-GT水平比較

2.32組血清IL-6和TNF-α水平比較 治療后，觀察組血清IL-6和TNF-α水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清IL-6和TNF-α水平比較

2.42組血清SOD和MDA水平比較 治療后，觀察組血清SOD水平顯著高于對照組，血清MDA水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清SOD和MDA水平比較

2.52組外周血KEAP1、NQO1和HO-1水平比較 治療后，觀察組外周血KEAP1水平顯著高于對照組，外周血NQO1和HO-1水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組外周血KEAP1、NQO1和HO-1水平比較

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n=51)

3 討論

臨床研究[8]結(jié)果顯示，采用抗結(jié)核藥進行治療時，約有25%的患者會發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷，從而導(dǎo)致患者治療依從性下降或治療中斷，嚴重者甚至可能發(fā)展為肝衰竭、肝硬化及肝癌等，進一步加重病情，危及患者生命[9]。因此，在采用抗結(jié)核藥治療的過程中，給予患者相應(yīng)的保肝藥物進行治療，對減輕患者肝損傷具有重要意義[10]。多烯磷脂酰膽堿具有促進肝臟組織再生，增強患者肝功能的作用[11]。而雙環(huán)醇能通過促進肝細胞蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮肝臟保護效應(yīng)的作用[12]。多烯磷脂酰膽堿與雙環(huán)醇在治療抗結(jié)核藥物性肝損傷中均具有肝臟保護效應(yīng)，但二者的抗氧化作用還需進一步研究。因此，本研究通過對比雙環(huán)醇和多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物性肝損傷的療效，進一步探討二者對抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響。

抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生的主要機制可能為：抗結(jié)核藥及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生直接毒性，從而引發(fā)肝損傷[13]。相關(guān)文獻[14]指出，多烯磷脂酰膽堿進入患者機體后，可保護并修復(fù)受損肝細胞膜，增加肝細胞膜對藥物毒性的防御作用，但該藥的解毒機制尚不明確。雙環(huán)醇是一種聯(lián)苯雙酯結(jié)構(gòu)類似物，口服進入患者機體后，能夠以完整的分子形式與肝細胞膜結(jié)合，從而增加肝細胞膜的完整性和穩(wěn)定性，發(fā)揮增強肝臟解毒功能的作用[15]。研究[16]指出，雙環(huán)醇能降低抗結(jié)核藥物性肝損傷患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，恢復(fù)受損肝細胞的肝功能和酶活性，從而保護患者肝細胞免受損傷，達到抗肝細胞損傷的目的。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組的總有效率高于對照組，血清ALT、AST、TBIL和γ-GT水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，而不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示相比多烯磷脂酰膽堿，雙環(huán)醇治療抗結(jié)核藥物性肝損傷，可明顯改善患者的肝功能，提高療效，安全性好。

國內(nèi)外研究[17-19]顯示，抗結(jié)核藥物性肝損傷病程中肝細胞的損傷與炎癥反應(yīng)的異常激活以及炎癥因子的異常釋放密切相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血清IL-6和TNF-α水平均顯著低于對照組，提示雙環(huán)醇治療抗結(jié)核藥物性肝損傷，可明顯減輕患者的炎癥反應(yīng)。分析原因可能為：雙環(huán)醇對肝臟具有強效的解毒作用，可明顯減少患者肝細胞活動過程中對谷胱甘肽及肝糖原的消耗[20]，從而抑制炎癥因子的釋放，降低患者血清IL-6和TNF-α水平，發(fā)揮抗炎作用。此外，臨床研究[21]還發(fā)現(xiàn)，肝臟局部組織中氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活是抗結(jié)核藥物性肝損傷過程中重要的病理變化，抗結(jié)核藥物在肝細胞內(nèi)蓄積可破壞線粒體功能，引起氧化呼吸鏈的電子傳遞發(fā)生障礙，進而產(chǎn)生具有強氧化性的活性氧，損傷肝細胞。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組血清SOD和外周血KEAP1水平顯著高于對照組，而血清MDA、外周血NQO1和HO-1水平均顯著低于對照組，提示雙環(huán)醇治療抗結(jié)核藥物性肝損傷，可明顯減輕患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析原因可能為：雙環(huán)醇能夠恢復(fù)肝細胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，清除肝細胞內(nèi)的活性氧自由基，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且雙環(huán)醇對不同程度的肝臟組織病理形態(tài)學損害具有減輕作用，能夠明顯改善患者由于肝損傷帶來的氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]，從而提高血清SOD和外周血KEAP1水平，降低血清MDA、外周血NQO1和HO-1水平。

綜上所述，相比單用多烯磷脂酰膽堿，雙環(huán)醇聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物性肝損傷，可明顯減輕患者炎癥反應(yīng)，并能降低外周血NQO1和HO-1水平，升高外周血KEAP1水平，改善肝功能，療效顯著，安全性好，值得臨床推廣。