65例肝衰竭合并真菌感染患者臨床特點及危險因素分析*

蔡秋紅，崔 琦，王余彥，羅紅春，曾愛中

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科 400016)

肝衰竭是由多種因素引起的以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，病死率極高[1-2]。細菌或真菌感染是與肝衰竭短期高死亡率相關的最常見并發(fā)癥[3]。臨床中肝衰竭合并細菌感染更常見[4-5]，但合并真菌感染預后更差。一方面肝衰竭合并真菌感染的臨床表現無特異性，另一方面實驗室診斷方法缺乏敏感性及特異性[6]，從而使肝衰竭合并真菌感染確診率低，給真菌感染的診斷及治療帶來巨大挑戰(zhàn)。本研究通過對本院感染科近5年肝衰竭合并真菌感染患者的病例資料進行回顧性分析，對真菌易感部位、菌株構成、合并真菌感染的危險因素等進行分析，以期為真菌感染的預防、診斷及治療提供幫助，從而改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院感染科2015年1月至2019年12月住院診斷為肝衰竭合并真菌感染患者為研究組，另選取同期住院診斷為肝衰竭但無真菌感染的患者作為對照組，兩組患者年齡、性別、住院時間等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合人體試驗倫理學標準，已獲得本院倫理委員會批準(批準號：2020-535)。

表1 兩組患者一般資料比較(n=65)

1.2 方法

對符合診斷標準患者的年齡、性別、住院時間、合并基礎疾病、真菌感染部位、菌株構成、廣譜抗菌藥物及激素使用情況、抗菌藥物使用時間、侵入性操作、實驗室檢查結果、MELD評分、真菌治療情況及預后等進行研究分析。肝衰竭診斷標準參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]。真菌感染診斷標準參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)》[7]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 真菌感染種類

研究組140例送檢標本中，共培養(yǎng)出菌株19株，見圖1。

圖1 真菌種類及株數

2.2 真菌感染的分布特點

肝衰竭合并真菌感染部位以呼吸道為主，為40.0%；其次是消化道，占30.8%，見圖2。

圖2 真菌感染部位及例數

2.3 真菌感染主要臨床特征

納入分析的研究組中，確診16例(24.6 %)，臨床診斷37例(56.9%)，擬診12例(18.5%)。32例G試驗檢測中，17例為陽性(53%)；51例GM試驗檢測中，18例為陽性(35%)。呼吸道真菌感染以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要臨床表現；消化道真菌感染主要表現為腹脹、腹瀉；口腔真菌感染主要表現為口腔黏膜或舌背白斑附著；皮膚真菌感染以皮膚出現瘙癢、皮疹為臨床表現；對于真菌感染部位不能確定的主要以發(fā)熱為臨床表現。

2.4 抗真菌治療療效

研究組中，45例靜脈使用抗真菌藥，其中單獨使用氟康唑治療 11例，伏立康唑治療23 例，卡泊芬凈治療7 例；有4例先后靜脈使用2種或3種抗真菌藥。18例采用抗真菌藥外用或者外用與靜脈聯合用藥，2例未進行抗真菌治療?？拐婢委熀笾斡?7例(42.9%)，死亡12例(19.0%)，24例(38.1%)因病情自行出院或轉入下級醫(yī)院繼續(xù)治療。

2.5 真菌感染的危險因素

對兩組患者臨床資料進行統(tǒng)計分析發(fā)現，研究組廣譜抗菌藥物及激素的使用、侵入性操作、抗菌藥物使用時間、總膽紅素、直接膽紅素、MELD評分較對照組高，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。對上述具有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素logistic回歸分析發(fā)現，使用廣譜抗菌藥物、抗菌藥物使用時間≥2周在兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 肝衰竭合并真菌感染相關因素分析(n=65)

表3 肝衰竭合并真菌感染的多因素logistic回歸分析

2.6 疾病預后

研究組死亡12例，病死率18.5%；對照組死亡4例，病死率6.2%。研究組病死率較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

肝衰竭患者免疫功能低下，容易合并細菌或真菌感染，臨床上高度懷疑存在感染時，為尋求病原學證據，會送檢各種標本培養(yǎng)，如咽拭子培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等。本文研究組共送檢140例標本，培養(yǎng)出菌株19株，陽性率13.6%。WANG等[4]的研究中，有188例培養(yǎng)標本，肝衰竭合并感染(細菌和真菌)培養(yǎng)陽性率只有20.94%。表明臨床中肝衰竭合并真菌感染培養(yǎng)陽性率低。本文65例研究組中，臨床診斷為真菌感染病例比確診病例多(56.9%vs.24.6%),這一結果表明肝衰竭合并真菌感染確診困難，主要以臨床診斷為主。如何提高真菌培養(yǎng)陽性率，需要進一步研究。BAJAJ等[8]的研究中，2 743例肝硬化患者合并院內真菌感染的發(fā)生率為12.7%。而高佳師等[9]報道肝衰竭合并院內真菌感染率為24.2%。所以近年來肝衰竭患者真菌感染率仍較高，對于住院肝衰竭患者，臨床醫(yī)生需時刻警惕真菌感染的發(fā)生。有文獻研究顯示，侵襲性念珠菌是住院危重患者最常見的真菌病原體[3,7]。本研究培養(yǎng)出的菌株中，仍以假絲酵母菌屬為主，其中白念珠菌最常見，其次是未分類霉菌及煙曲霉菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌比例相同。與荊會霞等[10]研究結果比較，白念珠菌的比例有所下降，非白念珠菌和曲霉菌的比例有所上升。念珠菌病往往與患者的黏膜屏障破壞和真菌定植密切相關；曲霉菌病往往與細菌免疫功能異常相關，尤其是粒細胞減少或缺乏患者。在終末期肝病患者中，往往同時存在黏膜屏障破壞和粒細胞減少[11]。肝衰竭作為終末期肝病的一種，臨床上仍以念珠菌和曲霉菌感染較常見。VERMA等[3]的研究顯示，G試驗和GM試驗在慢性急性肝衰竭合并真菌感染診斷中的靈敏度和特異度分別為97.4%、60.0%和43.6%、100.0%。本研究組中G試驗的陽性率高于GM試驗。但有文獻表明，曲霉菌感染時GM試驗陽性一般早于臨床癥狀及影像學改變的出現，而G試驗陽性提示曲霉菌或念珠菌感染可能，通常在臨床癥狀及影像學改變出現數天后才表達[12]。所以在臨床工作中，可聯合G/GM試驗行動態(tài)的監(jiān)測，從而提高真菌感染的早期診斷率。本院住院肝衰竭患者膽紅素升高明顯時G試驗檢出率低，可能導致G試驗靈敏度及特異度均較既往研究低。

本研究中，肝衰竭合并真菌感染以肺部感染最常見，其次為消化道。朱海洋等[13]的研究表明，肝衰竭合并真菌感染的部位以口腔和呼吸道感染為主。肝衰竭患者免疫力低下，更容易合并機會性真菌感染。既往研究表明，侵襲性曲霉菌感染對肝衰竭患者病情惡化的影響最明顯，其次是侵襲性念珠菌感染[14]。肺與外界相通，可直接吸入空氣中的真菌孢子，口腔、氣管內定植的菌株容易進入肺，而身體其他部位真菌亦可通過血液循環(huán)及淋巴道播散至肺[13]。ZHANG等[15]的研究顯示，侵襲性肺曲霉菌感染是肝衰竭患者致死性的并發(fā)癥。呼吸道真菌感染以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要臨床表現，其臨床表現無特異性，易被臨床醫(yī)生忽視。因此，使用廣譜抗菌藥物治療較長時間后，若上述癥狀仍無明顯好轉，需考慮是否合并真菌感染，并及時留取痰標本或支氣管肺泡灌洗液送檢真菌培養(yǎng)。本文研究組病死率(18.5%)較對照組(6.2%)高。FERNNDEZ等[16]的研究中，78%的真菌感染是在慢加急性肝衰竭診斷后發(fā)生的，其90 d病死率為71%。對于肝功能損傷患者，我國最新的專家共識[17]建議，棘白菌素類肝臟毒性相對較小，在輕度肝損傷患者中無須調整劑量。而臨床實際中由于經濟原因，部分患者未選擇棘白菌素類作為首選抗真菌治療方案，也可能導致臨床治愈率降低。肝衰竭患者多有慢性肝病基礎病史，且有嚴重的肝功能損害，加上抗真菌藥物的肝臟毒性，藥物治療耐受性差，造成治療困難。所以肝衰竭患者一旦合并真菌感染，預后極差。

近年來，許多研究表明，由于廣譜抗菌藥物的使用，肝衰竭合并真菌感染的發(fā)生率在增加[12,18]。本研究通過對肝衰竭合并真菌感染相關因素的多因素logistic回歸分析發(fā)現，使用廣譜抗菌藥物是肝衰竭合并真菌感染的獨立危險因素。ZHANG等[15]的研究結果也表明，抗菌藥物的使用是肝衰竭合并肺曲霉菌感染的獨立危險因素。廣譜抗菌藥物不僅可殺滅細菌，也可殺滅和抑制正常菌群，使益生菌減少，致病菌增多，機體抵抗力進一步下降，導致腸道真菌過量生長[19]。肝衰竭患者免疫功能低下，長期使用廣譜抗菌藥物導致腸道菌群失調更容易引發(fā)真菌感染。所以肝衰竭患者在住院過程中，對于廣譜抗菌藥物的使用應謹慎，最好在有確切病原學證據的基礎上使用抗菌藥。另外，在單因素分析中發(fā)現研究組的ALT和AST比對照組低，膽紅素比對照組高。ALT多存在于肝細胞的細胞質中，而80%的AST存在于肝細胞線粒體中。肝衰竭早期時肝細胞壞死，ALT和AST釋放進入血液中，導致ALT和AST升高；晚期時大量肝細胞壞死ALT和AST開始出現反常性下降甚至變?yōu)檎＃懠t素繼續(xù)升高。在這種情況下出現轉氨酶的下降可能需警惕真菌感染的發(fā)生。