不同頻率電針和藥物治療慢性癢的療效及對血清IL-6、IP-10水平的影響*

李凌霄，王青青，葛雯嬙，李 熳，方 勇△

(1.武漢科技大學(xué)附屬武漢市漢陽醫(yī)院，湖北 武漢 430050； 2.盱眙縣中醫(yī)院，江蘇 盱眙 211700；3.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430030)

瘙癢是一種不愉快的皮膚感覺障礙[1]，瘙癢癥則是以瘙癢為主要表現(xiàn)的一種臨床癥狀，不僅可見于皮膚病，還經(jīng)常見于某些全身性疾病、精神病以及神經(jīng)性疾病的伴隨癥狀[2]。臨床上瘙癢癥狀持續(xù)存在超過6周者，即為慢性瘙癢[1,3]。慢性癢反復(fù)發(fā)作，不僅導(dǎo)致睡眠功能紊亂、情緒焦慮等一系列癥狀，還嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[4]。

目前，慢性癢的起病原因及機制尚未完全清楚。中醫(yī)認(rèn)為[5-6]，癢多因機體氣血不和、外失濡養(yǎng)、內(nèi)生虛熱所致，或由于腠理不密、外邪侵襲及郁于肌表。西醫(yī)認(rèn)為[7]瘙癢的發(fā)生與多種瘙癢介質(zhì)密切相關(guān)，如白介素、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、生長抑素和β-內(nèi)啡肽等。

慢性癢其癥狀具有反復(fù)性且易受周圍環(huán)境影響，如氣候干燥、緊張壓力等均可誘發(fā)或加重病情，因而在治療上有一定難度。就目前臨床治療來看[8]，西藥因不良反應(yīng)多等缺點而不受患者青睞，而針灸歷史源遠(yuǎn)流長，憑借其所固有的優(yōu)勢及所積累的經(jīng)驗而逐漸被廣大醫(yī)患人員接受。針灸治療慢性癢雖取得了較好療效[9]，但因其作用機制尚不明確，仍不被廣泛應(yīng)用。本課題比較不同頻率電針(Electroacupuncture,EA)療法和西藥療法治療慢性癢的療效差異，并檢測治療前后患者血清細(xì)胞因子IL-6、IP-10的含量變化，旨在篩選出電針治療慢性癢的最佳頻率，并探索電針治療慢性癢的免疫機制，為電針治療慢性癢提供理論依據(jù)，有利于其在臨床推廣。

1 臨床資料

1.1 一般資料

從2016年1月—2017年1月，于武漢市第一醫(yī)院、第二醫(yī)院以及第五醫(yī)院收集慢性癢患者，除去脫落的4例患者，最終納入33例患者作為觀察對象。采用隨機數(shù)字表法將納入的33例患者分為高頻電針組、低頻電針組及藥物治療組。高頻電針組13例，其中男性6例，女性7例；年齡17～74歲，平均年齡(51.60±17.38)歲；病程21周至10年，平均病程(3.37±3.12)年。低頻電針組10例，其中男性4例，女性6例；年齡19～79歲，平均年齡(50.50±19.26)歲；病程10周至9年，平均病程(3.97±3.39)年。藥物治療組10例，其中男性5例，女性5例；年齡17～78歲，平均年齡(50.5±20.36)歲；病程10周至10年，平均病程(3.41±3.61)年。3組患者性別、年齡和病程具有可比性(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《臨床皮膚病學(xué)》[10]中關(guān)于皮膚瘙癢癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及國際瘙癢研究論壇[11]中有關(guān)慢性癢的概念，將診斷標(biāo)準(zhǔn)確定為：①瘙癢癥狀持續(xù)存在，時間≥6周；②身體局部可見抓痕、血痂，或有皮膚感染，亦或存在苔蘚樣變，也可見脫屑、色素沉著等皮損；③皮損可因天氣變化、情緒激動或食辛辣刺激食物等誘發(fā)或加重；④發(fā)病年齡無明顯局限性，老少皆可發(fā)病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②病情嚴(yán)重程度為中度，VAS評分≥4分；③近2周內(nèi)未使用相關(guān)藥物，如抗組胺類、激素類和免疫制劑等；④患者配合試驗，依從性好，并自愿簽署相關(guān)知情文書。

1.4 排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①患者臟器有嚴(yán)重疾患或為血液病患者；②哺乳、妊娠期或者正準(zhǔn)備妊娠的婦女；③存在精神方面疾病，神志異常者；④同時接受試驗之外的治療措施；⑤懼怕針灸或?qū)︶樉倪^敏或暈針患者；⑥療程中出現(xiàn)嚴(yán)重伴隨癥或并發(fā)癥，且經(jīng)評估后建議停止治療者。

2 研究方法

2.1 治療方法

2.1.1 高頻電針組 選取上肢曲池、合谷二穴，下肢血海、陰陵泉二穴?；颊唧w位擺放好后，使用碘伏對局部針刺穴位常規(guī)消毒，選用規(guī)格為0.25 mm×50 mm的一次性無菌針灸針(華佗牌)，垂直皮膚刺入約30 mm左右，各穴位得氣后接通電針儀(LH202H型韓氏穴位刺激電針儀)。刺激參數(shù)：采用直流電，頻率調(diào)整為100 Hz，使用連續(xù)波，波寬(0.5±0.1)ms，時間30 min。電流強度以患者能耐受的最大強度為度，其中選取曲池與合谷接一對電極，血海及陰陵泉接一對電極，治療完成后取針。

2.1.2 低頻電針組 取穴、針刺過程基本同高頻電針組，電針頻率調(diào)整為2 Hz，其余參數(shù)同高頻電針組。

2.1.3 藥物治療組 予抗組胺藥物鹽酸西替利嗪片(海南三葉制藥廠有限公司生產(chǎn))口服，10 mg/次，1次/d。

2.1.4 療程 3組患者連續(xù)治療7 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 數(shù)字評分法(Numerical Rating Scale,NRS) NRS是一條評價瘙癢程度的數(shù)字直線，其由0到10的數(shù)字組成，患者依據(jù)自身瘙癢程度選取其中1個數(shù)字，其中數(shù)字大小與瘙癢程度呈正比：0為無瘙癢；1～3為輕度瘙癢，但不影響睡眠；4～6為中度瘙癢；7～9為重度瘙癢，且不能入睡或睡眠中覺醒；10為劇烈瘙癢[12]。

2.2.2 瘙癢嚴(yán)重程度量表(The Itch Severity Scale，ISS) 該表進(jìn)行7個板塊的問答，總分為21分。每個板塊為“1單位”分，總共為“7單位”分，7個板塊的總單位分需乘以3，所得為實際總得分[13]。1板塊分4個時間段(上午、中午、下午和晚上)，指出各時間段癢的頻率(從不癢=0，偶爾癢=1，經(jīng)常癢=2，一直癢=3)，實際得分/該板塊滿分為本板塊最后得分，下同；2板塊對6種不同瘙癢程度(蚊蟲叮咬樣、刀刺樣、火燒樣、煩人的、難以忍受的和令人不安的)進(jìn)行評估(一點也不=0，輕度=1，中度=2，重度=3)；3板塊在人體圖形中描繪癢的部位采用“九分法”及“手掌法”[14]，最后所測面積/總分為2項目得分；4板塊將癢分為平均狀態(tài)、糟糕狀態(tài)和最好狀態(tài)，評價癢的強度(無=0，弱=1，中等=2，強=3，極強=4)；5板塊為多選，回答癢是否改變了情緒(無變化=0，沮喪=0.25，激動不安=0.25，注意力不集中=0.25，焦慮=0.25分)；6板塊回答癢是否影響了性欲、性功能兩方面(無變化=0，下降=0.5)；7板塊回答以下3種情況(因癢難以入睡、覺醒和使用助眠藥)發(fā)生的頻率(從不=0，有時=1，幾乎總是=2)。最后得分中，0為無瘙癢，1～7分為輕度，8～14分為中度，15～21分為重度。

2.2.3 血清IL-6、IP-10水平檢測 在治療前、后分別抽取3組患者靜脈血3 mL，置于含氟化鋰的血液抗凝管中。將含有血液的抗凝管靜置于-4 ℃醫(yī)用冰箱中2 h，取出后放置離心機中離心(參數(shù)設(shè)置為：4 000 r/min，時間為10 min)。離心完成后，抗凝管中可見分層，取上清液約1 mL分裝入1.5 mL的無菌 EP管中，并做標(biāo)記，最后用錫箔紙密封，置于-80℃冰箱中冷凍待測。試劑盒采用人類細(xì)胞因子/趨化因子免疫磁珠試劑盒(HCYTOMAG-60K)，在MAGPIX儀器(Luminex Corporation,Texas,USA)上進(jìn)行檢測。數(shù)據(jù)使用MILLIPLEX Analyst.V5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2.3 統(tǒng)計學(xué)處理

3 結(jié)果

3.1 3組患者臨床療效比較

2個療程結(jié)束后，高頻電針組治療總有效率為100%，低頻電針組為70%，藥物治療組為60%。高頻電針組治療總有效率明顯高于另兩組(P<0.05)，可見高頻電針組療效顯著，優(yōu)于另外兩組。見表1。

表1 3組患者臨床療效比較 (例)

3.2 3組患者治療前、后NRS評分變化

3組治療后NRS評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，3種療法均能減輕瘙癢。而高頻電針組治療后NRS評分明顯低于另兩組(P<0.05)，提示高頻電針組在減輕瘙癢方面，優(yōu)于另兩組。見表2。

表2 3組患者治療前后NRS評分比較

3.3 3組患者治療前、后ISS評分變化

3組治療后ISS評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示3組患者治療后搔抓的頻率、瘙癢程度等均有所好轉(zhuǎn)。而高頻電針組治療后ISS評分明顯低于另兩組(P<0.05)，表明高頻電針組在減輕搔抓頻率、降低瘙癢程度等方面優(yōu)于另兩組。見表3。

表3 3組患者治療前后ISS評分比較

3.4 3組患者治療前、后血清IL-6、IP-10含量的變化

3組患者治療后血清IL-6含量均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高頻電針組治療后IL-6含量明顯低于另兩組(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者治療前后IL-6含量變化

3組患者治療后血清IP-10含量均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高頻電針組治療后IP-10含量明顯高于另兩組(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者治療前后IP-10含量變化

4 討論

慢性癢屬中醫(yī)“癢風(fēng)”“風(fēng)瘙癢”“血風(fēng)瘡”與“爪風(fēng)”等范疇。古人對瘙癢有多種認(rèn)識，《素問·至真要大論》中有“諸痛癢瘡，皆屬于心”之言，論述了瘙癢的發(fā)生發(fā)展與臟腑有密切關(guān)系；張仲景所著《金匱要略》中記載:“風(fēng)氣相搏，風(fēng)強則為癮疹，身體發(fā)癢”，將瘙癢的發(fā)病機制概括為兩邪相博傷及營分；宋代《圣濟總錄》記載:“論曰風(fēng)瘙癢者，……風(fēng)邪乘之……變而生熱，熱則瘙癢”，其認(rèn)為正氣虛弱，邪氣入營，內(nèi)郁生熱，外失濡養(yǎng)，以致瘙癢。由此可知，瘙癢的發(fā)生是外因、內(nèi)因共同作用于機體，使人體氣血陰陽失衡、臟腑功能失調(diào)所致。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，瘙癢的發(fā)生機制并不十分明確。慢性瘙癢與慢性疼痛可能密切相關(guān)，且在一定程度上相互影響[15]。Twycross R等[16]認(rèn)為身體瘙癢與疼痛這兩種相反的感覺，實則共享同一傳導(dǎo)通路，刺激的強度不同，所產(chǎn)生的感覺也不同，較低強度的刺激產(chǎn)生瘙癢感，反之則產(chǎn)生疼痛感。同時，選擇性學(xué)說[17]認(rèn)為痛覺刺激可以明顯抑制瘙癢感。目前認(rèn)為[18]，瘙癢的發(fā)生可能與5-羥色胺(5-HT)、組胺、細(xì)胞因子、神經(jīng)肽和P物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)等介質(zhì)有關(guān)。

針灸療法治療慢性癢歷史悠久，電針療法作為單純針刺手法聯(lián)合脈沖電的治療方法，已廣泛地應(yīng)用于臨床慢性癢的治療中[19-20]，其作為一種中醫(yī)外治法具有便捷安全、療效顯著且無外源性物質(zhì)的毒副作用等優(yōu)勢。在止癢的選穴上，《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》中記載:“病在陽之陽者，刺陽之合”，曲池為手陽明經(jīng)合穴，有解肌透表、散風(fēng)清熱和止癢消腫之效，早在唐代孫思邈的《千金要方》中就有關(guān)于皮膚發(fā)癮疹病選用艾灸曲池穴的記載；合谷為手陽明經(jīng)原穴，有清熱潤燥、宣氣通血等功效，明代張景岳所著《類經(jīng)圖翼》中記載:“合谷能治風(fēng)疹”，宋代王懷隱撰寫的《太平圣惠方》記錄:“皮膚痂疥，遍身風(fēng)疹”，取合谷穴治療可有效緩解；中醫(yī)認(rèn)為:“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，血海是足太陰經(jīng)穴，為脾經(jīng)氣血聚集之處，明代李梴撰《醫(yī)學(xué)入門》謂之“善治一切血疾及諸瘡”；陰陵泉為足太陰經(jīng)合穴，具有健脾滲濕等效果，脾氣健運，水濕得化，進(jìn)而止癢。通過各穴位組合應(yīng)用，共奏祛風(fēng)止癢、養(yǎng)血活血之效，調(diào)節(jié)氣血陰陽平衡，同時配合脈沖刺激，激發(fā)經(jīng)氣，增強并延長針效，達(dá)到臨床止癢效果。

IL-6是一種可促發(fā)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞的活化標(biāo)志著炎癥的產(chǎn)生，當(dāng)巨噬細(xì)胞受到刺激時可產(chǎn)生該因子[21]，現(xiàn)有研究認(rèn)為血清IL-6濃度與瘙癢程度呈正比[22]。Lippert U等[23]發(fā)現(xiàn)受試者血清IL-6濃度明顯降低，其可能參與特異性瘙癢癥的發(fā)生、發(fā)展變化。從藥物治療研究看，Geha RS等[24]發(fā)現(xiàn)在抗組胺藥物減輕瘙癢的過程中IL-6水平下降。同時實驗發(fā)現(xiàn)[25]IL-6基因敲除小鼠中瘙癢刺激引起的抓撓次數(shù)顯著減少。IP-10(即CXCL10)是一類小的分泌蛋白，是外周免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)因子，其能趨化淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[26]。相關(guān)研究表明[27]，趨化因子IP-10及其受體CXCR3的信號通路，在許多免疫相關(guān)性皮膚病過程中發(fā)揮重要作用。IP-10可介導(dǎo)小鼠急性及變異性瘙癢[28]，然其在慢性瘙癢中的作用并不十分明確。Inan S等[29]在研究納布啡抑制小鼠皮炎、減輕瘙癢刺激的過程中，觀察到IP-10水平增高。

本研究中，3組慢性癢患者接受各組治療后，癥狀均明顯減輕，組間差異顯著，提示電針及藥物治療雖能改善瘙癢程度，但電針作為一種外治代替療法，具有一定優(yōu)勢。臨床止癢效果受電針頻率選擇的影響，電針頻率的選擇影響臨床止癢效果，高頻電針的臨床療效明顯優(yōu)于低頻電針及藥物治療，提示臨床慢性癢的治療中應(yīng)選擇高頻電針。治療后3組患者血清致炎因子IL-6血清水平均下降，抑炎因子IP-10水平均上升，提示 IL-6、IP-10可能參與了不同頻率電針及藥物治療慢性癢的機制。同時，與低頻電針和藥物組相比，治療后高頻電針組IL-6水平顯著下降， IP-10水平顯著升高，和高頻電針治療慢性癢的臨床療效最佳的結(jié)果相一致。本研究表明，高頻電針作為治療慢性癢的一種有效、安全、綠色和便捷的手段，其能明顯減輕瘙癢，降低搔抓頻率，改善由癢引發(fā)的情緒、睡眠障礙，值得進(jìn)一步運用于臨床。