沙庫巴曲纈沙坦治療臨床階段舒張性心力衰竭的臨床分析

彭錦 張繽月 戴慧勇 曹佳 毛亮 朱玲玲 姚賢萍 張園園

1中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第928 醫(yī)院心內(nèi)科（海口571159）；2海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科（海口570102）；3急救與創(chuàng)傷研究教育部重點實驗室，急診創(chuàng)傷學院，海南醫(yī)學院（?？?71199）

心力衰竭是一較為復雜的臨床綜合征，為不同心臟疾病發(fā)展的終末狀態(tài)，所涉及的病理生理機制較為復雜，如炎癥反應、神經(jīng)激素分泌異常、免疫應答、心肌纖維化的形成、代謝異常等［1］。據(jù)2020年歐洲指南，心力衰竭可分為3 種類型：即射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）、射血分數(shù)中間值心衰（HFmrEF）及射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）；其中，將左心室舒張末壓升高、射血分數(shù)保留為特征的心衰稱為舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF），是一種表型多樣且異質(zhì)性復雜的臨床綜合征［2-3］。葛俊波院士結(jié)合我國臨床實踐，據(jù)HFpEF發(fā)病的病理生理改變，提出“葛式”分類法，即血管疾病相關(guān)的HFpEF-1 型，心肌病相關(guān)的HFpEF-2型，右心和肺動脈相關(guān)的HFpEF-3 型，瓣膜和心律失常相關(guān)的HFpEF-4 型，心臟外疾病相關(guān)的HFpEF-5 型，為臨床診治HFpEF 提供了新的方向［4］。近期有研究表明：超過90%的心衰患者存在與LVEF 無關(guān)的舒張功能障礙。目前，臨床對DHF 的診斷及治療存在一定的局限性［5］，臨床上診斷DHF 還需依賴超聲心電圖、臨床檢驗結(jié)果、癥狀評價等方式對其進行綜合評估及治療。有學者［6-7］指出：因DHF 與收縮性心力衰竭發(fā)病機制不同，故所采取的治療方式及側(cè)重點也有所不同。目前針對DHF 的治療除常規(guī)的抗心衰方案外，神經(jīng)激素調(diào)節(jié)，抗炎治療、改善能量代謝、心衰輔助裝置等方式也被證實有效［8-9］，但因DHF 的臨床循證依據(jù)有限，其療效評價還有待進一步深入研究。

近年來，DHF 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已是我國最為普遍的心力衰竭表現(xiàn)形式，嚴重威脅著國民健康，對我國醫(yī)療行業(yè)也是嚴峻挑戰(zhàn)。雖然ACEI/ARB、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、擴冠等藥物對治療DHF 有一定療效，但作用有限，仍存在較高的再住院率及死亡率［10］。近年來，沙庫巴曲纈沙坦以其獨特的作用機制給心衰的治療帶來了新的希望［11-12］，但其臨床療效觀察的依據(jù)還較為匱乏，急需更多的臨床循證學依據(jù)對該藥的安全性及有效性進行評估。本研究通過觀察臨床階段的DHF 患者運用沙庫巴曲纈沙坦的療效及短期預后，評價該藥物的有效性及安全性，為DHF的治療提供新的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究依照隨機臨床試驗（RCT）標準，進行隨機、前瞻性研究，選取并登記分析了2019年6月至2020年6月在解放軍第928醫(yī)院及海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的臨床階段舒張性心力衰竭患者113 例，依照隨機數(shù)字表法分為觀察組56 例和對照組57 例，治療前將兩組的基本臨床信息進行了統(tǒng)計及分析。納入標準：（1）診斷符合2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中的診斷標準；（2）LVEF ≥50%；（3）NT-proBNP≥1 200 pg/mL；（4）心力衰竭C 階段（臨床心衰階段），心功能NYHF 分級Ⅱ-Ⅳ級，所有入選患者均經(jīng)過充分的受試前溝通和交流，簽署知情同意書，且自愿接受相應治療。排除標準：（1）既往曾有LVEF ＜50%；（2）估算的腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/min × 1.73 m2；（3）重度肝功能損害；（4）肥厚梗阻性心肌病、重度狹窄性瓣膜病、縮窄性心包炎；（5）存在ACEI/ARB 及沙庫巴曲纈沙坦禁忌及藥物過敏史。

1.2 治療方法對照組行常規(guī)抗心衰治療，包括規(guī)律作息、低鹽飲食、適當運動、戒煙等生活方式的調(diào)整及應用利尿劑、β受體阻滯劑、ARB/ACEI、醛固酮受體拮抗劑、擴血管等常規(guī)抗心衰藥物，在隨訪過程中據(jù)病情適當調(diào)整給藥方式及劑量。觀察組則應用沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥，諾華）替代常規(guī)抗心衰治療中的ARB/ACEI，起始劑量25 ～50 mg/次，2 次/d，每2 周據(jù)觀察組患者病情調(diào)整劑量，逐步滴定至最大耐受劑量200 mg/d，2 次/d，余抗心衰藥物同對照組。兩組患者均連續(xù)治療隨訪6 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效評判標準顯效：心衰癥狀改善明顯，心功能分級為Ⅰ/Ⅱ級；有效：心衰癥狀基本控制，心功能分級提高至少Ⅰ級；無效：無療效甚至病情有加重趨勢?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/受試者例數(shù)×100%。

1.3.2 超聲心動圖兩組患者在治療前、后6個月應用彩色多普勒超聲測定患者的左室EF%、LVEDVI、LVESVI、左房容積指數(shù)、二尖瓣環(huán)室間隔側(cè)E 及游離壁側(cè)e，并計算二尖瓣E/e'。

1.3.3 實驗室指標采集并檢測兩組受試者治療前、后血清NT-proBNP 水平。同時采集治療前、后的肝功能（ALT、AST）、腎功能（SCr）及電解質(zhì)（血鉀），并進行分析及比較。

1.3.4 6 min 行走試驗（6MWT）在長為30 m 的走廊上進行測量，記錄入選患者用藥前后6 min 能完成的最大步行距離并做記錄，對患者心功能進行評價。

1.3.5 觀察并記錄不良臨床反應發(fā)生率記錄兩組受試者用藥期間是否出現(xiàn)低血壓、電解質(zhì)紊亂、肝、腎功能受損、干咳、血管性水腫等不良反應。統(tǒng)計兩組不良反應的發(fā)生人數(shù)并做評估。

1.3.6 主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生情況觀察兩組心血管死亡、惡性心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、中風發(fā)生情況。記錄兩組發(fā)生MACE事件人數(shù)，評估并對比兩組的MACE 的發(fā)生情況及差異。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗，計量數(shù)據(jù)以（）表示，兩組間比較行t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

治療隨訪期間共有3 例患者失訪脫落：對照組2 例，觀察組1 例；4 例未繼續(xù)執(zhí)行該抗心衰方案：對照組3 例，觀察組1 例；3 例患者心血管死亡，對照組1 例，觀察組2 例，統(tǒng)計結(jié)果均未受其影響。

2.1 一般資料比較治療前兩組性別、年齡、吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)、病程、心率，血壓及合并基礎疾病情況、執(zhí)行方案前的左室射血分數(shù)，NT-ProBNP及心功能分級、用藥情況等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組具可比性。見表1。

表1 治療前兩組臨床一般基線資料比較Tab.1 Baseline characteristics by treatment group 例（%）

2.2 各項指標經(jīng)治療6 個月后，觀察組NTproBNP 水平、6MWT、SCr 較對照組其心功能指標及肌酐水平較前明顯改善（P＜0.05）；而兩組治療前后的血壓水平、肝功能指標（AST、ALT）、血鉀水平組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 治療前后血液動力學改變及步行實驗分析Tab.2 Change in hemodynamic parameters and walking tests from baseline to 6 months by treatment group±s

表2 治療前后血液動力學改變及步行實驗分析Tab.2 Change in hemodynamic parameters and walking tests from baseline to 6 months by treatment group±s

注：a，治療前后相應觀測指標差值的比較

觀察指標變量收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）脈壓差（mmHg）平均動脈壓（mmHg）6M步行試驗（m）NT-proBNP（pg/mL）ALT（U/L）AST（U/L）SCr（μmol/L）血鉀（mmol/L）觀察組（Sacubitril-Valsartan）（n=56）治療前128.17±15.27 68.37±9.42 59.80±14.73 88.31±9.41 357.54±128.54 2 457.08±2 098.33 38.53±11.90 40.00±11.28 102.56±31.68 3.97±0.37治療后106.42±12.14 62.42±5.54 44.00±12.47 77.10±5.92 458.68±128.98 432.83±303.58 37.69±10.30 36.64±8.12 93.09±22.29 4.01±0.31對照組（ACEI/ARB）（n=57）治療前126.64±15.87 67.52±8.74 59.12±14.55 87.23±9.37 361.12±140.75 2 394.08±2 195.93 39.29±13.12 38.52±13.75 105.76±39.60 4.06±0.36治療后109.33±10.42 63.52±5.62 45.80±10.22 78.79±5.83 395.56±153.64 630.61±575.71 34.92±7.95 34.56±8.86 107.65±47.71 4.15±0.53兩組之間治療前后差異分析（95%CI）4.43（-0.18 ～9.05）1.95（-1.52 ～5.41）2.45（-2.14 ～7.12）2.78（-0.44 ～5.99）-66.70（-102.60 ～-30.80）0.05（0.01 ～0.09）-3.53（-8.06 ～0.99）-0.61（-4.19 ～2.98）11.36（2.02 ～20.69）0.05（-0.16 ～0.25）P值a 0.059 0.268 0.289 0.089＜0.001 0.013 0.125 0.738 0.018 0.652

2.3 心超指標的比較對兩組的心超數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組的LAVI、LVEDVI、LVESVI及二尖瓣E/e'比值較對照組有明顯降低，提示心功能改善更為明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心臟彩超各項指標的比較Tab.3 Change in echocardiographic parameters from baseline to 6 months by treatment group±s

表3 兩組治療前后心臟彩超各項指標的比較Tab.3 Change in echocardiographic parameters from baseline to 6 months by treatment group±s

注：a，正常范圍：男性：34 ～74 mL/m2；女性：29 ～61 mL/m2，更高值提示更大容量；b，正常范圍：男性：11 ～31 mL/m2；女性：8 ～24 mL/m2，更高值提示更大容量；c，正常范圍：16 ～34 mL/m2，更高值提示更大容量；d，治療前后相應觀測指標差值的比較

觀察指標EF%LVEDVI（mL/m2a）LVESVI（mL/m2b）左房容量指數(shù)LAVI（mL/m2c）二尖瓣E/e'觀察組（n=28）治療前56.69±3.90 74.35±8.92 49.76±7.82 30.01±5.51 13.33±1.36治療后58.66±5.35 69.50±6.25 44.01±6.40 26.46±5.58 11.98±1.40對照組（n=36）治療前56.98±4.83 76.98±8.02 49.87±7.79 30.98±4.63 13.56±1.59治療后57.82±5.33 72.75±9.05 46.61±7.25 28.98±4.56 12.83±1.80兩組之間治療前后差異分析（95%CI）-1.12（-3.18 ～0.93）2.38（0.05 ～4.71）2.49（0.79 ～4.17）1.55（-0.10 ～3.20）0.62（0.06 ～1.19）P 值0.282 0.045 0.004 0.065 0.031

2.4 臨床療效比較兩組接受不同抗心衰藥物方案規(guī)律治療6 個月后，結(jié)果顯示相應兩種方案抗心衰治療均有效，但觀察組的有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 不良反應發(fā)生率比較隨訪期間，對照組出現(xiàn)低血壓5 例，高血鉀1 例，低血鉀3 例，腎功能受損6 例；觀察組出現(xiàn)低血壓1 例，低血鉀1 例，腎功能受損2 例。觀察組的再住院率、不良反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），而兩組間MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較Tab.4 Change in clinical efficacy from baseline to 6 months by treatment group例（%）

3 討論

DHF 發(fā)病的病理生理機制較為復雜，涉及細胞炎癥、代謝紊亂、微血管功能障礙、心肌纖維化等［13］。同時神經(jīng)激素異常激活也可驅(qū)動心室重構(gòu)及心衰進程［14］。神經(jīng)激素拮抗治療SHF 的有效性已得到業(yè)內(nèi)公認［15］，而針對DHF 的有效性尚待明確，目前，DHF 的主要治療方式是對癥處理及針對病理發(fā)病的探索性治療。傳統(tǒng)抗心衰藥物治療DHF 臨床效果有限，存在較高的再住院率及病死率，因此，尋求治療DHF 更有效的方法迫在眉睫。

沙庫巴曲纈沙坦是首個雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，可同時作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPS）對抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活所致的血管收縮、水鈉潴留和心室重構(gòu)等［16］。利鈉肽家族通過調(diào)節(jié)血壓和血容量在循環(huán)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，ANP 和BNP 可結(jié)合并激活利鈉肽受體發(fā)揮利尿排鈉、舒張血管、抑制交感、減輕氧化應激和炎癥反應12、抗纖維化、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的效用［17］。已有研究［18］證實，在DHF 的動物模型和DHF 患者中，NO 的生物利用度較低，這表明DHF 中cGMP-PKG信號傳導受損可能與高氧化應激導致的心肌NO的生物利用度低相關(guān)。沙庫巴曲纈沙坦可提高血管組織NO 的生物利用度，從而減輕HF 的癥狀和體征。此外，沙庫巴曲纈沙坦還可抑制細胞氧化應激和心肌肥大來延緩DHF 的病理進展［19］。以上研究結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦在DHF 治療中的潛在有益作用。PARAGON-HF 研究結(jié)果［20-21］顯示：與單獨應用ACEI/ARB 相比，沙庫巴曲纈沙坦具有更強靶器官保護作用。多項研究提示：沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF 患者主要終點事件的影響還處于臨界統(tǒng)計學差異，其有效性的判定仍需要更多的臨床證據(jù)來支持［22-23］。

根據(jù)HFpEF 病理生理分類的葛氏分型，本研究規(guī)避了肥厚梗阻性心肌病、重度狹窄性瓣膜病、心包限制性疾病患者，通過觀察沙庫巴曲纈沙坦治療DHF 患者的有效性和安全性，為DHF 的治療提供更多的臨床證據(jù)。DHF 患者應用沙庫巴曲纈沙坦治療6 個月后NT-proBNP 水平明顯低于對照組，心功能改善優(yōu)于ACEI/ARB 類藥物。進一步觀察發(fā)現(xiàn)：觀察組治療6 個月后6MWT、臨床總有效率明顯升高，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。此外，通過檢測不同組別患者心臟彩超相關(guān)指標，發(fā)現(xiàn)觀察組的LAVI、LVEDVI、LVESVI及二尖瓣E/e'比值較對照組明顯降低，提示觀察組心功能改善更為明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明相對于ACEI/ARB 類經(jīng)典抗心衰藥物，沙庫巴曲纈沙坦能更好地改善DHF患者的心功能并提高患者運動耐力。由此可見，沙庫巴曲纈沙坦藥效更優(yōu)且使用更安全，本研究觀察并分析其優(yōu)越性的目的在于減少了利尿劑的應用從而降低發(fā)生電解質(zhì)紊亂及腎功能受損的風險，同時，沙庫巴曲纈沙坦具有腎臟保護作用又可減少降壓藥物劑量及種類。本試驗觀察并分析了沙庫巴曲纈沙坦的短期藥物的安全性及療效性，下一步還需擴大樣本量并延長隨訪觀察時間，進一步探討并追蹤遠期預后及療效。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善大部分病理生理機制DHF 患者的心功能、提高活動耐力，且腎臟保護作用明顯，減少臨床不良反應的發(fā)生，顯著提高臨床療效同時顯示出良好的安全性。下一步研究方向需進一步探討和分析舒張性心力衰竭的病因，尋找新的藥物靶點，為臨床治療DHF 提供實驗依據(jù)和方向。