腦轉移瘤患者單純手術治療與手術聯(lián)合術后腦部放療對比分析

王月坤 劉磊 陳琬琦 王裕 馬文斌

腦轉移瘤是成人最常見的顱內惡性腫瘤，是導致死亡的重要原因之一［1］。約30%的實體腫瘤患者病程中可發(fā)生腦轉移［2］。腦轉移瘤患者的預后與多種因素相關，主要包括原發(fā)腫瘤類型及分子亞型、年齡、Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS）、顱外轉移、腦轉移瘤數(shù)目等［3］。目前，對于腦轉移瘤數(shù)目較少（1~3個）、體積較大（直徑≥3 cm）和（或）產生占位效應及相關神經系統(tǒng)癥狀的腦轉移瘤，推薦手術治療［4］；對于單發(fā)腦轉移瘤，推薦手術聯(lián)合全腦放射治療（WBRT）為一線方案［5］。研究顯示，針對單發(fā)腦轉移瘤或存在1~3個轉移灶、無相關神經系統(tǒng)癥狀的新診斷腦轉移瘤患者，單純手術治療與局部治療即手術聯(lián)合術后腦部放療［包括WBRT和立體定向放射外科（SRS）治療］均可降低局部復發(fā)率，但對生存期的影響無顯著差異［6］；但有生存分析結果與之相反，認為行術后全腦放射治療的患者生存期顯著延長［7］，提示手術聯(lián)合術后腦部放療可顯著降低腦轉移瘤患者腦部病灶復發(fā)率，但能否延長生存期尚無高級別循證醫(yī)學證據(jù)。中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院腦轉移瘤數(shù)據(jù)庫建立于2017年，目前已納入在我院單中心行腦部手術、腦部放療和（或）就診于腦轉移瘤多學科診療模式（MDT）門診的腦轉移瘤患者共462例，本研究基于我院腦轉移瘤數(shù)據(jù)庫，總結腦轉移瘤手術聯(lián)合術前或術后腦部放療的診療經驗，并探究此類患者放療獲益的相關影響因素。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入與排除標準 （1）北京協(xié)和醫(yī)院腦轉移瘤數(shù)據(jù)庫中2011年1月1日至2018年12月31日診治的腦轉移瘤患者。（2）年齡>18歲。（3）腦轉移瘤的診斷經術后組織病理學證實，原發(fā)腫瘤的診斷依據(jù)術后腦轉移瘤組織病理學診斷、影像學和（或）顱外腫瘤組織病理學診斷。（4）排除原發(fā)腫瘤不明的患者。

2.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標準共納入新診斷腦轉移瘤患者141例，男性64例，女性77例；年齡23~78歲、平均（55±11）歲，其中≥65歲26例（18.44%）、<65歲115例（81.56%）。原發(fā)腫瘤分別為肺癌76例（53.90%），其中非小細胞肺癌69例（48.94%）、小細胞肺癌7例（4.96%），乳腺癌29例（20.57%），消化系統(tǒng)腫瘤14例（9.93%），泌尿系統(tǒng)腫瘤9例（6.38%），婦科腫瘤9例（6.38%），其他腫瘤為4例（2.84%）；接受原發(fā)腫瘤局部治療93例（65.96%），未接受局部治療48例（34.04%）；接受原發(fā)腫瘤系統(tǒng)治療（化療或靶向治療）110例（78.01%），其中單純化療75例（68.18%）、單純靶向治療7例（6.36%）、先后行化療和靶向治療28例（25.45%），未接受系統(tǒng)治療31例（21.99%）；發(fā)生顱外轉移40例（28.37%），其中發(fā)生肺轉移占11.35%（16/141）、骨 轉 移 占8.51%（12/141）、肝 轉 移 占6.38%（9/141）、腎上腺轉移占4.26%（6/141），無顱外轉移占71.63%（101/141）。腦轉移瘤呈單發(fā)112例（79.43%），呈多發(fā)29例（20.57%）；腫瘤位于幕上106例（75.18%），幕下24例（17.02%），幕下和幕上11例（7.80%）；出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀122例（86.52%），無神經系統(tǒng)癥狀19例（13.48%）；單純手術（單純手術組）91例（64.54%），手術聯(lián)合術后腦部放療（聯(lián)合治 療 組）50例（35.46%），其 中 行WBRT 10例（7.09%）、局部放療24例（17.02%）、方案未知16例（11.35%）。聯(lián)合治療組患者原發(fā)腫瘤局部治療比例高于單純手術組（P=0.025），其余各項臨床資料組間差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05，表1）。

表1 單純手術組與聯(lián)合治療組患者一般資料的比較［例（%）］Table 1. Comparison of baseline characteristics of patients in neurosurgery group and neurosurgery combined brain radiotherapy group[case(%)]

二、研究方法

1.病例資料收集 本研究回顧性納入患者臨床數(shù)據(jù)，主要來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和隨訪記錄，包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、神經系統(tǒng)癥狀、腦轉移瘤數(shù)目和部位、腦部手術和術后放療方案、系統(tǒng)治療方案以及顱外轉移情況。術后每6個月隨訪1次，評估患者是否生存。

2.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 22.0和R語言3.6.2進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。生存分析起始事件為接受手術治療或術后放療，終點事件為死于腦轉移瘤。生存時間為開始手術或放療至出現(xiàn)死亡結局的時間間隔，繪制Kaplan?Meier生存曲線，比較兩組患者生存期。全部患者進行亞組分析并制作森林圖，采用似然比檢驗計算交互作用P值。聯(lián)合治療組預后相關影響因素的篩查采用單因素log?rank檢驗和多因素Cox回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。進一步根據(jù)篩查的影響因素構建預后評分系統(tǒng)并進行生存分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

Kaplan?Meier生存曲線顯示，單純手術組患者中位生存期為13.9個月，聯(lián)合治療組為21.9個月，組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009，圖1）。為探究接受腦部手術治療的患者可以從聯(lián)合治療顯著獲益的亞組，對性別、年齡、腦轉移瘤數(shù)目和部位、神經系統(tǒng)癥狀、顱外轉移、治療方案進行亞組分析，結果顯示，盡管聯(lián)合治療組年齡<65歲（P=0.009）和原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌（P=0.003）等的患者生存獲益優(yōu)于單純手術組，但聯(lián)合治療方案與各亞組之間并無交互作用（均P>0.05），即各亞組之間手術聯(lián)合術后腦部放療的生存獲益與單純手術治療無明顯差異（圖2）。

圖1 Kaplan?Meier生存曲線顯示，聯(lián)合治療組患者中位生存期為21.9個月，長于單純手術組的13.9個月（P=0.009） 圖2 單純手術組與聯(lián)合治療組患者生存獲益亞組分析的森林圖Figure 1 Kaplan?Meier survival curves showed that the median survival time of neurosurgery combined radiotherapy group was 21.9 months,and statistically longer than neurosurgery group with a 13.9 months of median survival time(P=0.009). Figure 2 Forest plot of subgroup analysis between neurosurgery group and neurosurgery combined radiotherapy group about the survival benefit.

對聯(lián)合治療組進行預后影響因素篩查，單因素log?rank檢驗顯示，是否為非小細胞肺癌（P=0.027）、不同腦轉移瘤數(shù)目（P=0.048）和部位（P=0.002）對應的生存曲線分布不同且差異具有統(tǒng)計學意義（表2）。結合單因素log?rank檢驗結果以及納入與剔除標準將上述因素納入多因素Cox回歸模型，同時納入臨床認為的影響因素——性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、治療方案等，結果顯示，女性（RR=0.209，95%CI：0.077~0.567；P=0.002）、年齡≥65歲（RR=2.994，95%CI：1.066~8.411；P=0.037）、原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌（RR=0.175，95%CI：0.062~0.496；P=0.001）、腦轉移瘤位于幕下（RR=0.065，95%CI：0.009~0.462；P=0.006）以及同時位于幕上和幕下（RR=0.130，95%CI：0.020~0.864；P=0.035）是傾向患者生存獲益的影響因素（表3，4）。

表2 聯(lián)合治療組患者生存獲益相關影響因素的單因素log?rank檢驗Table 2. Univariate log?rank analysis of survival time in neurosurgery combined radiotherapy group

表3 聯(lián)合治療組患者生存獲益影響因素變量賦值表Table 3. Variable assignments of survival analysis in neurosurgery combined radiotherapy group

根據(jù)多因素Cox回歸分析結果建立預后評分系統(tǒng)，預后評分系統(tǒng)總分為性別、年齡、原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌、腦轉移瘤部位這4項影響因素評分的總和（表5）。對于評分>4患者，聯(lián)合治療組中位生存期29.6個月，長于單純手術組的13.9個月（P=0.023）；評分≤4患者中位生存期組間差異無統(tǒng)計學意義（11.6個月對8.8個月，P=0.813；圖3）。

圖3 Kaplan?Meier生存曲線顯示，對于評分＞4的患者，聯(lián)合治療組中位生存期為29.6個月，長于單純手術組的13.9個月（P=0.023）；評分≤4的患者中位生存期組間差異無統(tǒng)計學意義（11.6個月對8.8個月，P=0.813）Figure 3 Kaplan?Meier survival curves for patients with different prognosis score between neurosurgery group and neurosurgery combined radiotherapy group showed that with a prognosis score >4,those in neurosurgery combined radiotherapy group had a significantly prolonged median survival time (29.6 months vs.13.9 months,P=0.023).For patients with a prognosis score≤4,there was no difference on the median survival time between 2 groups(11.6 months vs.8.8 months,P=0.813).

表5 預后評分系統(tǒng)Table 5. Formula of prognosis score

討 論

本研究回顧性納入在北京協(xié)和醫(yī)院單中心接受手術聯(lián)合術后腦部放療的腦轉移瘤患者，原發(fā)腫瘤主要為非小細胞肺癌和乳腺癌，腦轉移瘤以單發(fā)幕上腫瘤為主，多數(shù)患者存在神經系統(tǒng)癥狀；生存分析顯示，與單純手術患者相比，手術聯(lián)合術后腦部放療的患者中位生存期延長，但能否延長總生存期仍存爭議。

表4 聯(lián)合治療組患者生存獲益影響因素的多因素Cox回歸分析Table 4. Multivariate Cox analysis for survival time in neurosurgery combined radiotherapy group

Schackert等［8］發(fā)現(xiàn)，與單純腦部手術相比，多發(fā)腦轉移瘤患者手術聯(lián)合術后WBRT可延長總生存期（8個月對1個月，P=0.03），而對于單發(fā)腦轉移瘤患者，無論是術后聯(lián)合WBRT還是SRS總生存期均無明顯變化。針對存在神經系統(tǒng)癥狀的結直腸癌腦轉移以及多種原發(fā)腫瘤來源的幕下轉移病例的回顧性研究顯示，腦部手術聯(lián)合術后放療可顯著延長 總生 存 期［9?10］。Chaichana等［11］對多 種 原 發(fā)腫 瘤來源的幕下轉移病例進行多因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)手術聯(lián)合術后腦部放療是總生存期延長的影響因素，其中術后WBRT與生存期延長呈正相關（RR=0.458，95%CI：0.291~0.715；P=0.0006），而術后SRS與生存期無顯著關聯(lián)性。

Sakamoto等［12］納入65例非小細胞肺癌腦轉移患者，其中轉移瘤數(shù)目為1~3個41例（63.08%）、≥4個20例（30.77%），腦部放療可顯著延長患者生存期，但并非患者預后影響因素。Mahajan等［13］開展一項Ⅲ期臨床試驗（試驗編號：NCT00950001）納入132例腦轉移瘤患者，腦轉移瘤數(shù)目均為1~3個，經過平均11.1個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)單純手術與手術聯(lián)合術后SRS的生存期無明顯差異（17個月對18個月，P=0.24）。WBRT和SRS方案對腦轉移瘤患者預后的改善作用仍不確切。一項針對單發(fā)腦轉移瘤患者的Ⅲ期臨床試驗（試驗編號：NCT01372774）顯示，術后聯(lián)合SRS還是WBRT對生存期無明顯影響，但聯(lián)合WBRT的患者入組后6個月認知功能惡化率高于聯(lián)合SRS的患者［14］。另一項臨床試驗對比單純SRS與SRS聯(lián)合WBRT對腦轉移瘤患者（轉移瘤數(shù)目1~3個）預后的影響，結果顯示，SRS聯(lián)合WBRT并不能有效延長生存期，且顯著降低認知功能［15］。

Rotta等［16］納入71例原發(fā)腫瘤以肺癌和乳腺癌為主的腦轉移瘤患者，肺癌腦轉移29例、乳腺癌腦轉移24例，單因素log?rank檢驗顯示，術后放療并非生存獲益的影響因素。一項針對非小細胞肺癌腦轉移患者的回顧性研究亦顯示，術后WBRT和（或）SRS并非生存獲益的影響因素，但與術前未放療或者術前單純WBRT或SRS的患者相比，術前WBRT和SRS的 患 者 生 存 期 縮 短（HR=9.197，95%CI：1.717~49.261；P=0.001）［17］。盡管非小細胞肺癌腦轉移患者的腦部治療獲益因素尚不明確，但手術聯(lián)合術后腦部放療仍有意義，即在驅動基因突變靶向治療快速發(fā)展的背景下，腦轉移瘤與原發(fā)肺癌基因組學特征存有較大差異這一論點的提出，提示盡可能行腦部手術獲得病理標本有助于靶向治療決策的 制 定［18?19］。一 項 納 入351例 表 皮 生 長 因 子 受 體（EGFR）基因突變的非小細胞肺癌腦轉移患者的單中心回顧性研究探討SRS或WBRT聯(lián)合靶向治療的生存獲益，結果顯示，SRS聯(lián)合靶向治療的患者生存期顯著延長，中位生存期達46個月［20］。Leone等［21］總結單中心行手術治療的58例乳腺癌腦轉移患者的診療經驗，發(fā)現(xiàn)與未放療患者相比，SRS和（或）WBRT對生存期的影響無顯著差異；進一步篩查預后影響因素發(fā)現(xiàn)，雌激素受體（ER）陽性、孕激素受體（PR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性的病理亞型并非預后影響因素。

歐洲神經腫瘤協(xié)會（EANO）2017年發(fā)表于Neuro Oncol的《腦轉移瘤指南》、美國神經外科聯(lián)盟（AANS）2019年發(fā)表于Neurosurgery的《腦轉移瘤診療指南》以及美國國立綜合癌癥網（NCCN）發(fā)布的《中樞神經系統(tǒng)腫瘤指南2020年第2版》均指出，直徑≥3 cm的腦轉移瘤推薦手術切除，同時應綜合一般情況和神經系統(tǒng)癥狀等評估結果；直徑<3 cm或體積<20 cm3的腦轉移瘤推薦SRS［4］。對于單發(fā)腦轉移瘤患者，手術全切除患者的生存期長于次全切除患者（10.6個月對8.7個月，P=0.007）［22］，但手術切除程度對手術聯(lián)合術后腦部放療的影響尚未明確。腫瘤大小和手術切除程度與腦轉移瘤患者生存獲益的相關性有待進一步研究。

為優(yōu)化腦轉移瘤患者手術聯(lián)合術后腦部放療方案，應進一步探究從該治療方案中生存獲益的亞組患者的臨床特點和預后相關影響因素。本研究亞組分析和多因素Cox回歸分析顯示，女性、年齡<65歲、原發(fā)腫瘤為非小細胞肺癌、腦轉移瘤位于幕下以及同時位于幕上和幕下患者，手術聯(lián)合術后腦部放療可使其生存獲益。Ayas等［23］對手術聯(lián)合術后腦部放療的單發(fā)腦轉移瘤患者的預后進行分析，發(fā)現(xiàn)年齡較小、KPS評分較高（≥80）、既往未行腦部放療與總生存期較長呈正相關。一項Ⅱ期臨床試驗納入29例手術聯(lián)合術后SRS的腦轉移瘤患者，進行平均12個月的隨訪，非小細胞肺癌、腫瘤直徑<3 cm的患者局部復發(fā)率降低，而幕下腫瘤復發(fā)風險增加，但該項研究并未對總生存期進行分析［6］。

本研究根據(jù)單因素log?rank檢驗及多因素Cox回歸分析篩查出的預后影響因素進行分析并構建預后評分系統(tǒng)，評分>4的患者推薦手術聯(lián)合術后腦部放療。目前，遞歸分區(qū)分析評分（RPA）及基于診斷的分級預后評分（ds?GPA）是臨床廣泛應用的腦轉移瘤預后評分系統(tǒng)［3］。RPA評分包括年齡、KPS評分、原發(fā)腫瘤控制情況及有無顱外轉移，可顯著區(qū)分對手術和放療方案不同應答的腦轉移瘤患者［24］。ds?GPA評分包括年齡、KPS評分、顱外轉移、腦轉移瘤數(shù)目和特殊亞組，該評分對不同原發(fā)腫瘤來源的腦轉移瘤建立不同的預后評分公式，至少包含上述因素的一項，對ds?GPA>1.0者推薦積極的手術聯(lián)合術后腦部放療的局部治療方案［25］。Nieder等［26］對腦轉移瘤患者進行的生存分析表明，ds?GPA評分可有效評估手術和術后WBRT的生存獲益，但對總生存期<4個月的患者可能存在對生存期長短的誤判。Aoyama等［27］對一項Ⅲ期臨床試驗（JROSG 99?1）的再分析表明，ds?GPA>2.5的非小細胞肺癌患者，SRS聯(lián)合WBRT較單純SRS更能延長患者生存期。Churilla等［28］對Ⅲ期臨床試驗（EORTC 22952?26001）的進一步分析得出不同結論，不同ds?GPA評分的非小細胞肺癌患者，單純手術或SRS與手術或SRS聯(lián)合WBRT對生存期的影響無顯著差異，提示患者存在個體異質性，可以從手術聯(lián)合術后腦部放療中獲益的患者亞群仍待進一步探究。

本研究尚存在一定局限性：（1）為單中心回顧性研究，納入樣本量有限，且患者之間存在異質性，數(shù)據(jù)記錄的缺失和偏倚也不可避免，這種樣本量和缺失信息的限制，在亞組分析和預后影響因素分析中，可能存在未發(fā)現(xiàn)的混雜因素，進而影響統(tǒng)計分析結果。（2）未對腫瘤大小、手術和放療時間間隔等因素［29］對生存期的影響進一步分析。（3）未對不同放療方案進一步分析［14］。（4）僅在具有手術適應證的患者中進行統(tǒng)計分析，可能不適用于其他患者。（5）單純手術與手術聯(lián)合術后腦部放療對預后評分≤4的患者生存曲線差異無統(tǒng)計學意義，但未對相關神經系統(tǒng)癥狀和生活質量等進行分析，尚待進一步研究。

利益沖突 無