術(shù)前纖維蛋白原與前白蛋白比值作為胃癌患者診斷指標的臨床價值

袁木發(fā)，劉 欣，費素娟

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221002

胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，每年在全世界的新增病例中約有41%發(fā)生在中國，據(jù)最新的文獻報道顯示，胃癌已成為我國發(fā)病率第二、死亡率第三的惡性腫瘤[1]。胃癌早期臨床癥狀不明顯，漏診率較高，確診時多處于中晚期，喪失了最佳的治療時間，導(dǎo)致其預(yù)后欠佳。目前胃癌的檢查手段主要為胃鏡、血清腫瘤標志物(CEA、CA19-9)等[2]，由于胃鏡為侵入性檢查，檢查費用高、有高風(fēng)險的并發(fā)癥導(dǎo)致其依從性不高；而血清腫瘤標志物特異度、靈敏度不高，不能滿足早期診斷的要求。另外，在我國地域偏僻、醫(yī)療技術(shù)不發(fā)達、經(jīng)濟欠發(fā)達的農(nóng)村仍是胃癌的高發(fā)地區(qū)，因此，開發(fā)一種無創(chuàng)、簡便、經(jīng)濟、準確性高的胃癌篩查指標對于指導(dǎo)臨床實踐具有重要的意義。有文獻[3-4]報道，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與腫瘤細胞的內(nèi)在特性有關(guān)，還與機體對腫瘤反應(yīng)的影響密不可分，包括機體本身的炎癥、免疫和營養(yǎng)狀態(tài)。因此，一些反映全身炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)的生物標志物如中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板計數(shù)與淋巴細胞的比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)和單核細胞與淋巴細胞的比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)在預(yù)測腫瘤進展及預(yù)后判斷的研究較多，而較少報道以這些炎癥的標志物為基礎(chǔ)診斷價值。纖維蛋白原在血栓形成過程中有重要作用，在直接或間接調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中也具有重要作用[5]。有文獻報道，術(shù)前纖維蛋白原的水平是各種惡性腫瘤預(yù)后的獨立危險因素，并且與健康對照組相比，惡性腫瘤術(shù)前的前白蛋白及白蛋白水平顯著降低[6-7]。因此，纖維蛋白原與前白蛋白的比值(fibrinogen to pre-albumin ratio,FPR)及纖維蛋白原與白蛋白的比值(fibrinogen to albumin ratio,FAR)綜合反映患者的炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)，可能是胃癌患者診斷有價值的生物標志物。本文綜合分析FPR、FAR對胃癌患者的診斷價值，探討生物標志物的聯(lián)合是否能提高胃癌與胃良性疾病的鑒別診斷效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2020年1月于我院胃腸外科行胃癌根治術(shù)的患者457例，另選取同期于我院消化內(nèi)科住院的胃良性疾病患者448例，其中胃潰瘍148例、慢性萎縮性胃炎100例、胃息肉200例，以及同期于我院體檢中心體檢且胃腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常的健康人群457名作為健康對照組。胃癌組男331例，女126例，年齡(52.20±12.17)歲(35～86歲)；胃良性疾病組男318例，女130例，年齡(49.56±12.14)歲(30～70歲)；健康對照組男320名，女137名，年齡(50.60±11.91)歲(25～76歲)，三組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 胃癌組納入標準：(1)術(shù)前胃鏡下組織活檢病理或術(shù)后組織病理證實為胃癌，并且均在我院行胃癌根治術(shù)的患者；(2)所有病例資料齊全的初診胃癌患者，均未接受過術(shù)前放化療的患者；(3)胃癌的診斷標準及分期按照2017年美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)指南(第八版)[8]。

1.2.2 排除標準：(1)1個月內(nèi)有炎性反應(yīng)或急性感染者；(2)合并有高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗塞等內(nèi)科慢性疾病者；(3)有血液系統(tǒng)、自身免疫等相關(guān)疾病者；(4)術(shù)前接受過放化療者；(5)近期使用過抗生素、抗炎藥物、抗血小板、抗凝劑等相關(guān)藥物者；(6)合并其他可能引起應(yīng)激反應(yīng)的疾病者。

1.3 方法

1.3.1 病理資料：胃癌組均為初次確診且在我院行胃癌根治術(shù)患者，其術(shù)后病理資料主要包括腫瘤類型、部位、大小、分化程度、脈管浸潤、TNM分期等。通過查詢我院病理系統(tǒng)或患者病歷信息得到，根據(jù)其術(shù)后病理信息的結(jié)果按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/AJCC頒布的TNM分期標準[9]進行，其中Ⅰ期125例，Ⅱ期98例，Ⅲ期223例，Ⅳ期11例。

1.3.2 血樣收集：收集胃癌、胃良性疾病組患者入院后首次血常規(guī)相關(guān)指標如中性粒細胞、淋巴細胞，生化指標如白蛋白、前白蛋白，凝血功能指標如纖維蛋白原及腫瘤標志物(CEA、CA19-9)，健康對照組收集體檢中心的血常規(guī)、生化、凝血功能等指標，通過EXCEL計算出NLR、FPR及FAR。

2 結(jié)果

2.1 FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9等指標在三組中的比較胃癌患者術(shù)前的FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9顯著高于胃良性疾病組、健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在胃良性疾病組與健康對照組中，F(xiàn)AR、NLR、CEA、CA19-9相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而FPR在胃良性疾病組與健康對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 三組FPR、FAR、NLR、CEA、CA19-9比較[M(P25，P75)]Tab 1 Comparison of FPR,FAR,NLR,CEA and CA19-9 among three groups [M(P25,P75)]

2.2 FPR、FAR、NLR與胃癌患者臨床病理特征的相關(guān)性分析通過分析胃癌組的457例患者的術(shù)前FPR、FAR及NLR與術(shù)后腫瘤病理特征的關(guān)系顯示，F(xiàn)PR、FAR、NLR均與腫瘤的位置無相關(guān)性(P>0.05)；而與腫瘤細胞的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的最大直徑及腫瘤的浸潤深度之間有相關(guān)性(P<0.05)。根據(jù)我們數(shù)據(jù)分析顯示，隨著TNM分期向晚期發(fā)展，F(xiàn)PR、FAR和NLR的中位數(shù)呈同步上升的趨勢(見表2)。

表2 不同臨床病理特征的胃癌患者的FPR、FAR和NLR的比較 [M(P25，P75)]Tab 2 Comparison of FPR,FAR and NLR among patients with gastric cancer with different clinical pathological characteristics [M(P25，P75)]

2.3 FPR、FAR、NLR對胃癌的診斷價值分析利用ROC曲線評估FPR、FAR、NLR指標區(qū)分胃癌和健康人群，結(jié)果顯示：FPR有最高的診斷效率，其曲線下的面積(AUC)為0.758，顯著高于FAR、NLR(0.707、0.736)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。FPR和FAR的最佳截斷值分別為14.85(靈敏度為47.6%，特異度為98.3%，陽性預(yù)測值為96.1%，陰性預(yù)測值為67.7%)和7.71(靈敏度為48.3%，特異度為84.1%，陽性預(yù)測值為71.2%，陰性預(yù)測值為65.0%)。NLR的最佳截斷值為2.09，靈敏度為63.6%，特異度為74.3%，陽性預(yù)測值為68.9%，陰性預(yù)測值為69.6%(見表3、圖1)。

表3 胃癌的生物標志物在健康對照組和胃良性疾病組的診斷價值分析Tab 3 Diagnostic value of biomarkers of gastric cancer in healthy control group and gastric benign disease group

圖1 炎癥標志物對胃癌的診斷價值：胃癌組與健康對照組的ROC曲線Fig 1 The diagnostic value of inflammatory markers in gastric cancer:ROC curve between gastric cancer group and healthy control group

2.4 胃癌與胃良性疾病鑒別的危險因素分析利用二元Logistic回歸分析方法，對胃癌與胃良性疾病的危險因素進行評價，結(jié)果顯示，與胃良性疾病和胃癌鑒別顯著相關(guān)的危險因素包括FPR(OR=1.169，95%CI：1.111～1.230，P=0.000)、NLR(OR=1.328，95%CI：1.114～1.582，P=0.002)、CEA(OR=1.120，95%CI：1.055～1.189，P=0.000)、CA19-9(OR=1.010，95%CI：1.003～1.018，P=0.006)(見表4)。

表4 胃癌與胃良性疾病鑒別的危險因素分析Tab 4 Analysis of risk factors for differentiating gastric cancer from gastric benign disease

2.5 評價單一生物標志物或聯(lián)合對胃癌與胃良性疾病鑒別診斷的價值在胃癌和胃良性疾病的鑒別診斷中，F(xiàn)PR、FAR、NLR、CEA、CA19-9的最佳截斷值分別為15.29、6.01、1.81、3.78 ng/ml、14.05 U/ml，其中FPR的ROC曲線下面積最大，為0.712，顯著高于FAR、NLR、CEA、CA19-9(0.670、0.674、0.587、0.550)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)表3及圖2顯示，F(xiàn)PR、FAR、NLR、CEA、CA19-9用于胃癌與胃良性疾病鑒別診斷的靈敏度分別為45.8%、73.9%、78.3%、29.5%、32.1%；特異度分別為91.7%、53.8%、54.5%、93.3%、80.1%；陽性預(yù)測值分別為83.6%、59.4%、60.1%、84.3%、59.7%；陰性預(yù)測值分別為64.9%、69.3%、74.1%、58.2%、57.8%。

由表3及圖2可知，F(xiàn)PR是鑒別胃癌與胃良性疾病最佳的生物標志物，因此我們利用ROC曲線分析FPR+CEA、FPR+CA19-9、FPR+NLR、FPR+CEA+CA19-9及FPR+NLR+CEA+CA19-9等組合對胃癌和胃良性疾病的鑒別診斷價值，結(jié)果顯示，F(xiàn)PR、NLR、CEA、CA19-9聯(lián)合可獲得最大的診斷效率(AUC為0.768，靈敏度為70.4%，特異度為82.8%，陽性預(yù)測值為91.7%，陰性預(yù)測值為64.9%)。此外，F(xiàn)PR、CEA、CA19-9聯(lián)合診斷的效率僅次于FPR、NLR、CEA、CA19-9的聯(lián)合診斷，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其AUC為0.739，靈敏度為61.5%，特異度為80.8%，陽性預(yù)測值為83.4%，陰性預(yù)測值為67.1%(見圖3)。

圖2 炎癥標志物對胃癌的診斷價值：胃癌組與胃良性疾病組的ROC曲線Fig 2 The diagnostic value of inflammatory markers in gastric cancer:ROC curve between gastric cancer group and gastric benign disease group

圖3 生物標志物的聯(lián)合在胃癌組和胃良性疾病組的ROC曲線Fig 3 ROC curves of the combination of biomarkers in the gastric cancer group and gastric benign disease group

3 討論

非可控的慢性炎癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。持續(xù)性慢性炎癥可激活機體的免疫系統(tǒng)導(dǎo)致機體大量的炎細胞浸潤，進而釋放大量的炎癥介質(zhì)和細胞因子，轉(zhuǎn)而作用于機體導(dǎo)致其基因組的不穩(wěn)定或基因突變，最終導(dǎo)致正常的組織出現(xiàn)癌變[10-11]。腫瘤微環(huán)境為出現(xiàn)基因突變的異常細胞的生長、免疫耐受及進一步的增殖提供充足的條件[12]。胃癌的發(fā)生發(fā)展與持續(xù)性的慢性炎癥有著至關(guān)重要的作用，反復(fù)的慢性黏膜炎癥是正常黏膜細胞出現(xiàn)癌變的重要原因。例如幽門螺旋桿菌的感染通過一個獨特而復(fù)雜的過程觸發(fā)胃癌的發(fā)生，其中就包括慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃癌的發(fā)生。既往的研究已經(jīng)表明[13-15]，炎癥標志物如NLR、PLR、LMR等廣泛用于胃癌、結(jié)直腸癌及胰腺癌等多種惡性腫瘤的診斷及預(yù)后判斷，而FPR、FAR在胃癌中的診斷價值尚不明確。

該研究首次評估FPR和FAR對胃癌的診斷價值。我們的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，與胃良性疾病組、健康對照組比較，胃癌組患者的NLR、FPR、FAR均顯著升高，而白蛋白、前白蛋白顯著降低，提示FPR、FAR、NLR用于初步區(qū)分胃癌與胃良性疾病及健康人群有一定的臨床價值。此外，F(xiàn)PR、FAR、NLR等生物標志物與TNM分期、浸潤深度、腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等評估腫瘤進展的因素有顯著的相關(guān)性。我們進一步將早期胃癌與健康對照組進行比較，結(jié)果顯示，F(xiàn)PR、FAR、NLR顯著升高(11.40vs10.23；6.34vs5.95；1.84vs1.72)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示這些指標可用于胃癌患者的早期診斷。我們的分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PR對胃癌的診斷價值顯著高于FAR、NLR，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)PR與其他指標可提高對胃癌與胃良性疾病的診斷效能，其中FPR、NLR、CEA、CA19-9聯(lián)合診斷有最好的診斷價值。我們利用二元Logistic回歸顯示，F(xiàn)PR、NLR、CEA、CA19-9均是胃癌與胃良性疾病鑒別的危險因素。

上述發(fā)現(xiàn)可能與以下原因有關(guān)：一方面腫瘤細胞可刺激凝血系統(tǒng)，促進血栓形成，并導(dǎo)致纖維蛋白原的形成[16]。人體及實驗動物的惡性腫瘤細胞可表達多種促凝血和纖溶因子，包括纖維蛋白原，來維持腫瘤細胞的黏附功能和增殖的能力[17]。纖維蛋白原也稱凝血因子I，是由肝臟產(chǎn)生的，在感染或其他炎癥疾病中顯著增加。強金虎[18]研究指出，在惡性腫瘤進展過程中，因腫瘤細胞的浸潤、侵襲及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致正常組織和血管結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生大量的促凝物質(zhì)；此外，腫瘤細胞可合成及分泌多種黏蛋白分子、細胞因子等，進而加快血管內(nèi)皮的損壞，進一步誘導(dǎo)X因子的激活，促進機體凝血活性升高，從而使纖維蛋白原顯著升高。纖維蛋白原通過與血管內(nèi)皮生長因子和成纖維生長因子的結(jié)合，進而促進腫瘤細胞的粘附、增殖、轉(zhuǎn)移。此外，以纖維蛋白原為主要成分的微血栓可阻止NK細胞介導(dǎo)的細胞凋亡，從而促進腫瘤的進展。因此，腫瘤細胞免疫逃逸的提高和免疫監(jiān)視功能的受損直接導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[19-20]。另一方面，惡性腫瘤患者多伴有營養(yǎng)不良，這是由于腫瘤細胞可刺激機體產(chǎn)生大量的炎性細胞因子如IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子等，均可抑制機體蛋白質(zhì)的合成，進而導(dǎo)致惡性腫瘤患者出現(xiàn)低蛋白血癥[21-23]。目前臨床上用于評估機體營養(yǎng)狀態(tài)的指標主要包括白蛋白和前白蛋白，但前白蛋白半衰期更短，更能準確地反映患者真實的營養(yǎng)狀態(tài)和免疫功能，而這與腫瘤的復(fù)發(fā)和預(yù)后密切相關(guān)[24-25]。因此，F(xiàn)PR、FAR是機體炎癥和營養(yǎng)狀況綜合反映，所以探討FPR、FAR對胃癌的診斷價值似乎是合理的。

綜上所述，F(xiàn)PR對胃癌診斷有一定的臨床價值，并且與CEA、CA19-9比較，F(xiàn)PR對胃癌的診斷具有更高的診斷效率；FPR與其他生物指標聯(lián)合，如CEA、CA19-9、NLR，可顯著提高胃癌與胃良性疾病鑒別診斷效率。此外，本文還評估了FPR、FAR、NLR等指標與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系，其與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤最大直徑、浸潤深度等有顯著的相關(guān)性，故可用于監(jiān)測腫瘤的進展情況為進一步的治療提供依據(jù)。FPR可通過凝血功能、肝功能獲取，檢測方便、經(jīng)濟，為今后胃癌的篩查提供了新的方向。由于本研究為小樣本的回顧性研究，還需要開展多中心的前瞻性研究驗證我們的結(jié)論。