雙靶向治療HER2陽性乳腺癌的藥學循證及心臟毒性監(jiān)護

馬娜,時傳申,顏娟

作者單位: 271000 山東省泰安市中心醫(yī)院藥學部(馬娜) 271000 山東省泰安市中心醫(yī)院分院藥劑科(時傳申) 075000 河北省張家口市,河北北方學院附屬第一醫(yī)院藥學部(顏娟)

乳腺癌是中國女性較常見的惡性腫瘤。人表皮生長因子受體2(HER2)陽性乳腺癌患者占所有乳腺癌病例的20%～25%,由于預后差,故被稱為“最兇險的乳腺癌”。近年來,隨著抗HER2靶向藥物的問世,曲妥珠單抗成為臨床治療HER2陽性乳腺癌的首選藥物,但經(jīng)曲妥珠單抗輔助治療1年后,仍有25%的患者出現(xiàn)疾病復發(fā)。2018—12—17,CFDA批準帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗、化療治療具有高復發(fā)風險的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。本文主要通過對1例HER2陽性乳腺癌患者經(jīng)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療的藥學監(jiān)護進行分析,探討臨床藥師在新型靶向藥物使用過程中的作用。

1 病例簡介

患者,女,61歲,因“乳腺癌1個月余”就診于泰安市中心醫(yī)院?；颊?個月前發(fā)現(xiàn)左乳腫物,質(zhì)硬,無觸痛、壓痛,自覺無明顯不適,雙側(cè)乳腺皮膚無紅腫熱痛,無破潰,乳頭無溢液,無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等癥狀,故未就診。1個月前,患者自覺腫物增大,約鵪鶉蛋大小,左側(cè)乳腺外下象限皮膚紅腫伴觸痛,無潰爛,無橘皮樣變,無酒窩征,超聲檢查顯示左乳低回聲腫物,大小為7.0 cm×3.5 cm,邊界不清,形態(tài)不規(guī)則。再經(jīng)超聲檢查見左乳占位,多發(fā)結(jié)節(jié)伴鈣化,左腋下、左鎖骨上淋巴結(jié)。鉬靶見左乳外下象限占位性病變可能性大。就診于外院普外科,檢查見乳腺腫物,大小約7.3 cm×4.0 cm,左側(cè)腋窩可見腫大融合淋巴結(jié),大小約3.5 cm×1.5 cm,行左乳腫物粗針穿刺,病理檢查結(jié)果:浸潤性導管癌。免疫組化檢查顯示:ER(70%+)、PR(-)、HER2(3+)。診斷為ⅢB期(T4N2M0)左乳腺癌。患者希望能進行手術(shù)治療,故就診于本院。

患者既往史:高脂血癥2年,按時服用阿托伐他汀鈣;甲狀腺功能亢進1年,按時服用甲巰咪唑。個人史、月經(jīng)、婚姻史、家族史未見異常。入院后體格檢查,患者體溫(T)36.5 ℃,脈搏(P)80次/min,呼吸頻率(RR)20次/min,血壓130/80 mmHg,體質(zhì)量64 kg,身高158 cm,體表面積(S)1.6 m2,體質(zhì)指數(shù)(BMI)24.84 kg/m2,其他未見異常,功能狀態(tài)評分為0分。2018—12—17,實驗室指標檢查結(jié)果見表1,超聲心動圖檢查顯示左心室射血分數(shù)(LVEF)為53%(參考范圍:52%～76%)。心電圖檢查顯示竇性心律,左室高電壓。尿常規(guī)和糞便常規(guī)+潛血試驗未見明顯異常。完善相關(guān)檢查后,患者更傾向于腫瘤切除和放射治療,因此,患者首先需接受新輔助治療以縮小原發(fā)灶大小,以便進行手術(shù)切除。經(jīng)臨床藥師與醫(yī)生共同商定,制定治療方案為多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(TCHP),藥物治療過程見表2。

表1 實驗室檢查指標結(jié)果

表2 藥物治療過程

2 病例分析與討論

2.1 化療方案的選擇 本例患者確診為ⅢB期乳腺癌,ER(70%+)、PR(-)、HER2(3+),乳腺腫物大小約7.3 cm×4.0 cm,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)推薦的方案見表3。因患者有強烈的手術(shù)愿望,也符合新輔助藥物治療條件,因此臨床藥師和醫(yī)生根據(jù)患者情況將新輔助治療視為本例患者的最佳治療方案。對于HER2陽性乳腺癌患者推薦曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療治療,目前新輔助化療中靶向藥物的地位仍待中國臨床檢驗,臨床藥師根據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)有證據(jù),對患者使用靶向治療,特別是雙靶向治療的有效性和安全性進行全面的循證評價。

表3 含有曲妥珠單抗的乳腺癌新輔助治療方案

首先對于有效性,查詢PubMed,檢索后進行文獻的閱讀,對文獻的真實性、實用性進行評價,主要指標為是否隨機、雙盲和隨機分配隱藏,篩選出與臨床療效有關(guān)的大型隨機對照試驗2篇[1-2],證據(jù)等級均為IA類證據(jù),均支持本例患者使用雙靶向新輔助化療。文獻[1]納入了417例初治HER2陽性乳腺癌患者,隨機分為TH組(多西他賽+曲妥珠單抗)與THP組(多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)、HP組(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗)以及TP組(多西他賽+帕妥珠單抗),旨在評估帕妥珠單抗單藥或聯(lián)用曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌患者的病理學完全緩解(pCR)率,結(jié)果顯示:THP組pCR率為45.8%,明顯高于TH組的29.0%及TP組的24.0%;THP組5年P(guān)FS為86%,高于TH組的81%,表明帕妥珠單抗單藥或聯(lián)用曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌均能使患者獲益,但帕妥珠單抗聯(lián)用曲妥珠單抗相對于帕妥珠單抗單藥治療有改善患者PFS的優(yōu)勢。文獻[2]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的研究,納入了4 805例淋巴結(jié)陽性/高危淋巴結(jié)陰性的HER2陽性乳腺癌患者,均可手術(shù),雙靶向+化療組接受帕妥珠單抗或安慰劑+標準輔助化療+1年曲妥珠單抗治療(2 400例),單靶向+化療組接受安慰劑+標準輔助化療+1年曲妥珠單抗治療(2 405例),結(jié)果顯示:雙靶向+化療組3年無浸潤性腫瘤生存率為91.8%、單靶向+化療組為89.2%。在ITT人群中,雙靶向+化療組4年無浸潤性腫瘤生存率(iDFS)明顯優(yōu)于單靶向+化療組[92.3% vs. 90.6%;HR=0.81;95%CI(0.66,1.00),P=0.045];淋巴結(jié)陽性亞組患者iDFS獲益更加明顯。在HER2陽性、可手術(shù)的乳腺癌患者中,當帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗+化療時,可明顯提高無浸潤性腫瘤生存率。后期,FDA加速批準了帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和曲妥珠單抗治療HER2陽性、局部進展、炎癥或早期乳腺癌(大于2 cm或淋巴結(jié)陽性)患者[3]。優(yōu)選方案包括:(1)術(shù)前THP方案(多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗),Q3W,4個周期,術(shù)后FEC方案,Q3W,3個周期;(2)術(shù)前給予FEC方案,Q3W,3個周期,序貫THP方案,Q3W,3個周期;(3)術(shù)前TCHP方案,Q3W,6個周期。NCCN和美國臨床腫瘤學會(ASCO)乳腺癌指南均指出,含有帕妥珠單抗的方案可用于至少T2或N1,HER2陽性早期乳腺癌患者[3-5]。

基于以上證據(jù),臨床藥師和醫(yī)生認為本例患者可接受新輔助化療方案,方案含有或不含有帕妥珠單抗。根據(jù)TRYPHAENA試驗[2],患者按照表3接受TCHP方案進行6個周期的治療,治療結(jié)束后可行乳房腫瘤切除術(shù),還需接受全乳房輻射,以及曲妥珠單抗的輔助治療1年。在化療結(jié)束后,需使用芳香化酶抑制劑進行內(nèi)分泌治療。

2.2 患者接受TCHP治療過程中心臟毒性的藥學監(jiān)護 臨床藥師對TCHP方案的安全性進行查詢,最常見的不良反應有惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細胞減少、貧血、肌痛等。需要中斷或停止曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的不良反應包括:充血性心力衰竭、LVEF明顯下降、嚴重的輸注反應和肺部感染。因此,臨床藥師需要在患者經(jīng)TCHP方案治療前進行全面的藥學評估,確定治療的安全性。

在采用TCHP方案治療前,臨床醫(yī)生需詢問臨床藥師該方案可能出現(xiàn)的不良反應,常見的不良反應一般均可耐受,但需要特別注意的不良反應是心臟毒性,需要在治療前進行風險評估。臨床藥師查閱各項檢查單,發(fā)現(xiàn)該患者cTn為0.12 μg/L,提示心肌損傷;超聲心動圖檢查顯示LVEF為53%,心電圖檢查提示左室高電壓。因帕妥珠單抗剛上市,國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗不足,所以希望臨床藥師能通過專業(yè)知識和查閱文獻來正確評估患者使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的獲益?？鼓[瘤藥物引起的心臟毒性主要分為兩大類:一類是Ⅰ型心臟毒性,主要由蒽環(huán)類藥物引起的不可逆、累積的心臟毒性;一類是Ⅱ型心臟毒性,主要由單克隆抗體和HER2靶向藥物引起的可逆性心臟毒性。HER2靶向藥物引起的Ⅱ型心臟毒性與劑量無關(guān),未發(fā)現(xiàn)其可導致直接的心肌損傷,一旦停藥,似乎是可逆、短暫的,其機制與蒽環(huán)類藥物誘導的心臟毒性不同,HER2靶向藥物引起心臟毒性的機制主要是通過增加活性氧、減少一氧化氮(NO)產(chǎn)生、損傷血管舒張、減少心肌血流量,進而導致LVEF下降,心肌細胞凋亡以及心臟負荷增加。因此,通過循證醫(yī)學證據(jù)進行心臟毒性評價,結(jié)果顯示,相對于未使用靶向藥物的臨床試驗,使用蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物為基礎的臨床試驗的心臟毒性增加,見表4。亞組分析結(jié)果顯示,引起心臟毒性的危險因素包括先前或目前正在使用蒽環(huán)類藥物、使用過高劑量環(huán)磷酰胺治療、胸部放射治療、年齡>60歲、高血壓史以及冠狀動脈疾病,對于大多數(shù)輔助治療方案的心臟毒性,患者均可耐受,雖然患者LVEF可以恢復到正常(>50%),但是只有少數(shù)患者LVEF能恢復到基線水平,還需進行更長時間的隨訪來確定是否存在長期風險[6]。臨床推薦超聲心動圖檢查或者心臟放射性核素掃描作為檢測LVEF的常用方法。

表4 曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的臨床試驗

基于此,在決定使用HER2靶向藥物治療前,應進行詳細的風險評估。本例患者61歲,cTn水平高于參考范圍、左室高電壓,LVEF接近臨界值,這些均是發(fā)生心臟毒性的危險因素。臨床藥師建議該患者在接受TCHP治療期間進行嚴密監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)異常時需要按推薦措施處理,見表5、表6。曲妥珠單抗安全性的評估方法為[3]:(1)初始治療前評估LVEF,完成曲妥珠單抗治療后,每3個月評估一次LEVF;(2)在重新使用曲妥珠單抗治療過程中,每4周評估一次LVEF;(3)曲妥珠單抗治療結(jié)束后,每6個月評估一次LVEF,至少2年。帕妥珠單抗安全性的評估方法為[4]:開始前和治療期間定期評估LVEF,建議轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中每3個月檢測一次,新輔助治療時每6周檢測一次;臨床監(jiān)測的頻率應根據(jù)患者的個體差異而不同。

臨床藥師建議將本例患者新輔助治療前的LVEF作為基線值,在治療過程中每6周檢測一次LVEF,主要根據(jù)帕妥珠單抗的檢測頻率;在治療過程中如果LVEF下降,則按照表5和表6方案進行處理。曲妥珠單抗輔助治療期間每3個月檢測一次LVEF,完成治療周期后每6個月檢測一次,并持續(xù)至少2年。在治療前,臨床藥師需對患者進行用藥教育,告知患者心力衰竭發(fā)生風險,如果出現(xiàn)呼吸急促、四肢腫脹、心悸、胸痛等心臟癥狀或變化需立即告知醫(yī)生,如果在家里出現(xiàn)胸痛或呼吸短促,則需就近就醫(yī),并告知醫(yī)生正在使用HER2靶向藥物。

表5 LVEF異常時曲妥珠單抗的處理方案

表6 LVEF異常時帕妥珠單抗的處理方案

3 小 結(jié)

帕妥珠單抗剛上市,在國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗不足,通過專業(yè)知識和查閱文獻,總結(jié)了HER2陽性乳腺癌患者在使用帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療過程需要檢測的指標及處理措施?？笻ER2+新型靶向藥物常易發(fā)生Ⅱ型心臟毒性,同時患者有發(fā)生心臟毒性的高危因素,臨床藥師總結(jié)并制定Ⅱ型心臟毒性的監(jiān)護方法,形成規(guī)范化的心臟毒性處理方案。在患者治療過程中,臨床藥師以循證藥學為基礎,為醫(yī)生提供了有循證藥學支持的雙靶向用藥建議,并為新型藥物和藥學監(jiān)護提供新的思路。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。