腦研究為臨床神經(jīng)科學診療實踐提供指引

文圖/《中國醫(yī)藥導報》主筆 潘 鋒

腦科學與類腦研究是未來醫(yī)學和生命科學最重要的前沿領(lǐng)域之一，我國正面臨越來越多的與社會快速發(fā)展相伴的腦健康問題，迫切需要加強神經(jīng)精神疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，降低腦疾病發(fā)病率、致殘率和死亡率，臨床神經(jīng)科學發(fā)展迎來了新的機遇與挑戰(zhàn)。日前，中華醫(yī)學會在其官網(wǎng)發(fā)布《中華醫(yī)學會關(guān)于2020 年中華醫(yī)學科技獎獎勵的決定》，決定授予80 個項目為中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術(shù)獎，其中“腦血管畸形外科治療腦功能保護創(chuàng)新技術(shù)的建立及推廣應用”等4 個二等獎獲獎項目聚焦腦科學基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，研究成果的推廣應用將為我國臨床神經(jīng)科學實踐提供指引，有助于進一步提高重大腦疾病診療水平。

極大提升腦血管畸形治療水平

由首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科主任王碩教授領(lǐng)銜完成的“腦血管畸形外科治療腦功能保護創(chuàng)新技術(shù)的建立及推廣應用”，率先系統(tǒng)使用多模態(tài)磁共振技術(shù)揭示了腦血管畸形患者腦功能狀態(tài)及受損程度，闡明了腦血管畸形患者的特異性腦功能改變，建立了基于多模態(tài)腦功能評估的腦血管畸形手術(shù)風險評估體系和腦血管畸形患者病例資料庫標本庫，提出的在腦血管畸形手術(shù)中聯(lián)合應用多模態(tài)腦功能成像、神經(jīng)導航、多普勒超聲、熒光造影及電生理監(jiān)測技術(shù)的治療策略，使個體化精準腦功能保護率達到國內(nèi)領(lǐng)先和國際先進水平。

趙繼宗院士主持學術(shù)報告會

王碩教授在接受采訪時介紹說，腦血管畸形是一種先天性腦血管發(fā)育障礙導致的局部腦血管數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常，是我國兒童及青壯年腦出血主要病因，致死率達11.2%～29%，致殘率達30%～50%，傳統(tǒng)的腦血管畸形外科手術(shù)治療極易造成患者神經(jīng)功能損傷。課題組潛心研究13 年，創(chuàng)建了腦血管畸形外科治療腦功能保護的系列新技術(shù)，取得多項創(chuàng)新成果。一、首次創(chuàng)建了基于個體化腦功能評估的腦血管畸形外科治療風險評估新體系。率先提出血管畸形病灶距功能區(qū)5 毫米為手術(shù)切除的安全距離，為腦功能損傷風險判斷提供了精準的預測依據(jù)。通過2000 余例患者的手術(shù)治療證實該體系安全、有效，預測準確性達82%，腦功能保護率達到95.7%，術(shù)后1 年隨訪患者生活質(zhì)量良好。

二、率先系統(tǒng)使用多模態(tài)磁共振技術(shù)揭示了Geschwind 區(qū)及運動前區(qū)與運動、語言相關(guān)的新的重要功能，闡明了上述腦區(qū)損傷在語言及運動功能障礙中的重要作用。揭示了腦血管畸形患者腦功能狀態(tài)及受損程度，闡明了患者的特異性腦功能改變，證實了病變導致的特異性腦功能區(qū)重塑現(xiàn)象并提出腦白質(zhì)纖維網(wǎng)絡(luò)在維持正常腦功能具有重要作用。

三、首次揭示女性腦血管畸形患者在妊娠和產(chǎn)褥期發(fā)生腦出血的風險并未增加。通過研究979 例女性腦血管畸形患者，發(fā)現(xiàn)生育期女性患者的年平均出血率為2.78%，低于整體水平的3.11%；孕期和產(chǎn)后期患者的年平均出血率為3.32%，低于非妊娠期女性的4.14%。

四、率先建立了我國最大的包括1655 例腦血管畸形患者病例資料庫和包括400 余例患者血液、腦組織病理標本的數(shù)據(jù)庫，研究發(fā)現(xiàn)了我國腦血管畸形自然史、破裂出血相關(guān)危險因素，證實10～40 歲是中國人腦血管畸形的主要發(fā)病年齡段。

五、率先在腦血管畸形手術(shù)中系統(tǒng)聯(lián)合應用多模態(tài)腦功能成像、神經(jīng)導航、多普勒超聲、熒光造影及電生理監(jiān)測組合技術(shù)手段，大幅提高了腦血管畸形外科治療效果，術(shù)后腦功能優(yōu)良率由之前的88.4%提升至95.7%，個體化精準腦功能保護率與國際同期報道數(shù)據(jù)一致，達到國際先進水平。

中國科學院院士、北京天壇醫(yī)院趙繼宗教授作為總顧問參與了項目的總體指導工作，構(gòu)建項目總體思路和方向，對項目實施過程中的關(guān)鍵科學問題予以指導，與項目負責人王碩教授一同主持建立了腦血管畸形患者病例資源庫和標本庫并推動了項目成果在全國推廣應用。趙繼宗院士在接受采訪時說，獲獎項目極大地提高了我國腦血管畸形治療水平，獲得國內(nèi)外同行高度認可。在申報獎項所用的20 篇代表論文中，SCI 收錄17 篇，總IF 達50.559，他引93 次，單篇最高29 次。國家核心期刊論文3 篇，他引68 次，單篇最高31 余次。國際著名神經(jīng)外科專家邁克·T 勞頓等國際同行評價這一成果是腦血管畸形外科治療領(lǐng)域的重要進步。研究成果中孕產(chǎn)婦腦血管畸形臨床特點和磁共振導航在腦血管畸形外科治療中的應用寫入2017 年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）發(fā)布的最新腦血管畸形治療指南；編纂6 部神經(jīng)外科專著和4 部本科、研究生教材，共發(fā)行約10 萬冊；國際大會宣讀相關(guān)論文84 次。舉辦推廣相關(guān)技術(shù)的全國范圍學習班20 余次，參加學習班的神經(jīng)外科技術(shù)骨干人員達3000 余人次；全國推廣后救治腦血管畸形患者達5000 余例，術(shù)后功能保護率達90%以上。

提高難治性癲癇手術(shù)成功率

癲癇嚴重危害患者身心健康，我國癲癇患者已逾900 萬，其中三分之一為難治性癲癇，治療十分棘手，癲癇持續(xù)狀態(tài)更是危及患者生命的急危重癥。由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王玉平教授領(lǐng)銜歷時20 年完成“難治性癲癇發(fā)病機制與診療新技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化研究”。

王玉平教授團隊研發(fā)的一整套針對難治性癲癇治療的新技術(shù)，提高了控制癲癇發(fā)作的療效。研發(fā)的顱腦血管三維可視化手術(shù)機器人導航技術(shù)，提高了手術(shù)效率、精度和安全性；研發(fā)的立體交叉射頻熱凝技術(shù)，實現(xiàn)了不開顱微創(chuàng)式精準毀損癲癇灶，治愈率與開顱手術(shù)相當。同時，建立了重復經(jīng)顱磁刺激治療癲癇的優(yōu)化方案可使癲癇發(fā)作減少80%以上，被寫入國際神經(jīng)調(diào)控治療指南；建立的經(jīng)顱電刺激治療癲癇的強化方案可使癲癇發(fā)作減少60%以上；自主研發(fā)的經(jīng)顱電磁同步刺激技術(shù)提升了無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療效能。研究人員還開展了癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物治療優(yōu)選研究，明確了適合中國人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的抗癲癇藥物并用于指導臨床用藥；應用血管內(nèi)低溫技術(shù)可有效控制病毒性腦炎后成人難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，顯著改善預后。

課題組提出的應用寬頻腦電圖定位癲癇灶的新策略提高了難治性癲癇手術(shù)成功率。通過采集分析顱內(nèi)寬頻帶腦電信號構(gòu)建了癲癇發(fā)作期神經(jīng)動力學過程，實現(xiàn)了定位全面性癲癇發(fā)作腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點，檢出多灶癲癇的優(yōu)勢病灶，精準刻畫大范圍癲癇灶核心區(qū)，開啟了我國寬頻腦電圖定位癲癇灶先河。利用經(jīng)顱磁刺激—腦電圖同步采集技術(shù)結(jié)合顱內(nèi)寬頻信號分析技術(shù)，揭示了全面性癲癇發(fā)作可起源于網(wǎng)絡(luò)局部，徹底革新了全面性癲癇不可手術(shù)治療的傳統(tǒng)觀念。

研究人員提出了難治性癲癇分子病理機制新理念，提供了潛在治療靶點。牽頭構(gòu)建了數(shù)萬例長期隨訪臨床數(shù)據(jù)庫、數(shù)千例腦標本庫和數(shù)千份血樣的遺傳資源庫。為國際癲癇cDNA 差異表達文庫貢獻了中國人群的15 種蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，為難治性癲癇神經(jīng)異常網(wǎng)絡(luò)學說注入了實質(zhì)性的內(nèi)容；研究了癲癇腦組織的TAU 蛋白及其上、下游信號通路和調(diào)節(jié)基因的生理功能和病理作用，首次提出“癲癇也是TAU 蛋白病”的科學假說，為癲癇發(fā)病機制和潛在治療靶點研究開辟了全新領(lǐng)域，被國際抗癲癇聯(lián)盟評價“具有重要意義”。在國際上首次命名了“節(jié)細胞膠質(zhì)瘤的前期病變”，創(chuàng)新性提出了混合性膠質(zhì)神經(jīng)元病變疾病譜系的觀點，實現(xiàn)了癲癇病理學研究的新突破。

項目獲得多項國家發(fā)明專利和實用新型專利，依據(jù)發(fā)明專利開發(fā)了磁刺激兼容的寬頻腦電圖同步采集系統(tǒng)新增產(chǎn)值3300 萬；開發(fā)的顱腦血管三維可視化手術(shù)機器人導航系統(tǒng)和立體交叉射頻熱凝技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)精準微創(chuàng)癲癇外科手術(shù)治療，開發(fā)的經(jīng)顱電磁同步刺激設(shè)備有望成為難治性癲癇的新型治療方法。舉辦國家級學習班36 次，累計培養(yǎng)1054 名癲癇專業(yè)進修醫(yī)生，整體提高了我國癲癇診療水平。

為腦重大疾病診療提供新的影像學標志

缺血性腦中風、精神分裂癥（SCZ）及阿爾茨海默?。ˋD）等重大腦疾病發(fā)病率高、致殘率高、經(jīng)濟和社會負擔沉重，診療理論與方法創(chuàng)新是降低其危害的重要途徑。由天津醫(yī)科大學總醫(yī)院于春水教授領(lǐng)銜完成的“磁共振功能成像技術(shù)在重大腦疾病研究中的應用”研究，綜合運用磁共振功能成像新技術(shù)發(fā)現(xiàn)了多個與重大腦疾病診療相關(guān)的新的影像學標志。

在有關(guān)缺血性中風研究方面，通過研究腦功能網(wǎng)絡(luò)的演變規(guī)律發(fā)現(xiàn)病側(cè)初級運動區(qū)與中風康復高度相關(guān)，半球間感覺運動腦區(qū)功能連接增強有助于運動功能康復。通過研究病灶側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴散指標的演變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)早期擴散指標變化是預測患者運動功能康復潛能的影像學標記。通過研究腦灰質(zhì)體積的演變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)局部病灶可以誘發(fā)廣泛的結(jié)構(gòu)損害與重組，其中輔助運動區(qū)和認知區(qū)重組有助于運動功能康復，研究還發(fā)現(xiàn)皮層下中風后病灶同側(cè)初級運動區(qū)萎縮區(qū)仍然存在功能重組能力。

在精神分裂癥研究方面，發(fā)現(xiàn)了SCZ 風險基因MIR137 對前額葉—海馬環(huán)路的調(diào)控作用，COMT和DRD2 的功能系統(tǒng)特異性調(diào)控作用，以及多基因風險對頂下小葉皮層復雜度的調(diào)控作用，促進了SCZ 早期影像標志的研發(fā)。在深入研究扣帶皮層亞區(qū)連接模式的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了SCZ 患者扣帶皮層的亞區(qū)選擇性損害模式；發(fā)現(xiàn)了SCZ 腦血流—功能連接強度失耦合，提出了神經(jīng)血管失耦合可能是SCZ 的致病機制；發(fā)現(xiàn)了SCZ 伴言語性幻聽腦血流特異性變化模式，提出了腦血流再分布可能是SCZ 言語性幻聽的神經(jīng)機制；發(fā)現(xiàn)彌散峰度指標可以作為監(jiān)測SCZ腦白質(zhì)損害的敏感影像學標志。

在阿爾茨海默病研究方面，發(fā)現(xiàn)AD 風險基因PICALM 和CLU對海馬功能連接的特異調(diào)控模式，KIBRA 對突顯/默認網(wǎng)絡(luò)功能連接和灰質(zhì)體積的調(diào)控作用，以及KIBRA 和APOE 對功能連接的交互調(diào)控作用，這些成果為AD 早期影像學標志的篩選奠定了基礎(chǔ)。研究還發(fā)現(xiàn)長程功能連接損害是患者最具特征性的腦損害，其中前后默認網(wǎng)絡(luò)間失連接是評估AD 患者腦損害的特異性影像學標志；發(fā)現(xiàn)了突顯網(wǎng)絡(luò)在老化過程中率先受損并隨著病情進展而逐漸加重，提出突顯網(wǎng)絡(luò)灰質(zhì)體積和功能連接是評估AD 腦損害的早期影像學標記。于春水教授表示，上述研究成果豐富了皮層下中風后運動功能康復理論，促進了對SCZ 和AD腦損傷機制的認識并為這些重大腦疾病的早期診療提供了新的影像學標志。

顯著提升帕金森病診療水平

帕金森病(PD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，患病率、發(fā)病率、致殘率高，由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳生弟教授領(lǐng)銜完成的“帕金森病發(fā)病機制及早期診治的轉(zhuǎn)化研究及其應用”，在PD 發(fā)病機制、早期診斷及優(yōu)化治療等方面取得了一系列重要研究成果，創(chuàng)建了PD 早期預警和診斷的新模式以及全程優(yōu)化治療新方案，項目成果在全國神經(jīng)內(nèi)外科和老年病科得到廣泛應用，顯著提高了我國PD 診療水平和國際學術(shù)影響力。

陳生弟教授介紹說，PD 是常見嚴重危害人類健康的腦重大疾病，PD 多見于中老年人，我國65歲人群患病率為1700/10 萬，與歐美國家相似，隨年齡增加而升高，男性略高于女性。PD 病因和發(fā)病機制尚不明確，可能存在基因易感性的基礎(chǔ)，在環(huán)境因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素的共同作用下通過氧化應激、線粒體功能紊亂、蛋白酶體功能障礙、炎性或免疫反應等機制，使黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元大量變性、丟失，在多因素交互作用下導致發(fā)病。PD 診療目前存在突出問題是發(fā)病機制不明，缺乏有效的早期預警、診斷及治療手段。獲獎項目聚焦PD 重要科學問題，歷經(jīng)十余年研究人員揭示了多巴胺導致神經(jīng)元損傷的新機制，發(fā)現(xiàn)了若干有效用于早期預警及診斷的生物新標志，發(fā)現(xiàn)了若干治療新藥物，創(chuàng)建了規(guī)范化全程優(yōu)化管理治療新方案，顯著提高了我國PD 診治水平。

一、揭示PD 發(fā)病新機制為尋找早期診治新方法提供幫助。率先發(fā)現(xiàn)DJ-1 突變造成α-突觸核蛋白(α-syn)異常沉積和氧化應激是導致PD 的主要病理機制；發(fā)現(xiàn)PD 存在異常激活的JNK 信號轉(zhuǎn)導，CD200 和CD200R 及線粒體功能紊亂等新機制；建立了研究早期PD 非運動癥狀的5-羥色胺能細胞模型，該模型填補了這一領(lǐng)域的國際空白，為研究PD 早期預警和診斷提供了有效工具。

二、創(chuàng)建的多?；飿酥疚镲@著提高PD 早期診斷水平。率先發(fā)現(xiàn)快動眼睡眠行為障礙與PD高度相關(guān)，是預測PD 的重要標志；經(jīng)顱超聲檢測中腦黑質(zhì)區(qū)異常高回聲大于20 平方毫米有助于診斷PD 以及與原發(fā)性震顫和多系統(tǒng)萎縮的鑒別診斷，與DAT—SPECT 分子影像技術(shù)有高達92%的一致性，已被寫入中國PD 診斷新標準；嗅棒檢測到嗅覺障礙的測定值低于8.1 對診斷PD 的敏感性和特異性分別為86%和81%，聯(lián)合經(jīng)顱超聲特異性可提高到100%；功能磁共振腦網(wǎng)絡(luò)檢測有助于PD和伴認知障礙早期診斷；人工智能可穿戴技術(shù)對PD 與原發(fā)性震顫的鑒別診斷準確性達到90%；α-syn甲基化和miR-4639-5p 水平改變對PD 具有早期預警和診斷價值，多個標志物組合可將PD 早期診斷率從77%提高到100%。

三、發(fā)現(xiàn)若干治療新藥物和促進干細胞移植效果的新方法。目前對PD 的治療主要是對癥治療，對癥治療不僅對中線癥狀如步態(tài)障礙、姿勢平衡和言語障礙等缺乏療效，而且缺乏疾病修飾和神經(jīng)保護作用，不能延緩疾病進展。課題組在機制研究發(fā)現(xiàn)明確干預靶點的基礎(chǔ)上研發(fā)的若干中藥單體如姜黃素等，以及化合物K252a 對PD具有保護治療作用，同時發(fā)現(xiàn)亞硒酸鹽可提高干細胞移植治療效果。

四、提出全程優(yōu)化治療新理念和創(chuàng)建PD 治療新方案。提出早發(fā)現(xiàn)早干預策略可推遲疾病發(fā)生發(fā)展，提出的緩慢遞增、小劑量達到滿意療效和小劑量聯(lián)合治療的新理念，將43%的近期副作用顯著降低到7.3%，28.0%～77.6%的遠期并發(fā)癥顯著降低到10.3%；提出了基于癥狀類型和藥物基因組學實施個體化PD 精準治療，以及藥物、手術(shù)、運動康復和心理疏導的綜合治療方案。

趙繼宗院士說，腦科學研究的最終目標是人腦的結(jié)構(gòu)、網(wǎng)絡(luò)和功能研究，腦研究是從臨床領(lǐng)域提出問題，經(jīng)過基礎(chǔ)科學家研究發(fā)現(xiàn)新的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提出新概念及實現(xiàn)腦研究的突破，因此在國家腦科學與類腦研究中臨床神經(jīng)科學是主力軍，不能缺位。腦科學基礎(chǔ)與臨床的轉(zhuǎn)化研究是我國腦科學研究“一體兩翼”中的腦認知性疾病研究必備的優(yōu)勢，臨床神經(jīng)科學積極投入國家腦研究計劃意義重大。