3 種風濕病關節(jié)炎處方用藥規(guī)律的比較

郭錦晨王 莖 周 橋張曉軍

（1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230012；2.新安醫(yī)學教育部重點實驗室，安徽 合肥 230038）

風濕病關節(jié)炎是風濕免疫系統(tǒng)疾病中最常見的一大類，主要有類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等，以關節(jié)腫脹、疼痛、功能受限為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)認為，風濕病關節(jié)炎屬“痹證”范疇，為本虛標實之證，多因肝脾腎虧虛、氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)、風寒濕熱等外邪侵襲，痰濕與瘀血互結，氣血脈絡痹阻不通引起。

中藥組方靈活，在緩解關節(jié)腫脹、疼痛及改善關節(jié)功能受限等方面療效確切［1]。近年來，關于中藥治療各類關節(jié)炎的報道很多，但大多為單一類型病癥，尚缺乏對不同類型關節(jié)炎用藥規(guī)律的考察。因此，本研究在收集關于中藥治療類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎文獻的基礎上，采用數(shù)據(jù)挖掘方法對其配伍規(guī)律進行比較，以期為相關機制探索、復方開發(fā)、臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（WanFang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）1985 年1 月至2020 年5 月發(fā)表的中醫(yī)藥治療類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎的臨床文獻，以“類風濕關節(jié)炎”“痛風性關節(jié)炎”“骨關節(jié)炎”“痹癥（依據(jù)癥狀及指標辨病分類）”“尪痹（屬類風濕關節(jié)炎）”“濁瘀痹（屬痛風性關節(jié)炎）”“骨痹（屬骨關節(jié)炎）”“中醫(yī)”“醫(yī)家”“經(jīng)驗”等為主題詞和中文關鍵詞進行精確擴展檢索，排除綜述、重復文獻、干預措施不符合者。最終，納入類風濕關節(jié)炎文獻252 篇，醫(yī)案處方575 首；痛風性關節(jié)炎文獻224篇，醫(yī)案處方507 首；骨關節(jié)炎文獻133 篇，醫(yī)案處方316 首。

1.2 納入標準 ①為中醫(yī)藥治療類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎的臨床病案；②處方為中藥湯劑，并有明確的藥物組成和劑量；③方劑服之有效，藥后癥狀得以改善。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及預處理 所有數(shù)據(jù)采用雙人原則錄入Excel 2010 表格，并進行篩選、規(guī)范化命名、核查等，建立數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)錄入后需仔細核對并進行邏輯檢查，以保證錄入記錄相對精準的病案數(shù)據(jù)），規(guī)范中藥名稱（以2015 年版《中國藥典》［2]為標準，同時參考《中藥學》［3]，將別名統(tǒng)一，合并同類藥物，如生白術、炒白術統(tǒng)一為白術，粉防己、漢防己統(tǒng)一為防己，生、炒薏苡仁統(tǒng)一為薏苡仁，但有些不同炮制規(guī)格的藥物藥性差異很大，需區(qū)別錄入，如生地黃與熟地黃等）。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 描述性分析 采用Microsoft Excel 2010 軟件，對錄入的二分類中藥進行頻次頻率藥類分析。

1.4.2 配伍及關聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori 算法，對中藥進行2、3 味組合，二項關聯(lián)，三項關聯(lián)分析，支持度為包含某種中藥組合的方劑數(shù)量與全部方劑數(shù)量的百分比，中藥A→中藥B 的置信度為包含中藥A 的方劑中包含中藥B 的頻率。

1.4.3 復雜網(wǎng)絡分析 采用SPSS modeler 18.0 Web 復雜網(wǎng)絡對藥物進行分析，構建“數(shù)據(jù)源→過濾器→類型→網(wǎng)絡”的數(shù)據(jù)流，根據(jù)藥物之間的關聯(lián)關系繪制高頻藥物與核心處方的Web 網(wǎng)絡圖。

1.4.4 聚類分析 采用SPSS Statistics 22.0 軟件，對中藥進行系統(tǒng)聚類分析，歸納總結醫(yī)家常用藥物組合。

2 結果

2.1 中藥使用頻次 表1～2 顯示，治療類風濕關節(jié)炎處方藥類以補虛藥、祛風濕藥、活血化瘀藥為主，治療痛風性關節(jié)炎處方藥類以清熱藥、利水滲濕藥、補虛藥為主，治療骨關節(jié)炎處方藥類以補虛藥、活血化瘀藥、祛風濕藥為主。

表1 3 種風濕病關節(jié)炎處方中藥使用頻次（排名前15 位）

表2 3 種風濕病關節(jié)炎處方中藥類別

2.2 中藥組合 治療3 種風濕病關節(jié)炎的2、3 味中藥組合分別見表3～4。

表3 3 種風濕病關節(jié)炎處方2 味中藥組合（頻次排名前10 位）

表4 3 種風濕病關節(jié)炎處方3 味中藥組合（頻次排名前10 位）

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析 設置支持度為5%，置信度為70%，提升度最高的二、三項關聯(lián)組合分別見表5～6。

表5 3 種風濕病關節(jié)炎處方二項關聯(lián)規(guī)則分析（提升度排名前10 位）

2.4 復雜網(wǎng)絡分析 設置閾值為絕對、強鏈接較粗，可顯示的最大鏈接數(shù)為80，弱鏈接上限為15，強鏈接下限為35，鏈接大小顯示強/正常/弱類別，生成圖1～3，通過粗線、細線、虛線表示藥物之間鏈接的強弱程度。再將閾值改為總體百分比、強鏈接較粗，生成圖4～6。

圖1 類風濕關節(jié)炎高頻藥物網(wǎng)絡

圖2 痛風性關節(jié)炎高頻藥物網(wǎng)絡

圖3 骨關節(jié)炎高頻藥物網(wǎng)絡

圖4 類風濕關節(jié)炎核心處方網(wǎng)絡

圖5 痛風性關節(jié)炎核心處方網(wǎng)絡

圖6 骨關節(jié)炎核心處方網(wǎng)絡

2.5 聚類分析 通過Ward 聚類方法構建樹狀聚類，樣本間相似性度量采用平方Euclidean 距離，合并進程表，冰注所有聚類，方向垂直，結果見表7。

表7 3 種風濕病關節(jié)炎處方聚類分析（前40 味中藥）

3 討論

3.1 常用中藥 類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎雖均屬中醫(yī)“痹癥”范疇，但表1、2 顯示三者在治療藥物的選擇上存在差異，側重點不盡相同。相關中藥類別主要集中在補虛藥、祛風濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、解表藥、化濕藥，共用藥有當歸、牛膝、威靈仙、白術、薏苡仁等，體現(xiàn)了風濕病關節(jié)炎祛風除濕、補血活血通絡、益氣健脾、補腎養(yǎng)肝的治法特點。此外，類風濕關節(jié)炎與骨關節(jié)炎在治療用藥上相似性更高，均有桂枝、白芍、黃芪等；痛風性關節(jié)炎更側重于清熱藥、利水滲濕藥的使用，如土茯苓、蒼術、黃柏、萆薢等，也反映了三者病因病機上的異同：類風濕關節(jié)炎與骨關節(jié)炎多本虛標實、寒熱錯雜，而痛風性關節(jié)炎以本虛標實、濕熱痹阻為主。

3.2 常用配伍 三者在用藥上具有一定的差異性，表3～4顯示類風濕關節(jié)炎用藥是以桂枝、白芍、當歸為主的配伍，其中桂枝-白芍出自《傷寒論》 桂枝湯，前者助陽化氣、溫通經(jīng)脈，對于受風寒之邪的類風濕關節(jié)炎患者療效尤佳，更能應對四肢疼痛者，此處有法象藥理學“以枝達肢”之意［4]，而后者養(yǎng)血柔肝，與桂枝搭配解肌、和調(diào)營衛(wèi)；當歸味甘、辛，性溫，與白芍同為補血藥，二者相伍，養(yǎng)血和血、斂陰止痛；黃芪-當歸取《內(nèi)外傷辨惑論》 當歸補血湯之意，使陽生陰長，氣旺血生。

痛風性關節(jié)炎的發(fā)生與肆食肥甘、痰濁內(nèi)生、臟腑積熱有關，故以苦寒清熱解毒利濕為要［5]，相關用藥大多集中在土茯苓、薏苡仁、黃柏、蒼術、牛膝的配伍上，尤以土茯苓多見，可解毒除濕、通利關節(jié)。其中，蒼術-黃柏出自《丹溪心法》 二妙散，功效清熱利濕健脾，加牛膝、薏苡仁成為三妙、四妙［6]，痛風性關節(jié)炎多責之濕熱痰濁，以四妙散應對恰如其分；蒼術健脾胃以燥濕，陳穢濁以悅脾；黃柏作用于下焦，祛濕熱濁邪；牛膝活血化瘀通絡、補肝腎強筋骨；薏苡仁健脾祛濕而利筋絡，4 味藥加土茯苓相伍，共奏清熱解毒、健脾利濕之功，可促進尿酸排泄、消炎鎮(zhèn)痛。

骨關節(jié)炎的病位在骨與筋，腎主骨生髓，補腎為疾病治療的關鍵，補肝腎益氣血以治本，祛風散寒除濕、活血通絡止痛以治標，相關用藥大多是牛膝配伍，如牛膝-當歸、牛膝-獨活、牛膝-薏苡仁、黃芪-當歸-牛膝等，該藥可逐瘀通經(jīng)、補肝腎、強筋骨，現(xiàn)代藥理研究顯示，牛膝皂苷對關節(jié)疾病有一定的消炎鎮(zhèn)痛作用，而其多糖對骨關節(jié)炎具有免疫調(diào)節(jié)、軟骨修復功能作用［7]。在牛膝-當歸配伍中，當歸和血止痛，與牛膝合用可補肝腎，補血活血，化瘀通絡；牛膝-獨活配伍中，獨活祛風除濕，通痹止痛，與牛膝合用既可補益肝腎，又能祛風除濕通痹。

3.3 關聯(lián)規(guī)則 表5 顯示，紅花-桃仁在類風濕關節(jié)炎與骨關節(jié)炎中均出現(xiàn)，置信度達到87%以上，現(xiàn)代藥理表明，兩者有效成分均可抑制血小板聚集，抗血栓形成［8-9]，相須為用可較好緩解關節(jié)炎疼痛癥狀。類風濕關節(jié)炎二項關聯(lián)體現(xiàn)了溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血活血的治法，桂枝-麻黃、桂枝-生姜置信度均較高，而且桂枝、麻黃、生姜為發(fā)散風寒的常用藥，可推測兩者大多用于治療正氣不足，以風寒之邪侵犯為主的行痹、痛痹；附子、淫羊藿補腎溫里，逐風寒濕邪，適應陽氣不足、以寒邪內(nèi)侵為主的痛痹；知母-生石膏出自經(jīng)典名方白虎湯，適應于熱證明顯的痹證，兩者均具有良好的抗炎、解熱作用［10]。痛風性關節(jié)炎二項關聯(lián)體現(xiàn)了清熱解毒、健脾利濕的治法，其中牛膝-獨活置信度最高，是祛風除濕、補益肝腎、活血通絡的關鍵組合；萆薢-益母草中前者長于滲濕，適宜于風濕濁邪導致的痛性疾病，而后者功效活血利尿、清熱解毒，能降低血清尿酸、肌酐水平，促進腎臟尿酸排泄［11]；黃柏-蒲公英功效清熱燥濕解毒、消腫止痛；黃柏-知母滋陰降火；白術-黨參健脾益氣。骨關節(jié)炎二項關聯(lián)體現(xiàn)了活血通絡、補益肝腎的治法，其中當歸-乳香置信度為100%，前者活血補血，而后者活血生肌，消腫止痛，標本兼顧；沒藥-乳香提升度最高，是經(jīng)典的活血消腫止痛的組合；熟地黃-枸杞子與熟地黃-山茱萸補腎填精益肝以治其本；雞血藤-地龍搜風通絡，其中雞血藤等藤蔓之屬皆有通經(jīng)入絡之效［12]，而地龍作為蟲類藥又能清熱息風、通經(jīng)活絡。

表6 顯示，類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎相關用藥中桃仁-紅花搭配茯苓、當歸、威靈仙等組合居多，體現(xiàn)了活血法與健脾、養(yǎng)血活血、祛風濕諸法的配伍，并且前者還有陳皮-半夏-茯苓二陳湯健脾化痰濕，蒼術-黃柏-薏苡仁四妙丸健脾清熱利濕，后者還有茯苓-黨參-白術、茯苓-山藥-澤瀉、白術-黨參-薏苡仁等益氣健脾清熱利濕；骨關節(jié)炎大多為二妙丸搭配防己、牛膝、秦艽、土茯苓、薏苡仁等關聯(lián)組合，體現(xiàn)了健脾利濕法與祛風濕、補肝腎、活血、清熱解毒諸法的配伍，并且還有乳香-沒藥-當歸、防風-秦艽-杜仲、陳皮-半夏-茯苓等活血止痛、祛風除濕、健脾化痰組合。

表6 3 種風濕病關節(jié)炎處方三項關聯(lián)規(guī)則分析（提升度排名前10 位）

3.4 關系網(wǎng)絡 由關系網(wǎng)絡圖可知，治療3 種關節(jié)炎的核心藥物存在一定差異。其中，類風濕關節(jié)炎有桂枝、白芍、當歸、甘草、黃芪，以桂枝與白芍的關系最密切，為黃芪桂枝五物湯、當歸補血湯加減方，體現(xiàn)了益氣養(yǎng)血和痹的治法，臨床上前者亦多用于正氣不足、氣血運行不暢所致類風濕關節(jié)炎［13]；痛風性關節(jié)炎治療的核心藥物有土茯苓、萆薢、薏苡仁、黃柏、蒼術、牛膝，以土茯苓與萆薢的關系較密切，為四妙丸加土茯苓、萆薢，體現(xiàn)了健脾利濕、清熱解毒的治法；骨關節(jié)炎的核心藥物有當歸、牛膝、獨活、黃芪、白芍、甘草，以牛膝與當歸的密切程度最高，為獨活寄生湯加減方，體現(xiàn)了補氣血、益肝腎、通經(jīng)絡、祛風濕的治法。

3.5 聚類分析 表7 顯示，3 種風濕病關節(jié)炎以功效聚類，共有健脾利濕、益氣養(yǎng)血調(diào)和營衛(wèi)、活血祛瘀通絡三大類，印證了脾虛痰濕壅盛、氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)、瘀血阻絡病機在風濕病關節(jié)炎發(fā)病中重要性，健脾利濕法中以四妙丸最常用，益氣養(yǎng)血調(diào)和營衛(wèi)法中以桂枝-白芍、黃芪-當歸最常用，而活血祛瘀通絡法主要是桃仁、紅花加上一些藤類、蟲類藥物。此外，類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎共同治法還有祛風濕、補肝腎、利關節(jié)，體現(xiàn)了兩者肝腎虧虛、風寒濕外侵、關節(jié)不利的致病特點，用藥常以獨活寄生湯為基礎進行加減；痛風性關節(jié)炎則以清熱解毒、利濕泄?jié)釣橹?，說明熱毒濕濁是其發(fā)病關鍵因素，相關用藥常以土茯苓、萆薢、山慈菇清熱解毒利濕，其中土茯苓、萆薢可增加尿酸排泄，降低血尿酸［14]，另外車前草、金錢草、車前子清熱利尿通淋，大黃、虎杖清熱瀉下通便，可從二便分利濕熱毒邪。