小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療90 mmHg≤收縮壓<100 mmHg的擴(kuò)張型心肌病患者的有效性和安全性

郝正陽 張彥周

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種較為常見的心臟疾病[1]，糾正心力衰竭(heart failure，HF)是其最主要的治療目標(biāo)。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)沙庫巴曲纈沙坦是一種近年來廣泛應(yīng)用的治療HF的新型藥物[2-7]，其療效優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin-receptor blocker，ARB)[5-11]。由于ARNI、ACEI/ARB、β受體阻滯劑和利尿劑均有可能降低血壓，在面對(duì)90 mmHg≤收縮壓<100 mmHg的DCM患者時(shí)，醫(yī)生往往較難制訂治療方案，有的會(huì)避免應(yīng)用ARNI/ACEI/ARB，而有的則會(huì)應(yīng)用小劑量(25 mg，每日2次)的沙庫巴曲纈沙坦，究竟哪種治療策略更優(yōu)，目前尚無研究論證。因此，本研究旨在探討小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療90 mmHg≤收縮壓<100 mmHg的DCM患者的有效性和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年3月至2020年3月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的DCM患者的病歷資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)DCM符合《中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，包括：左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)男性>55 mm、女性>50 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%(Simpsons法)，左心室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)<25%[13]，發(fā)病時(shí)除外高血壓、缺血性心臟病、心臟瓣膜病或先天性心臟病[14]；(2)采用電子血壓計(jì)測得的入院第2天早晨(治療前)的肱動(dòng)脈收縮壓≥90 mmHg且<100 mmHg(測量次數(shù)≥2次)；(3)服用小劑量(25mg，每日2次)沙庫巴曲纈沙坦(生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準(zhǔn)字：J20190001)或未服用ARNI/ACEI/ARB。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、糖尿病、甲狀腺疾病、肝功能異常、腎功能異常、血鉀水平異常；(2)治療過程中改變治療方案或終止治療。最終，共篩選出115例DCM患者，其中服用小劑量沙庫巴曲纈沙坦者62例(A組)，未服用ARNI/ACEI/ARB者53例(B組)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選的患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

采集入選患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)、血壓、心率、煙酒嗜好、合并疾病。記錄治療前和治療后6周兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)包括LVEF、LVEDD和LVFS，并記錄治療6周后兩組患者癥狀改善(包括呼吸困難、胸悶、心悸的不適程度減輕、持續(xù)時(shí)間縮短、發(fā)作次數(shù)減少)和不良事件[包括低血壓：收縮壓<90 mmHg，腎功能異常：血肌酐>115 μmol/L和(或)血尿素>8.2 mmol/L，低鉀血癥：血鉀<3.5 mmol/L]的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較

治療前，兩組患者的年齡、性別比例、體質(zhì)指數(shù)分布、NYHA心功能分級(jí)、收縮壓、舒張壓、心率、吸煙、飲酒、外周動(dòng)脈粥樣硬化、血脂升高的比例，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者用藥情況、癥狀改善率、不良事件發(fā)生率比較

治療過程中，兩組患者服用美托洛爾、伊伐布雷定、呋塞米、螺內(nèi)酯、地高辛、阿司匹林、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的比例，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。經(jīng)過6周治療，A組癥狀改善率和不良事件低血壓、腎功能異常、低鉀血癥的發(fā)生率分別為88.7%和12.9%、9.7%、14.5%，而B組分別為73.6%(P=0.036)和13.2%、13.2%、20.8%(均為P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者用藥情況、癥狀改善率和不良事件發(fā)生率比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

經(jīng)過6周治療，兩組患者的NT-proBNP、hs-CRP和LVEDD均降低(均為P<0.05)，而LVEF和LVFS均升高(均為P<0.05)，且這些改善在A組中更為顯著(均為P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

3 討論

DCM的臨床表現(xiàn)包括心臟擴(kuò)大、心室收縮功能減退、心律失常、血栓栓塞和猝死。根據(jù)病因，DCM可分為多種亞型，包括心動(dòng)過速性心肌病、圍生期心肌病和酒精性心肌病，但無論哪種亞型，其治療的重點(diǎn)都是HF。治療HF的經(jīng)典藥物主要包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑、伊伐布雷定、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑和強(qiáng)心劑[15-21]。

沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制主要為沙庫巴曲的代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657能夠抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽等內(nèi)源性血管活性肽的降解；纈沙坦能夠阻斷血管緊張素1型受體，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。兩條途徑均能夠拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)張血管、減輕水鈉潴留和改善心肌重構(gòu)等作用。McMurray等[7]的研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在降低HF住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于依那普利；Schmieder等[8]的研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在降低左心室質(zhì)量方面優(yōu)于奧美沙坦。相信隨著臨床證據(jù)的不斷積累[8-11]，沙庫巴曲纈沙坦的適應(yīng)證將會(huì)越來越廣。

90 mmHg≤收縮壓<100 mmHg的DCM患者很容易發(fā)生低血壓，因此其藥物應(yīng)用受到很大限制。有的醫(yī)生認(rèn)為，相比于β受體阻滯劑、利尿劑，ARNI/ACEI/ARB對(duì)血壓影響更大，因此90 mmHg≤收縮壓<100 mmHg的DCM患者應(yīng)避免服用；而有的醫(yī)生則持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為低于常規(guī)劑量(50 mg、100 mg、200 mg，每日兩次)的沙庫巴曲纈沙坦并不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率，相反有助于心功能的改善。兩種治療策略在臨床上均很常見，但是哪種更優(yōu)，目前尚無專門的研究論證。

已有研究表明，C反應(yīng)蛋白可反映DCM患者的病情和預(yù)后[22-23]。因此，本研究采用NT-proBNP、hs-CRP、LVEF、LVEDD和LVFS來評(píng)估患者的治療效果。經(jīng)過6周治療，小劑量沙庫巴曲纈沙坦組的NT-proBNP、hs-CRP和LVEDD的水平較未服用ARNI/ACEI/ARB組低，而LVEF和LVFS的水平、癥狀改善率較高，提示即便是小于常規(guī)劑量的沙庫巴曲纈沙坦也能夠發(fā)揮治療HF的作用，改善90 mmHg≤收縮壓<100 mmHg的DCM患者的癥狀、心功能甚至預(yù)后。

DCM患者合并低血壓、腎功能異常和低鉀血癥的情況并不少見，其原因可能來自藥物(沙庫巴曲纈沙坦、β受體阻滯劑和利尿劑可導(dǎo)致低血壓，沙庫巴曲纈沙坦和利尿劑可導(dǎo)致腎功能異常，利尿劑可導(dǎo)致低鉀血癥)，也可能來自疾病本身[心功能惡化可導(dǎo)致低血壓、腎灌注不足和胃腸道淤血(其導(dǎo)致的納差是低鉀血癥的常見原因之一)]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者發(fā)生低血壓、腎功能異常和低鉀血癥的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示沙庫巴曲纈沙坦不良事件的發(fā)生率可能與劑量有關(guān)，低于常規(guī)劑量時(shí)，不良事件并未增加，是較安全的。

本研究的不足之處：(1)回顧性研究，患者的病歷資料不夠詳細(xì)，因此無法量化其癥狀的改善程度；(2)樣本量較小，且在6周的治療過程中無再入院和死亡事件發(fā)生，因此無法明確兩種治療方案的長期預(yù)后；(3)未納入服用ACEI/ARB的患者，因此尚不能明確服用ACEI/ARB相比于本研究中的兩種治療方案是否更有優(yōu)勢。

綜上所述，小劑量(25 mg，每日2次)沙庫巴曲纈沙坦治療90 mmHg≤收縮壓<100 mmHg的DCM患者可能是有效和安全的。

利益沖突：無