玉液湯對2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的影響

焦素杰 馮曉 張娜

摘要 目的：觀察玉液湯對2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化療效及其對外周血T淋巴細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子影響性。方法：選取2017年4月至2019年4月德州市中醫(yī)院收治的2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者98例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組49例。對照組常規(guī)西醫(yī)降糖、降脂等治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用湯劑玉液湯口服，均治療8周。觀察各組血糖、氧化應(yīng)激、T淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等指標(biāo)變化。結(jié)果：1）2組療程完成時輔助性T細(xì)胞（Th1）、Th17、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-17、γIFN和氧化指標(biāo)丙二醛（MDA）、8-異前列腺素F2a（8-ios-PGF2a）較治療前均顯著下降（P<0.05），而Th2、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、IL-4、IL-6、1L-10及和氧化指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。2）2組療程完成時同型半胱氨酸（Hcy）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。3）2組療程完成時空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、頸動脈中膜厚度（IMT）較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。4）觀察組顯效率、總有效率分別為53.06%、89.79%，顯著高于對照組的34.69%、75.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：玉液湯可有效減輕2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化頸動脈狹窄程度，其作用機(jī)制可能與抗炎和抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

關(guān)鍵詞 玉液湯;2型糖尿病;頸動脈粥樣硬化;T淋巴細(xì)胞;細(xì)胞因子;氧化應(yīng)激;炎癥介質(zhì);頸動脈中膜厚度

Effect of Yuye Decoction on Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Carotid Atherosclerosis

JIAO Sujie，F(xiàn)ENG Xiao，ZHANG Na

（Endocrinology Department，Dezhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Dezhou 253000，China）

Abstract Objective：To observe the therapeutic effect of Yuye Decoction on type 2 diabetes mellitus complicated with carotid atherosclerosis and its effect on peripheral blood T lymphocytes and related cytokines.Methods：A total of 98 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with carotid atherosclerosis admitted to Dezhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from April 2017 to April 2019 were selected as the research objects and were randomly divided into a control group （n=49） and an observation group （n=49）.The control group was treated with routine Western medicine for lowering blood sugar and lipid，while the observation group was treated with Yuye Decoction on the basis of the control group for 8 weeks.The changes of blood glucose，oxidative stress，T lymphocytes and their cytokines and inflammatory factors were observed in each group.Results：1） At the end of the course of treatment，the levels of helper T cells （Th1），Th17，interleukin-2 （IL-2），IL-17，γIFN，malondialdehyde （MDA） and 8-isoprostaglandin F2a （8-ios-PGF2a） in the 2 groups were significantly lower than those before treatment.However，Th2，（Treg），IL-4，IL-6，1L-10 of regulatory T cells and superoxide dismutase （SOD） and glutathione peroxidase （GSH-Px） of regulatory T cells were significantly higher than those before treatment，and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）.2） At the end of treatment，homocysteine （Hcy），procalcitonin （PCT），hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in both groups were significantly lowered （P<0.05），and those in the study group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.3） At the end of the course of treatment，fasting blood glucose （FBG），2-hour postprandial blood glucose （2 hPBG），glycosylated hemoglobin （HbA1c） and carotid intima-media thickness （IMT） in the 2 groups were significantly lower than those before treatment，and those in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.4）The markedly effective rate and total effective rate of the observation group were 53.06% and 89.79% respectively，which were significantly higher than 34.69% and 75.51% of the control group （P<0.05）.Conclusion：Yuye Decoction can effectively reduce the Degree of carotid artery stenosis in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with carotid atherosclerosis，and its mechanism may be related to anti-inflammatory and antioxidant stress.

Keywords Yuye Decoction; Type 2 diabetes mellitus; Carotid atherosclerosis; T lymphocyte; Cytokines; Oxidative stress; Inflammatory factors; Carotid media thickness

中圖分類號：R255.4;R259文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.020

2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是我國主要慢性疾病之一，因糖脂代謝紊亂容易造成心血管意外，流行病學(xué)調(diào)查顯示，T2DM患者血糖、血壓和血脂控制正常率僅為5%，因阿司匹林使用率偏低，T2DM合并冠心病患者發(fā)生心血管意外是非合并冠心病的2～4倍，而T2DM患者中有1/2合并有冠心病，有2/3的T2DM患者死于冠心病，臨床上有2/3的心臟疾患中有2/3患有糖尿病或糖耐量異常[1]。T2DM合并冠心病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及糖基化終產(chǎn)物、蛋白激酶激活和氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)免疫等方面，故要早期采用有效措施進(jìn)行積極干預(yù)。因T2DM合并頸動脈粥樣硬化（Carotid Atherosclerosis，CAS）均為全身性疾病，西醫(yī)在治療上尚無特異性方法，以降糖調(diào)脂和促進(jìn)微循環(huán)為主，而中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證論治和整體觀念，安全性高，對T2DM合并動脈粥樣硬化有重要作用。中醫(yī)將此病歸屬為“消渴胸痹”“糖心病”范疇，記載稱“厥陰病，消渴重，心中痛”，“消渴，氣上撞心，心中疼熱”，因消渴日久，損傷腎脾，臟器功能失調(diào)，心脈受損而致胸痹。其病機(jī)首為氣虛，兼有陰虛、陽虛，血瘀和痰濁是導(dǎo)致消渴胸痹的重要病理因素。中醫(yī)在治療上以益氣養(yǎng)心、理氣通脈、化痰益氣通脈。玉液湯具有養(yǎng)陰生津、固腎止渴作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該湯劑具有降糖調(diào)脂，抗氧化和改善胰島素抵抗作用，能調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)，防治并發(fā)癥作用[2]，本次研究采用玉液湯治療T2DM合并CAS取得很好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2019年4月德州市中醫(yī)院收治的T2DM合并CAS患者98例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組49例。對照組年齡（61.44±4.51）歲，T2DM病程（7.11±1.45）年，CAS病程（3.04±0.87）年，男29例，女20例，合并高血壓13例，高血脂9例，骨質(zhì)疏松5例，體質(zhì)量指數(shù)（26.11±0.64）kg/m2;觀察組年齡（61.46±4.49）歲，T2DM病程（7.09±1.43）年，CAS病程（3.02±0.86）年，男28例，女21例，合并高血壓14例，高血脂10例，骨質(zhì)疏松6例，體質(zhì)量指數(shù)（26.09±0.62）kg/m2。2組患者在性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、并發(fā)癥上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行，辨證為消渴胸痹，證型為氣陰兩虛兼痰或瘀證。主證為疲乏無力、易出汗、口苦口干，心悸失眠;次證為舌紅少津、嗜食肥甘、胸悶刺痛、唇舌紫暗，苔厚膩，舌有瘀斑，脈滑或澀[3]。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)《中國2型糖尿病防治指南（2013版）》進(jìn)行，具有典型糖尿病癥狀即多飲、多食、對尿和體質(zhì)量下降，加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L[4]。CAS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》進(jìn)行，均經(jīng)冠狀動脈造影確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～70歲之間，性別不限;2）符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);3）病情穩(wěn)定，入院時評估無需搶救等急救處理;4）均簽署知情同意書，依從性好，能按時服用藥物，沒有參與其他臨床研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）1型糖尿病或出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒者;2）合并不穩(wěn)定型心絞痛或心臟手術(shù)史者，合并充血性心力衰竭、心律失常者;3）酗酒或有其他不宜藥物試驗(yàn)者;4）合并嚴(yán)重感染者;5）病情惡化，需采取緊急處理者;6）因各種原因自動退出試驗(yàn)者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）同時參與2個或以上的臨床研究者;2）依從性差，未按規(guī)定服藥者;3）未完成隨訪者。

1.6 治療方案 對照組予以常規(guī)處理，糖尿病飲食，病戒除煙酒，適當(dāng)運(yùn)動，采用胰島素或口服降糖藥物降低血糖;阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078）100 mg口服，1次/d;血脂異常則阿托伐他汀片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990258）10 mg口服，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用玉液湯加減治療，藥物組成有山藥、太子參、丹參、天花粉各20 g，黃芪30 g，知母、葛根、五味子、雞內(nèi)金、川芎、陳皮各10 g，紅曲、甘草各5 g，三七（沖服）3 g。且隨癥加減，五心煩熱加麥冬、生地黃各10 g;肢體困重有痰濁中阻加蒼術(shù)、白術(shù)各10 g;胸悶刺痛加紅花、地龍各10 g;心悸失眠加柏子仁、酸棗仁各10 g;氣虛汗出增加黃芩、太子參劑量;潮熱盜汗加龍骨、牡蠣各10 g;小便頻數(shù)加生地黃、山茱萸各10 g。以上藥物水煎煮，取汁300 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)治療8周。

1.7 觀察指標(biāo)及方法

1.7.1 T淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子 比較2組治療前、療程完成時T淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子變化并比較[5]。檢查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測輔助性T細(xì)胞（Th1）、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、IL-10、干擾素-γ（γIFN），試劑和儀器均由武漢博士德有限公司提供。

1.7.2 炎癥介質(zhì) 比較2組治療前、療程完成時同型半胱氨酸（Hcy）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）變化并比較。檢查前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取靜脈血，IL-6、TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測，余指標(biāo)采用免疫熒光法檢測，試劑和儀器均由南京建設(shè)科技有限公司提供。

1.7.3 血糖和頸動脈中膜厚度 比較2組治療前、療程完成時空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）變化并比較[6]。檢查前禁止影響藥物治療3 d，前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法檢測，試劑由南昌嘉德科技有限公司提供。頸動脈中膜厚度（IMT）采用多功能彩超診斷儀進(jìn)行，儀器由美國飛利浦公司提供，以7～10 MHz將探頭測量頻率，部位為頸總動脈球部膨大起始處10 mm內(nèi)最厚處，連續(xù)測量3次取平均值納入統(tǒng)計(jì)。

1.7.4 氧化應(yīng)激功能 比較2組治療前、療程完成時氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、8-異前列腺素F2a（8-ios-PGF2a）變化并比較。檢查前禁止影響藥物治療3 d，前日晚餐后禁食，次日清晨空腹抽取靜脈血，SOD采用黃嘌呤氧化酶法檢測，MDA采用硫代巴比妥酸法檢測，其他采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測。試劑均由北京晟仁科技有限公司提供。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 將糖化血紅蛋白下降幅度作為療效評定指標(biāo)，HbA1c下降≥1%為顯效;HbA1c下降0.3%～1%為有效;HbA1c下降<0.3%為無效[7]。總有效率=顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者T淋巴細(xì)胞及其炎癥介質(zhì)比較 2組患者療程完成時Th1、Th17、IL-2、IL-17、γIFN較治療前均顯著下降（P<0.05），而Th2、Treg、IL-4、IL-6、1L-10較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1～2。

2.2 2組患者炎癥介質(zhì)等指標(biāo)比較 2組患者療程完成時Hcy、PCT、TNF-α、hs-CRP較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者血糖和IMT指標(biāo)比較 2組患者療程完成時FBG、2 hPBG、HbA1c、IMT較治療前均顯著下降（P<0.05），且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者療效比較 觀察組顯效率、總有效率分別為53.06%、89.79%，顯著高于對照組的34.69%、75.51%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組患者療程完成時8-ios-PGF2a、MDA較治療前均顯著下降（P<0.05），而SOD、GSH-Px較治療前均顯著升高（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表6。

3 討論

T2DM會導(dǎo)致脂代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥，誘導(dǎo)冠狀動脈粥樣硬化，有研究稱糖尿病是一種心血管疾病，因糖尿病自主神經(jīng)病變會減弱冠心病缺血癥狀。而炎癥反應(yīng)始終伴隨CAS的發(fā)生發(fā)展全過程，長期過度炎癥介質(zhì)刺激，可導(dǎo)致不良心血管事件發(fā)生，炎癥介質(zhì)可作為動脈粥樣硬化診斷標(biāo)志物[8]。糖尿病中氧化還原反應(yīng)增多，產(chǎn)生大量氧自由基，引起氧化應(yīng)激，影響心肌細(xì)胞功能，促使內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，造成血管功能障礙[9]。故T2DM合并CAS影響因素眾多，機(jī)制復(fù)雜，中醫(yī)藥具有多層次、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，可從多方面發(fā)揮治療作用。

中醫(yī)認(rèn)為TWDM病機(jī)特點(diǎn)是陰虛燥熱，日久則成瘀，煉津成痰，燥熱之邪耗氣損陰，氣隨津脫，氣血不通則成瘀，氣不行津則成痰濕，痰濁瘀血促使心脈閉阻，形成消渴胸痹[10]。在治療上宜益氣養(yǎng)陰、兼顧化瘀通絡(luò)和化痰消濁。在玉液湯中黃芪能補(bǔ)益肺脾之氣，得葛根能助升元?dú)?山藥補(bǔ)脾益胃、生津益肺，補(bǔ)腎澀精;知母、天花粉養(yǎng)陰生津、潤燥止渴;五味子益氣生津、收斂固腎[11];雞內(nèi)金運(yùn)化水谷精微;加上太子參能益氣健脾、生津潤肺，和黃芪配伍能補(bǔ)氣行血。丹參、三七活血化瘀止痛;川芎行氣活血通絡(luò);半夏、陳皮化痰止咳;紅曲健脾益胃，降壓降脂，甘草調(diào)和諸藥，全方能益氣養(yǎng)陰、固腎止渴、化瘀消濁、通絡(luò)止痛[12]。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)，玉液湯具有以下藥理作用[13-14]：1）能降低血脂水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞糖基化，減輕全身氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低亞硝酸鹽形成損失動脈彈性，抑制低密度脂蛋白膽固醇被巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，減輕動脈硬化;2）增加內(nèi)皮細(xì)胞生成，提高SOD活性;3）降低炎癥反應(yīng);4）提高一氧化氮含量，一氧化氮是一種重要的內(nèi)源性抗動脈粥樣硬化介質(zhì)，能舒張血管、抑制血小板聚集和黏附，抑制白細(xì)胞聚集，降低氧自由基生成，可減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

PCT、Hcy和hs-CRP是重要炎癥介質(zhì)，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，PCT、Hcy、hs-CRP水平和頸動脈病變支數(shù)和相關(guān)評分正相關(guān)[15]。T2DM患者頸動脈病變程度隨血清炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為PCT、Hcy和hs-CRP升高而加重。TNF-α可加劇T2DM局部炎癥反應(yīng)，TNF-α作用于胰島素信號通路引起脂肪組織出現(xiàn)胰島素抵抗，較多炎癥介質(zhì)通過多信號通路能干擾外周組織[16]?？傊?，炎癥反應(yīng)能阻斷胰島素信號通路，破壞胰島B細(xì)胞，促進(jìn)平滑肌和成纖維細(xì)胞增殖，加重動脈粥樣硬化過程。同時炎癥介質(zhì)、巨噬細(xì)胞活化和上調(diào)會促進(jìn)內(nèi)皮損傷，引起動脈粥樣硬化斑塊形成。8-ios-PGF2a、MDA均是過氧脂質(zhì)蓄積產(chǎn)生的氧化功能指標(biāo)，說明機(jī)體氧化應(yīng)激程度，氧化程度超過過氧化物則機(jī)體氧化和過氧化失衡，組織損傷程度重[17]。SOD和GSH-Px均有抗氧化作用，反映機(jī)體對過氧化物清除力，能抑制過氧化物合成和分泌[18]。結(jié)果顯示，SOD、GSH-Px顯著高于常規(guī)西醫(yī)組，而余指標(biāo)則均顯著低于西醫(yī)組，這一方面提示玉液湯能抑制炎癥介質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體氧化/抗氧化反應(yīng)平衡，改善機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)狀態(tài)，從而緩解T2DM和頸冠狀動脈粥樣硬化病變程度。結(jié)合在IMT和血糖指標(biāo)均顯著下降，這說明玉液湯能促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌，能抑制血糖，抑制炎癥反應(yīng)，故動脈內(nèi)膜厚度下降。

T淋巴細(xì)胞在T2DM合并CAS中發(fā)揮重要作用，Th細(xì)胞亞群中Th1和Th17比例升高，Th2和Treg比例下降會引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，在代謝綜合征、肥胖和冠心病患者中外周血和脂肪組織Th細(xì)胞比例失衡，Treg比例下降[19]。其中Th1會分泌IL-2和γIFN增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，Th2能分泌IL-4、IL-6在體液免疫中發(fā)揮首要作用，能抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答。Th17細(xì)胞分泌IL-17，活化蛋白激酶，募集炎癥反應(yīng)細(xì)胞，促進(jìn)免疫應(yīng)答[20]。Treg細(xì)胞動脈IL-10，抑制T細(xì)胞功能和抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答[21]。結(jié)果顯示，Th1、Th17經(jīng)治療后顯著下降，且在IL-2、IL-17、γIFN上較治療前顯著下降，而Th2、Treg均顯著上升，且在IL-4、IL-6、IL-10上顯著升高，這證實(shí)T2DM合并GAS患者Th1、Th17功能活躍，Th2和Treg功能減弱，和疾病進(jìn)展程度明顯相關(guān)。

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（2019-10-15收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）