硒、有機(jī)硒與人類疾病與健康關(guān)系 研究綜述

程邁妮 王智勇

硒作為半金屬元素最先被瑞典科學(xué)家Berzelius 于1817年發(fā)現(xiàn)，硒作為人體必需的微量元素，參與了機(jī)體眾多生理機(jī)能的調(diào)控，與人類健康關(guān)系密切，缺硒會使免疫功能下降，導(dǎo)致眾多疾病發(fā)生，而硒過多攝入也會引起中毒。本文通過查閱大量文獻(xiàn)，對硒、有機(jī)硒與人類疾病與健康關(guān)系的諸多研究進(jìn)行有效梳理和綜述。

硒在剛開始被發(fā)現(xiàn)時一度被認(rèn)為是一種有毒物質(zhì)和致癌物，直到1957 年，施瓦茲（ K.Schwarz）發(fā)現(xiàn)硒能使維生素E缺乏的大鼠免于肝壞死，從而才明確了硒與營養(yǎng)的關(guān)系。而在1979年，中國科學(xué)家證實(shí)了硒缺乏是克山病的一個基本病因。適量攝入硒可以有效地預(yù)防克山病，缺硒會導(dǎo)致克山病以及某些心肌疾病的發(fā)生，[1]證明了硒是一種人類必需的微量元素。硒分為無機(jī)硒和有機(jī)硒，與無機(jī)硒相比較，有機(jī)硒具有更高的生物活性以及更低的毒性，因此有機(jī)硒更易被生物體吸收利用。有機(jī)硒包括天然有機(jī)硒，如動植物體內(nèi)的硒多糖、硒蛋白;還有人工合成的有機(jī)硒，如硒醇、含硒氨基酸等。隨著硒生物學(xué)研究的逐步深入，硒、有機(jī)硒與人類健康表現(xiàn)出越來越密切的關(guān)系。

硒在人體內(nèi)的吸收與代謝

動物體內(nèi)的硒元素主要來自于食物補(bǔ)充，硒的吸收主要發(fā)生在十二指腸。[2]膳食硒包括無機(jī)硒與有機(jī)硒，不同形態(tài)的硒有不同的吸收機(jī)制，膳食硒蛋白經(jīng)消化水解為硒代甲硫氨酸和硒代半胱氨酸，并被人體吸收。[3]膳食中無機(jī)硒主要包括硒酸鹽和亞硒酸鹽，硒酸鹽可以通過 ATP 酶促活化形成 5'-硒磷酸鹽腺苷（adenosine-5'-selenophosphate），然后通過 GSH 進(jìn)行非酶還原轉(zhuǎn)化為亞硒酸鹽[4]，而亞硒酸鹽既可在TrxR 的直接作用下轉(zhuǎn)化為硒化氫，也可以在GSH和GPx的作用下依次轉(zhuǎn)化為 GSSeGS和GSSeH，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為H2Se[5];膳食中有機(jī)硒主要包括SeM 和 SeC，SeM 不僅能夠通過胱硫醚γ-裂解酶非特異性地轉(zhuǎn)化為甲基硒醇（methylselenolo，SCLY）后再去甲基化生成 H2Se，而且能夠通過轉(zhuǎn)硫途徑生成中間產(chǎn)物 SeC，SeC則可被硒代半胱氨酸裂解酶分解產(chǎn)生H2Se[6]。H2Se則向兩個方向繼續(xù)轉(zhuǎn)化，一是在ATP和硒磷酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為硒磷酸（Selenophosphate，HSePO43-），用于生成硒蛋白（Selenoproteins， SePs）[7]，二是轉(zhuǎn)化為硒糖（Selenosugar）、甲基硒化物（methylselenide，CH3SeH）、二甲基硒化物（dimethylselenide， （CH3）2Se）、三甲基硒鎓離子（trimethylselenonium ion， （CH3）3Se+）等，通過尿液、糞便和呼吸排出體外[8]。硒的代謝過程主要依賴于肝臟，硒蛋白P為血漿蛋白負(fù)責(zé)對硒的轉(zhuǎn)運(yùn)[9]。當(dāng)攝入體內(nèi)的硒過量時，肝臟會將 Se 以谷胱甘肽過氧化物酶 1 的形式儲存，或者直接將其轉(zhuǎn)化為硒糖或硒離子形式排出體外[3]。硒的代謝可見下圖

硒、有機(jī)硒與人類疾病的相關(guān)研究

硒的抗氧化作用

1973年羅特魯克（ J.T.Rotruck）等發(fā)現(xiàn)硒是谷胱甘肽過氧化物酶（ GSH -Px）的必要成分，這種發(fā)現(xiàn)提示了硒是通過這種酶而發(fā)揮其抗氧化作用，這一發(fā)現(xiàn)同時為人體對硒的營養(yǎng)需要提供了生化依據(jù)。硒在人體內(nèi)主要以硒蛋白的形式存在并發(fā)揮作用，目前已知的人體硒蛋白有25種，其中研究得比較清楚的有谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、硫氧化蛋白還原酶（TrxR）以及脫碘酶（Dio）[11]。

硒是以 GSH-Px的形式在體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用。GSH-Px可催化還原型谷胱甘肽成為氧化型，同時使有毒的過氧化物還原為無害的羥基化物，從而保護(hù)組織細(xì)胞特別是生物膜免受過氧化氫的損害。維生素E同樣具有抗氧化作用，且維生素E與硒在抗氧化作用上具有協(xié)同及互補(bǔ)的作用。[12]并且由于硒的抗氧化特性使得硒同時具有抗輻射、抗衰老等功能。

硒的抗腫瘤作用

在上世紀(jì)70年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硒的抗腫瘤作用，流行病學(xué)的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)地質(zhì)環(huán)境、膳食所決定的人群血硒水平與腫瘤的發(fā)生率及死亡率呈負(fù)相關(guān)，多項研究證實(shí)癌癥發(fā)病率與缺硒有緊密聯(lián)系。[13]硒具有防止腫瘤發(fā)生、抑制腫瘤生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞分裂、使惡性表型逆轉(zhuǎn)的作用。又由于機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，所以人們認(rèn)為硒的抗腫瘤作用一部分是通過調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能來實(shí)現(xiàn)的。還有觀點(diǎn)認(rèn)為硒具有抗癌作用是由多種機(jī)制控制產(chǎn)生的結(jié)果，有機(jī)硒化合物會作為調(diào)節(jié)因子作用于癌基因表達(dá)過程中，癌細(xì)胞在其誘導(dǎo)下發(fā)生程序性死亡，同時也能影響到細(xì)胞免疫作用，有機(jī)硒化合物可直接或間接影響調(diào)控著腫瘤細(xì)胞的多種發(fā)育模式。[14]

硒與心血管疾病

多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，如冠心病、高血壓等。通過流行病學(xué)調(diào)查以及臨床觀察發(fā)現(xiàn)，硒具有抗動脈粥樣硬化的作用。董加政、胡昌恒等先用高脂飼料誘導(dǎo)家兔動脈粥樣硬化形成，同時通過肌肉注射補(bǔ)充硒，與未補(bǔ)充硒對照組相比，實(shí)驗結(jié)果證明：補(bǔ)硒可以從數(shù)量和程度上減少動脈粥樣硬化的形成。[15]

與此同時，心肌組織中的含硒抗氧化酶參與清除心肌細(xì)胞中的H2O2，從而保護(hù)心肌細(xì)胞膜和線粒體等細(xì)胞器的正確功能。

2005年，中國人民大學(xué)胡以松等人的中國大樣本人群膳食營養(yǎng)素與高血壓的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)膳食中的硒含量與高血壓呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。[16]

硒與糖尿病

大量研究資料表明硒與血糖呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，[17]但是高血糖與低血硒的因果關(guān)系說法不一。有認(rèn)為是因為高血糖施加的氧化應(yīng)激反應(yīng)于組織，從而消耗了GSH-Px致血清硒降低;也有的認(rèn)為是因為血清硒降低，使體內(nèi)GSH-Px減少，抗氧化能力降低，體內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)，引起胰島β細(xì)胞破壞而導(dǎo)致糖尿病。

基于此，人們試用硒來治療糖尿病，發(fā)現(xiàn)硒具有胰島素樣作用，并收到了一定的效果。如鄒文華等用硒制劑對 126 例Ⅱ型糖尿病進(jìn)行治療觀察表明，硒能使血糖降低并能升高胰島素和C肽水平，說明硒還能改善胰島β細(xì)胞的分泌功能。硒的這種作用被認(rèn)為是由于硒的補(bǔ)充，增加了GSH -Px的含量和活性，清除自由基的能力增強(qiáng)，使胰島組織及胰島素免受破壞。[18]

隨后Daeyou Hwang在研究硒治療是否對糖尿病患者有益時，發(fā)現(xiàn)硒治療的糖尿病小鼠的血糖水平降低，以及經(jīng)硒治療處理的小鼠機(jī)體內(nèi)與肝損傷有關(guān)的血清生化成分也相應(yīng)降低。該研究表明，硒化合物不僅作為胰島素樣分子可以下調(diào)血糖水平，還可能通過胰島素信號途徑激活方式來開發(fā)新的藥物，這在臨床上對于糖尿病治療有著重要的啟示意義。

硒與肝臟病

肝臟是硒代謝和解毒的主要場所。研究發(fā)現(xiàn)攝入適量的硒可降低肝癌的發(fā)病率，抑制甲、乙型肝炎。[19]研究表明，肝硬化和病毒性肝炎患者的血硒濃度顯著低于正常人。此外，魏亞明等也觀察到高血硒水平可損傷正常肝臟細(xì)胞的DNA。[20]因此，如何正常、適量補(bǔ)硒，在保護(hù)機(jī)體肝細(xì)胞正常生命活動的同時，又能加大對肝癌變細(xì)胞的殺傷力還有待進(jìn)一步的研究。

硒與甲狀腺疾病

在嚴(yán)重缺硒的地區(qū)，甲狀腺疾病的發(fā)病率高，多是由于患者甲狀腺細(xì)胞內(nèi)硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶活性降低而引起。Ashok K Bhuyan通過對60例自身免疫甲狀腺疾病患者研究時發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充硒酸鈉對自身免疫性甲狀腺疾病患者有顯著影響，缺硒可導(dǎo)致機(jī)體T3的含量減少，加速了甲狀腺腫的形成。如果在補(bǔ)碘的同時補(bǔ)硒，有助于甲狀腺激素水平的升高以及該病的防御與治療。

硒及有機(jī)硒與人類健康關(guān)系相關(guān)研究

硒與人類健康免疫研究

有許多實(shí)驗證明了補(bǔ)硒能維持或提高實(shí)驗動物的體液和細(xì)胞免疫能力。硒對免疫系統(tǒng)的影響是多方面的，許多硒蛋白都可以在免疫細(xì)胞中表達(dá)，起到抗氧化、蛋白質(zhì)折疊、促進(jìn)某些細(xì)胞在激活過程中的信號傳導(dǎo)等作用，對哺乳動物的免疫調(diào)節(jié)具有重要影響[21]。還有實(shí)驗研究可證明，硒能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對有絲分裂原或同種抗原刺激的增殖反應(yīng); 能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對巨噬細(xì)胞活化因子的反應(yīng)性，降低巨噬細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的抑制作用; 還能增強(qiáng)自然殺傷活細(xì)胞的活性。[22]

英國薩里大學(xué)雷曼教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組最近在美國臨床營養(yǎng)學(xué)雜志 （American Journal of Clinical Nutrition）發(fā)表了一篇文章，討論中國的新型冠狀病毒肺炎治愈率與硒在中國分布狀況之間的關(guān)系。

據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果表明，在硒含量高的地區(qū)新型冠狀病毒肺炎的治愈率往往更高，有觀點(diǎn)認(rèn)為這可能與硒和硒蛋白參與多種細(xì)胞內(nèi)免疫功能以及病毒機(jī)制有關(guān)，包括病毒編碼的硒依賴型谷胱甘肽過氧化物酶，在缺硒的情況下，這種病毒可能會導(dǎo)致人感染許多RNA病毒，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使病毒復(fù)制增加（突變率提高 ），這往往會觀察到高致病力或死亡率。[23]

近年來，人們逐漸認(rèn)識到硒的重要性，尤其是針對抗病毒感染。如HIV-1（ 艾滋?。┎《?，有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體硒含量與死亡率之間存在負(fù)相關(guān)性。再如B型肝炎導(dǎo)致的肝癌，通過給流行性出血熱病人口服硒鹽，能將這類疾病造成的死亡率整體降低 80%。此類結(jié)果的出現(xiàn)，讓人們認(rèn)識到硒可通過一系列免疫調(diào)控參與機(jī)體的抗病毒感染。

人類對硒、有機(jī)硒需要量的研究

雖說硒是人體必需的微量營養(yǎng)元素，人體缺硒必然會對健康產(chǎn)生影響，但也不可過多獲取，凡事過猶不及。

缺硒會引起克山病、大骨節(jié)病、白內(nèi)障、白肌病等?？松讲∈且环N地方性心肌病，因1935年在黑龍江克山縣首次發(fā)現(xiàn)而得名，其病理形態(tài)主要表現(xiàn)為心肌變性、壞死和纖維化，且此病預(yù)后性較差。但后期經(jīng)過人工補(bǔ)充亞硒酸鈉或應(yīng)用富硒的有機(jī)食品或者飲品，可以緩解或消除上述癥狀，獲得顯著療效。中科院地理所等單位的科研人員經(jīng)過大量研究結(jié)果表明，克山病區(qū)糧食含硒量顯著低于非病區(qū)， 并劃定了土壤總硒< 0.125μg/g >、土壤水溶硒<0.003μg/g >、谷物硒<0.025μg/g>、兒童毛發(fā)硒<0.2μg/g>則出現(xiàn)克山病、大骨節(jié)病、心肌病等生物效應(yīng)的背景類型。病區(qū)人群的谷胱甘肽過氧化物酶活力明顯低于非病區(qū)人群，病人紅細(xì)胞抗氧化能力減弱，自由基水平增高。[24]

而硒過量引起的疾病，主要表現(xiàn)為人體硒中毒，其癥狀涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等。硒中毒又分為職業(yè)性中毒和地方性中毒。人的地方性硒中毒則是由于自然環(huán)境中含硒量過高，硒經(jīng)食物和飲水進(jìn)入人體而引起的一種中毒性疾病。國外曾報道有人因飲水含硒量過高而引起胃腸道障礙、黃疸、貧血、皮炎、脫發(fā) 、脫甲等中毒癥狀;國內(nèi)在湖北恩施和陜西紫陽地區(qū)居民曾因高硒食物和飲水的攝入發(fā)生過脫發(fā)、脫甲、皮膚損害等癥狀， 少數(shù)重病出現(xiàn)肢端疼痛、感覺遲鈍、四肢麻木 、癱瘓等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些病人都因中斷了高硒食物攝入，對癥治療而愈，沒有發(fā)生死亡病例。[24、25]而職業(yè)性中毒則是因為職業(yè)原因長期過多接觸硒以及硒化合物而引起，又分為急性中毒與慢性中毒。急性中毒癥狀包括神經(jīng)過敏、痙攣、呼吸困難、嘔吐、嗜睡等;慢性中毒則表現(xiàn)為胃腸障礙、乏力、貧血、眩暈及指甲變形， 嚴(yán)重時亦可發(fā)生肝臟損傷 。

缺硒或攝入硒過量都會造成人體損傷，由此可見硒的安全帶非常窄。如果攝取營養(yǎng)水平的10倍量，可以引起中毒; 而攝入其1/10量則又能引起缺乏病。因此，對硒需要量的研究是硒營養(yǎng)學(xué)中的一個重要課題。[25、26]

硒作為微量元素對人體的益處已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，隨著硒的生物學(xué)研究越來越深入，人們對硒與人體健康的認(rèn)知也逐漸加深。[27]而硒及其衍生物相關(guān)營養(yǎng)學(xué)價值的深入研究，也讓有機(jī)硒生物活性硒肽作為補(bǔ)充硒的重要有機(jī)來源之一漸漸進(jìn)入人們的視線，其營養(yǎng)價值及多種潛在益處逐漸被發(fā)現(xiàn)。硒以及有機(jī)硒與人類疾病關(guān)系密切，對人體健康有著十分重要的作用，我們應(yīng)該科學(xué)合理的利用硒資源，用以預(yù)防和治療人類相關(guān)疾病。同時對人體硒需要量的研究也是一個十分重要的課題，如何采用安全合理的方法攝入硒元素，如何科學(xué)控制硒攝入量以達(dá)到最佳效果等問題值得我們思考研究。目前，硒的營養(yǎng)保健作用仍是一尚待開墾的領(lǐng)域。多種硒蛋白的提純及功能的研究;硒與它元素相互作用機(jī)制;硒遺傳危害作用的證實(shí);硒的抗癌機(jī)制;硒對心血管病的預(yù)防機(jī)制等等，均有待于進(jìn)一步研究。隨著各種機(jī)制的闡明，硒也將作為保健、預(yù)防藥進(jìn)入一個應(yīng)用時代。

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作者簡介：程邁妮 湖北黃岡人，湖北民族大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院生物工程專業(yè)在讀本科生。主要研究方向：生物工程。

基金項目：湖北民族大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練項目《利用模式生物秀麗隱桿線蟲解析硒多糖對預(yù)防與減輕AD效用及其機(jī)制探討》（編號：S202010517018）

程邁妮? 王智勇

湖北民族大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院