科研成果轉(zhuǎn)化為有機(jī)化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的探索與實(shí)踐

齊 林， 王力競(jìng)， 閏明濤

（河北大學(xué)a.化學(xué)國家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心；b.化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北保定 071002）

0 引 言

“有機(jī)化學(xué)”是發(fā)現(xiàn)新物質(zhì)、創(chuàng)造新物質(zhì)的科學(xué)，作為化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要分支，是我?；瘜W(xué)、化工、材料、藥學(xué)、環(huán)境和生命科學(xué)等專業(yè)的重要基礎(chǔ)課程。有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)是有機(jī)化學(xué)教學(xué)的重要組成部分，在鞏固學(xué)生有機(jī)化學(xué)理論知識(shí)、培養(yǎng)學(xué)生動(dòng)手實(shí)踐能力、創(chuàng)新思維和科學(xué)實(shí)驗(yàn)素養(yǎng)方面具有不可代替的作用［1-3］。2019年10月，教育部出臺(tái)了《關(guān)于深化本科教育教學(xué)改革全面提高人才培養(yǎng)質(zhì)量的意見》，其中明確提出“推動(dòng)科研反哺教學(xué)。強(qiáng)化科研育人功能，推動(dòng)高校及時(shí)把最新科研成果轉(zhuǎn)化為教學(xué)內(nèi)容，激發(fā)學(xué)生專業(yè)學(xué)習(xí)興趣?！币虼耍瑸榱伺囵B(yǎng)化學(xué)專業(yè)學(xué)生的實(shí)踐能力和創(chuàng)新能力［4-6］，探索將更多的科研成果轉(zhuǎn)化為本科生實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目具有重要意義［7-8］。

本文基于科研實(shí)驗(yàn)“銅催化下烯基腙和簡(jiǎn)單胺的雙胺化反應(yīng)”，將其設(shè)計(jì)成面向化學(xué)專業(yè)本科生的有機(jī)化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)［9］，不僅緊密聯(lián)系過渡金屬催化烯烴類底物通過串聯(lián)環(huán)化／雙官能團(tuán)化策略構(gòu)建功能化含氮雜環(huán)化合物的研究熱點(diǎn)，同時(shí)使學(xué)生能夠全面實(shí)踐科研的全過程，主要包括底物的制備，過渡金屬催化反應(yīng)的實(shí)施，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的表征，對(duì)于提高學(xué)生知識(shí)水平和科研能力具有重要意義［10-11］，為開展科研創(chuàng)新活動(dòng)奠定基礎(chǔ)。另外，該實(shí)驗(yàn)內(nèi)容兼具基礎(chǔ)性和前沿性，更有利于培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立分析問題、解決問題的能力，塑造學(xué)生的科研思維［12-13］。最后，根據(jù)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目開設(shè)要求對(duì)科研成果進(jìn)行了具體設(shè)計(jì)，包括實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、?shí)驗(yàn)內(nèi)容、思考與討論、選修人數(shù)和學(xué)時(shí)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)報(bào)告、成績(jī)考核等6個(gè)方面，確保了科研課題高質(zhì)量地向本科生實(shí)驗(yàn)教學(xué)內(nèi)容轉(zhuǎn)化。

1 有機(jī)化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的相關(guān)背景和理論依據(jù)

鄰二胺類化合物是一類重要的分子骨架，廣泛應(yīng)用于生物活性物質(zhì)、催化劑、材料以及配體中［14］。其合成研究一直備受關(guān)注，其中通過烯烴的雙胺化反應(yīng)來構(gòu)建這類物質(zhì)已成為最直接和有效的工具之一。特別是大量的過渡金屬催化方法被相繼報(bào)道：人們利用外部氧化劑，實(shí)現(xiàn)了過渡金屬催化下烯烴和N，N′-二取代脲的雙胺化反應(yīng)；此外，使用二氮丙啶類化合物，N-氟代苯磺酰亞胺，或O-異羥肟酸作為內(nèi)部氧化劑和氮源也能順利構(gòu)建這類骨架。雖然雙胺化反應(yīng)已取得了顯著進(jìn)展，但是也應(yīng)看到目前仍然存在的一些局限和不足，如大部分方法需要化學(xué)計(jì)量，環(huán)境不友好的強(qiáng)氧化劑，需要高溫條件等。因此，發(fā)展溫和條件下的，綠色和高效的烯烴雙胺化方法依然十分迫切。另一方面，吡唑啉衍生物具有包括抗增殖，抗瘧疾和抗菌在內(nèi)的多種生物活性，是有機(jī)和藥物化學(xué)家十分感興趣的一類含氮雜環(huán)類化合物。通常，吡唑啉類物質(zhì)是通過熱環(huán)化反應(yīng)合成的，往往在底物適用性上受限較大。近年來，通過腙自由基介導(dǎo)下β，γ-不飽和腙的雙官能團(tuán)化反應(yīng)構(gòu)建功能化吡唑啉已成為新的有力方法［15］。綜上，在該實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中，將在銅催化下利用β，γ-不飽和腙與簡(jiǎn)單胺的直接雙胺化反應(yīng)來制備相應(yīng)的氮取代的吡唑啉類衍生物。

2 有機(jī)化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容

2.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h3>

使學(xué)生全面實(shí)踐有機(jī)合成科研的全過程，學(xué)習(xí)掌握底物的制備，過渡金屬催化反應(yīng)的實(shí)施以及產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的各種表征方法，從而提高學(xué)生實(shí)驗(yàn)的動(dòng)手實(shí)踐能力，培養(yǎng)并提高學(xué)生對(duì)有機(jī)合成的研究興趣，拓寬視野，激發(fā)科研熱情，為開展科研創(chuàng)新活動(dòng)奠定基礎(chǔ)：①學(xué)習(xí)并掌握β，γ-不飽和腙的合成原理和方法；②學(xué)習(xí)醛酮的親核加成反應(yīng)，學(xué)習(xí)醇的選擇性氧化反應(yīng)；③強(qiáng)化柱色譜及薄層色譜法的基本操作；④通過β，γ-不飽和腙與簡(jiǎn)單胺的雙胺化反應(yīng)了解過渡金屬催化下烯烴的串聯(lián)環(huán)化／雙官能團(tuán)化反應(yīng)策略；⑤通過該實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)核磁共振譜法、質(zhì)譜法、紅外光譜法在有機(jī)合成研究中的應(yīng)用；⑥加強(qiáng)學(xué)生查閱、理解、掌握和運(yùn)用文獻(xiàn)的能力，提高理論聯(lián)系實(shí)際，解決客觀問題的能力。

2.2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

(1)β，γ-不飽和腙1a的合成

首先將苯甲醛（1.0 equiv.）和2-甲基-4溴-2-乙烯（2.0 equiv.）加入在0℃下攪拌的THF／H2O（1∶1）溶液的圓底燒瓶中。然后將Zn粉（2.0 equiv.）緩慢加入上述混合物中，在室溫下攪拌24 h，期間通過TLC監(jiān)測(cè)確定反應(yīng)完成。接著在0℃下加入1N鹽酸溶液，將THF層與水層分離，用乙醚萃取3次，合并有機(jī)層，最后用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物可直接用于下一步而無須純化。

首先在0℃下，向上步所得粗醇中加入乙醚溶液，攪拌，并滴加Jones試劑（2.0-4.0 equiv.）。然后升溫至室溫并攪拌1 h。接著將乙醚層從水層中分離，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物。

向所得酮（1.0 equiv.）的無水乙醇溶液中加入苯肼（1.5 equiv.）和乙酸（0.2 equiv.）?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?，期間通過TLC監(jiān)測(cè)確定反應(yīng)完成。然后將混合物直接真空濃縮。通過快速硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，以60-70%收率得到腙。

(2)產(chǎn)物3a的合成

首先惰氣氛圍下，將0.2 mmol 1a，0.4 mmol PhNH22a，0.1 mmol Cu（OAc）2和0.1 mmol K2CO3加入到3 mL DMSO中并于室溫下攪拌25 h。期間通過TLC監(jiān)測(cè)確定反應(yīng)完成，然后將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。接著合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，真空濃縮并通過快速硅膠柱色譜法純化（洗脫劑：EtOAc／石油醚1／100-1／20，v／v），理論上可得到預(yù)期產(chǎn)物3a（83%）。

(3)數(shù)據(jù)處理。對(duì)胺代吡唑啉產(chǎn)物3a進(jìn)行核磁、質(zhì)譜和紅外的測(cè)試并整理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)算底物β，γ-不飽和腙1a和胺代吡唑啉產(chǎn)物3a的收率。

2.3 思考與討論

（1）苯甲醛和2-甲基-4-溴-2丁烯生成醇的反應(yīng)涉及哪個(gè)人名反應(yīng)？反應(yīng)機(jī)理是什么？

（2）該實(shí)驗(yàn)中用到Jones試劑作為氧化劑，Jones試劑是什么？怎么配制？除此外在醇的氧化反應(yīng)中，還有哪些常見的選擇性氧化劑？

（3）醛、酮的親核加成反應(yīng)的機(jī)理是什么？

（4）無水無氧操作有哪些注意事項(xiàng)？

2.4 選修人數(shù)和學(xué)時(shí)設(shè)計(jì)

選修人數(shù)12人／項(xiàng)目，分成4個(gè)實(shí)驗(yàn)研究小組，每組3人，不同組學(xué)生的研究方向相同，但不同組間的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容不同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有學(xué)術(shù)探索性、不確定性。

合計(jì)34學(xué)時(shí)，其中15學(xué)時(shí)進(jìn)行β，γ-不飽和腙1a的合成實(shí)驗(yàn)，5學(xué)時(shí)進(jìn)行胺代吡唑啉產(chǎn)物3a的制備實(shí)驗(yàn)，5學(xué)時(shí)整理產(chǎn)物收率和結(jié)構(gòu)測(cè)試表征的相關(guān)數(shù)據(jù)，9學(xué)時(shí)進(jìn)行討論、分析、總結(jié)、匯報(bào)。

2.5 實(shí)驗(yàn)報(bào)告

實(shí)驗(yàn)報(bào)告形式為書面課題研究報(bào)告及PPT報(bào)告。

2.6 成績(jī)考核

總共分為5部分，分別為：實(shí)驗(yàn)操作（40分）、產(chǎn)品外觀及產(chǎn)量（15分）、數(shù)據(jù)處理（15分）、實(shí)驗(yàn)報(bào)告（20分）、匯報(bào)（10分）。

3 運(yùn)行成效

科研成果轉(zhuǎn)化的有機(jī)化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目運(yùn)行2年來，近50名學(xué)生進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，得到了廣泛認(rèn)可，實(shí)驗(yàn)效果良好。申請(qǐng)河北省高等學(xué)校教育教學(xué)改革研究與實(shí)踐課題1項(xiàng)，申請(qǐng)河北大學(xué)科研成果轉(zhuǎn)化為教學(xué)資源項(xiàng)目1項(xiàng)，申請(qǐng)河北大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院第二批本科教學(xué)改革項(xiàng)目1項(xiàng)，獲批國家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目2項(xiàng)，參與發(fā)表的論文4篇，該實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目編入了《化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)（I）》教材并出版。通過該實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，學(xué)生系統(tǒng)的實(shí)踐了有機(jī)化學(xué)科研的全過程，增強(qiáng)了對(duì)有機(jī)合成的研究興趣，同時(shí)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作能力、數(shù)據(jù)處理能力、分析解決問題的能力明顯提高，為今后的升學(xué)深造和就業(yè)奠定了基礎(chǔ)。

4 結(jié) 語

通過對(duì)科研實(shí)驗(yàn)“銅催化下烯基腙和簡(jiǎn)單胺的雙胺化反應(yīng)”轉(zhuǎn)化成有機(jī)化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的探究與實(shí)踐，項(xiàng)目運(yùn)行2年來，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：

（1）科研成果具有較強(qiáng)的系統(tǒng)性和綜合性，需將課題內(nèi)容進(jìn)行合理拆分，學(xué)生分階段、分層次地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并聯(lián)系每個(gè)階段的理論知識(shí)分析解決問題，有利于把所學(xué)的知識(shí)和掌握的實(shí)驗(yàn)技能運(yùn)用到實(shí)踐中。

（2）完成一個(gè)有機(jī)化學(xué)研究與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目需要很長(zhǎng)的時(shí)間和大量的知識(shí)積累，在34學(xué)時(shí)的限制下，每個(gè)實(shí)驗(yàn)小組自主安排時(shí)間，合理分工，小組3名成員既要及時(shí)完成自己的實(shí)驗(yàn)任務(wù)，又要彼此之間協(xié)作默契，培養(yǎng)了學(xué)生的團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力。

（3）實(shí)驗(yàn)報(bào)告采用書面課題研究報(bào)告，同時(shí)用PPT進(jìn)行工作匯報(bào)，對(duì)學(xué)生而言具有挑戰(zhàn)性，要不斷地鼓勵(lì)學(xué)生突破自我，培養(yǎng)其嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)、大膽創(chuàng)新的科研態(tài)度。

（4）匯報(bào)環(huán)節(jié)中，每小組都要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)匯報(bào)，就實(shí)驗(yàn)中的問題和結(jié)果進(jìn)行分析討論，幫助學(xué)生進(jìn)行知識(shí)建構(gòu)，體會(huì)科學(xué)研究的思維過程和思考方法。

（5）整個(gè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中，要弱化教師的知識(shí)導(dǎo)向作用，強(qiáng)化教師的研究導(dǎo)向作用，指導(dǎo)學(xué)生增強(qiáng)問題意識(shí)，提高其分析解決問題的能力。