2型糖尿病合并NAFLD患者FA水平及代謝指標(biāo)的相關(guān)性研究

潘曉潔 斯徐偉 尤巧英 樓大鈞 黃迪華

隨著人們生活方式的改變，活動(dòng)量減少，高熱量飲食攝取增加，能量過剩的問題日益嚴(yán)峻。由此導(dǎo)致的T2DM、NAFLD、肥胖、高血壓等疾病給人民健康帶來了嚴(yán)重的危害。NAFLD已成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因[1]。T2DM和NAFLD有著共同的病理、生理機(jī)制，如IR、脂代謝障礙、葡萄糖代謝受損、代謝性炎性反應(yīng)等[2]。胎球蛋白A(fetuin-A，F(xiàn)A)是一種主要由肝臟合成和分泌的糖蛋白，是胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑，參與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的形成[3]。本研究探索在T2DM合并NAFLD患者中，血清FA與IR、糖脂代謝紊亂的關(guān)系，尋找T2DM患者中發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

1.研究對象：本研究選擇2018年6月～2019年6月在筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者。T2DM診斷依據(jù)1999年WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD的超聲診斷及病因判斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)肝臟超聲結(jié)果，將研究對象分為T2DM不伴NAFLD組(T2DM1，n=104)，T2DM伴NAFLD組(T2DM2，n=66)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>80歲；②近2周合并感染；③并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)等急性并發(fā)癥；④惡性腫瘤或血液疾病；⑤肝、腎功能不全者；⑥病毒性、酒精性、藥物性、自身免疫性肝炎、肝硬化或肝癌。共入選170例符合條件的患者。其中男性106例，女性64例?；颊吣挲g25～80歲。同時(shí)選取筆者醫(yī)院體檢中心年齡、性別相匹配的健康人群40例作為正常對照組(normal control，NC，n=40)。本研究獲筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(2018019號)，所有研究對象均已簽署知情同意書。

2.研究方法：(1)詢問患者糖尿病病史及生活方式，有無原發(fā)性高血壓病史，禁食禁水12h，于次日清晨測身高、體重、腰圍，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI),測量血壓。抽取靜脈血檢查空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)，總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、血尿酸(uric acid,UC)、血肌酐、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)，采取穩(wěn)態(tài)模型評價(jià)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5，胰島細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=(FINS×20)/(FPG-3.5)。(2)采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定血清FA。

結(jié) 果

1.一般資料及生化指標(biāo)比較：T2DM1與T2DM2 兩組間腰圍、體重、BMI、FINS、ALT、AST、GGT、ALP、UC、TG、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間性別、年齡、身高、糖尿病病程、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、血肌酐、CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2DM2組高血壓發(fā)生率(48.5%)高于T2DM1組(28.8%，P<0.05，表1)。

表1 各組一般臨床資料比較

2.血清FA水平比較：T2DM1、T2DM2、NC組3組間血清FA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),FA水平依次為T2DM2組(721.83±138.59mg/L)>T2DM1組(657.31±155.99mg/L)>NC組(534.26±160.12mg/L，圖1)。

圖1 3組間FA水平

3.FA水平與糖尿病病程、脂肪肝、代謝指標(biāo)的相關(guān)性研究：經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)A與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.171,P<0.05)。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析示，F(xiàn)A與NAFLD呈正相關(guān)(r=0.242,P<0.01)。FA與FINS、FPG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β等無相關(guān)性，經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后仍無顯著相關(guān)性。

4.多重線性逐步回歸方程分析FA的影響因素：在校正年齡、性別、BMI、HbA1c、FPG、FINS等影響后，F(xiàn)A仍與NAFLD呈正相關(guān)(β=52.459,P<0.05),與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)(β=-4.881,P<0.05，表2)。

表2 血清FA影響因素的多重線性逐步回歸分析

5.T2DM患者NAFLD發(fā)病危險(xiǎn)因素非條件Logistic回歸分析：在T2DM患者中，以是否合并NAFLD為因變量，年齡、糖尿病病程、性別、FPG、FINS、BMI、TG、TC、ALT、AST、GGT、ALP、HbA1c、FA、UC等為自變量，BMI、TG、GGT是T2DM患者中NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.472、1.023、2.467,P<0.01、0.05、0.01，表3)。

表3 T2DM患者NAFLD發(fā)病危險(xiǎn)因素非條件Logistic回歸分析

討 論

NAFLD，是一種除外過量飲酒和其他明確損肝因素所致的，以肝臟脂肪積聚為主要病理表現(xiàn)的慢性肝臟疾病，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，也稱為代謝相關(guān)性脂肪肝(metabolic associated fatty liverdisease，MAFLD)，目前已成為全球慢性肝病的主要病因，我國NAFLD發(fā)生率也逐年增長，已高達(dá)29.2%[4，5]。NAFLD的疾病譜包括非酒精性肝脂肪變(non-alcoholic hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌[6]。

多項(xiàng)臨床研究表明,NAFLD與T2DM密切相關(guān)。T2DM患者中NAFLD的全球發(fā)生率為55.5%，顯著高于非糖尿病人群[7]。近期開展的一項(xiàng)針對611例T2DM患者于2013～2014年和2016～2018年進(jìn)行2次隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD在T2DM患者中發(fā)生率較高，且晚期肝纖維化很常見[8]。本研究入選的T2DM患者非酒精性肝脂肪變(又稱單純性脂肪肝)的發(fā)生率已高達(dá)38.8%，這提示對T2DM患者早期進(jìn)行NAFLD相關(guān)的篩查和評估是極為必要的。

FA主要由肝臟合成并分泌，是內(nèi)源性酪氨酸激酶抑制劑。FA通過干擾胰島素信號通路、抑制脂聯(lián)素表達(dá)、作為Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)4配體等途徑來介導(dǎo)IR和慢性代謝性炎性反應(yīng)。編碼FA的基因位于人染色體3q27(3號長臂的27區(qū))，3q27區(qū)已被確認(rèn)是代謝綜合征和T2DM的易感基因位點(diǎn)[9]。近年來有研究認(rèn)為FA參與了NAFLD與T2DM的發(fā)生、發(fā)展[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A在T2DM合并NAFLD患者中明顯升高。其他的研究亦有類似發(fā)現(xiàn)[11]。Guo等[12]的Meta分析提示FA升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加23%。

Filardi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A是年輕人群中-重度脂肪肝的獨(dú)立預(yù)測因素。本研究相關(guān)性及回歸分析均顯示FA與NAFLD呈正相關(guān)，這提示FA是預(yù)測NAFLD較好的危險(xiǎn)因子。在IR狀態(tài)下，胰島素抑制脂肪酶的能力下降，游離脂肪酸水平升高，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，F(xiàn)A直接參與了IR過程影響脂質(zhì)代謝，形成NAFLD[14]。本研究中T2DM伴NAFLD患者其HOMA-IR、HOMA-β、FINS水平均高于不伴NAFLD組，這說明T2DM合并NAFLD時(shí)IR明顯，胰島β細(xì)胞功能發(fā)生代償，HOMA-β水平升高。本研究發(fā)現(xiàn)血清FA水平與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)，這可能與T2DM病理生理改變早期以IR為主，隨著病程延長，出現(xiàn)胰島素分泌不足有關(guān)。

高血壓病、T2DM、代謝綜合征是NASH患者肝硬化的危險(xiǎn)因素[15]。本研究中T2DM合并NAFLD患者存在著更嚴(yán)重的代謝問題，如超重/肥胖、高脂血癥、高尿酸血癥及高血壓病。且在單純性脂肪肝階段，患者的ALT、AST、GGT水平已高于無NAFLD的T2DM患者，這提示T2DM合并NAFLD早期應(yīng)該積極干預(yù)，避免加重肝臟病變進(jìn)一步進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者中BMI、TG、GGT是NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，通過生活方式改變，減輕體重，可以使肥胖患者血清FA水平下降[16]。這提示保持理想體重，維持TG在正常水平可能減少T2DM發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，F(xiàn)A是預(yù)測NAFLD較好的危險(xiǎn)因子，有可能成為NAFLD、T2DM等慢性代謝疾病的診斷標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)。T2DM合并NAFLD患者需綜合管理血脂、體重、血壓等代謝問題以減少NAFLD的發(fā)生[17]。對于肝酶升高的T2DM患者應(yīng)及早篩查NAFLD。該研究還存在一定的不足，研究對象未包括NASH、肝硬化等患者，診斷沒有使用肝活檢術(shù)明確脂肪肝病理，今后還將開展進(jìn)一步研究。